Miocardiopatie

CAPITOLO 59
Miocardiopatia dilatativa, 1662
Miocardiopatia dilatativa
idiopatica, 1662
Miocardiopatia alcolica, 1666
Miocardiopatie
Joshua Wynne • Eugene Braunwald
Miocardiopatia aritmogena
del ventricolo destro, 1667
Miocardiopatia ipertrofica, 1668
Le miocardiopatie costituiscono un gruppo
di disordini la cui caratteristica predomiMiocardiopatie restrittive e
nante è il diretto interessamento del muscolo
infiltrative, 1682
cardiaco. Sono primitive in quanto non deriAmiloidosi, 1684
vano da patologia pericardica, ipertensiva,
congenita o valvolare. Per quanto la diagnosi
Patologie infiltrative ereditarie
di miocardiopatia richieda l’esclusione di
che causano miocardiopatia
questi fattori eziologici, i segni di queste
restrittiva, 1686
patologie sono spesso sufficientemente caratMalattia di Fabry, 1686
teristici, sia sul piano emodinamico che su
Malattia di Gaucher, 1688
quello clinico, per consentire di formulare
Emocromatosi, 1688
una diagnosi definitiva. La miocardiopatia è
Malattie da accumulo di glicogeno,
attualmente considerata una causa impor1688
tante di morbilità e mortalità, in virtù della
Malattia endomiocardica, 1689
progressiva sensibilizzazione sulla sua esiFibrosi endomiocardica ventricolare
stenza e del perfezionamento delle tecniche
destra, 1691
diagnostiche. Sia che dipenda dal suo migliore
Fibrosi endomiocardica ventricolare
riconoscimento
o da altri fattori, l’incidenza e
sinistra, 1691
la prevalenza dell’insufficienza cardiaca corFibrosi endomiocardica
relata alle miocardiopatie sembrano essere in
biventricolare, 1691
aumento.1 Per quanto la coronaropatia sia la
Bibliografia, 1692
causa più comune di insufficienza cardiaca
(più di due terzi dei casi riconoscono questa
eziologia), si evita di utilizzare in questo caso
il termine miocardiopatia ischemica, poiché la patologia primaria coinvolge le
arterie coronarie e non il muscolo cardiaco in sé. Tuttavia, alcuni utilizzano tale
termine inappropriato per indicare la condizione in cui la coronaropatia causa
infarti multipli, fibrosi diffusa o ischemia grave con conseguente dilatazione del
ventricolo sinistro e insufficienza cardiaca congestizia; essa può associarsi o meno
ad angina pectoris (Cap. 50).
Vari schemi sono stati proposti per classificare le miocardiopatie. La classificazione che gode del più ampio riconoscimento è quella formulata congiuntamente dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (World Health Organization,
WHO) e dalla International Society and Federation of Cardiology (ISFC) (Tab.
59-1).2 Nella classificazione WHO/ISFC, le miocardiopatie sono classificate sulla
base delle loro caratteristiche fisiopatologiche predominanti; altre malattie che
colpiscono il miocardio, ma che sono associate con una peculiare patologia
cardiaca oppure sono parte di una patologia sistemica, sono denominate miocardiopatie specifiche (nella precedente classificazione WHO/ISFC, esse erano
denominate patologie specifiche del muscolo cardiaco).2
Sono stati descritti tre tipi fondamentali di danno funzionale (Tab. 59-2 e Fig.
59-1): (1) la miocardiopatia dilatativa (MCD), la forma più comune, responsabile della maggior parte delle miocardiopatie e caratterizzata da dilatazione
ventricolare, disfunzione sistolica e, spesso, da sintomi di insufficienza cardiaca congestizia; (2) la miocardiopatia ipertrofica (MCI), riconoscibile da ipertrofia ventricolare sinistra inappropriata, spesso con coinvolgimento asimmetrico
del setto interventricolare, con preservata o aumentata funzione contrattile fino
agli stadi avanzati del decorso della malattia e (3) la miocardiopatia restrittiva
(MCR), la forma meno comune nei paesi occidentali, caratterizzata da alterato
riempimento diastolico e, in alcuni casi, da fibrosi endocardica.3 La distinzione
tra le tre principali categorie funzionali non è assoluta e le sovrapposizioni
sono frequenti; in particolare, i pazienti con MCI hanno anche un’aumentata
rigidità della parete (derivante dall’ipertrofia miocardica), manifestando così
alcune caratteristiche proprie della MCR.2 Si distinguono due forme di miocardiopatia meno comuni: la miocardiopatia aritmogena del ventricolo destro e la
forma non classificata; quest’ultima comprende fibroelastosi, disfunzione sistolica
con minima dilatazione e la non compattazione ventricolare isolata, una rara patologia
caratterizzata da notevole ispessimento endocardico con prominenti trabecolazioni
apicali e profondi recessi.4 Inoltre, dilatazione ventricolare e insufficienza cardiaca sistolica possono verificarsi negli stadi tardivi
nel decorso della MCI assimilando il quadro
alla MCD.
Esempi di quelle che sono state definite
miocardiopatie specifiche comprendono le
forme di miocardiopatia valvolare, ipertensiva e infiammatoria (miocardite con disfunzione cardiaca) (Tab. 59-1 e Cap. 60).2
Biopsia endomiocardica
La valutazione di alcuni pazienti con sospetta miocardiopatia è stata semplificata dall’introduzione della
biopsia endomiocardica.5 Utilizzando un biotomo
flessibile, il medico è in grado di prelevare, con facilità e in condizioni di sicurezza, campioni di tessuto
dal ventricolo destro (e dal ventricolo sinistro se
necessario) tramite un accesso venoso (o arterioso)
(Cap. 17). La biopsia endomiocardica è stata ulteriormente facilitata dalla disponibilità di biotomi transfemorali monouso. L’ecocardiografia bidimensionale
può essere di ausilio nel guidare il posizionamento
del biotomo e nel ridurre o eliminare l’esposizione
alle radiazioni. La biopsia endomiocardica fornisce
un piccolo campione di tessuto (dimensioni medie
1-2 mm) e sono necessari campioni multipli (solitamente almeno quattro) perché si possano riscontrare
significative differenze topografiche nell’ambito del
miocardio. La selezione dei pazienti da sottoporre
a biopsia rimane controversa, ma tutti concordano
sul fatto che essa può essere molto utile in alcune
situazioni specifiche.6 Non viene messa in discussione la sua utilità clinica nella diagnosi delle malattie
infiltrative del miocardio e nel monitoraggio della
tossicità cardiaca da antraciclina e del rigetto del
trapianto cardiaco.5,7
Sebbene occasionalmente la biopsia endomiocardica possa identificare uno specifico agente causale
nel singolo paziente con cardiopatia di eziologia
incerta, l’utilità clinica del ricorso sistematico alla
biopsia nelle miocardiopatie è limitata (soprattutto
perché non è stato identificato un quadro caratteristico della MCD) (Fig. 59-2).8 È stato calcolato che una
precisa diagnosi eziologica si ottiene con la biopsia
in meno del 10% dei pazienti con miocardiopatia8
e una patologia suscettibile di terapia è riscontrata
anche meno spesso.
CRITERI DI DALLAS. L’interpretazione dei campioni bioptici ha risentito negativamente della grande
variabilità interoperatore; l’adozione di una serie di
definizioni istologiche accettate universalmente,
i criteri di Dallas, ha migliorato la concordanza.8
Nonostante ciò, continua a mancare il consenso
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Tabella 59–1
Classificazione delle miocardiopatie
Malattia
Descrizione
Capitolo 59
Miocardiopatia dilatativa
Dilatazione e compromissione sistolica del ventricolo sinistro o di entrambi
i ventricoli. Causata da fattori ereditari-genetici, virali e/o immunologici, sostanze
tossiche-alcol, fattori sconosciuti oppure associata a una cardiopatia nota.
Miocardiopatia ipertrofica
Ipertrofia ventricolare sinistra e/o destra, spesso asimmetrica, che di solito coinvolge
il setto interventricolare. La mutazione delle proteine sarcoplasmatiche in molti
pazienti causa questa malattia.
Miocardiopatia restrittiva
Limitazione del riempimento e ridotto volume diastolico di uno o entrambi i
ventricoli con funzione sistolica normale o scarsamente alterata. È idiopatica
oppure associata ad altre malattie (p.es., amiloidosi, malattia endomiocardica).
Malattia aritmogena del ventricolo destro
Progressiva sostituzione fibroadiposa del miocardio ventricolare destro e, per certi
gradi, sinistro. La malattia familiare è frequente.
Miocardiopatie non classificate
Malattie che non rientrano facilmente in una categoria. Gli esempi comprendono la
disfunzione sistolica con minima dilatazione, la patologia mitocondriale
e la fibroelastosi.
Miocardiopatie specifiche
Miocardiopatia ischemica
Compare in forma di miocardiopatia dilatativa con funzione ventricolare depressa
non spiegabile in base alla gravità del danno ischemico e dell’ostruzione
coronarica.
Miocardiopatia valvolare
Compare come disfunzione ventricolare non proporzionata alle anomalie del carico
emodinamico causate dalla stenosi e/o dall’insufficienza aortica.
Miocardiopatia ipertensiva
Compare con ipertrofia ventricolare sinistra con segni di insufficienza cardiaca
correlata a disfunzione sistolica o diastolica.
Miocardiopatia infiammatoria
Compromissione cardiaca conseguente a miocardite.
Miocardiopatia metabolica
Comprende una grande varietà di cause, compresi le anomalie endocrine,
e glicogenosi, i deficit (quali l’ipokaliemia) e la malnutrizione.
Patologie sistemiche
Sono comprese in questo gruppo le malattie del tessuto connettivo e patologie
infiltrative quali la sarcoidosi e la leucemia.
Distrofie muscolari
Comprendono le distrofie di Duchenne, di Becker e miotonica.
Malattie neuromuscolari
Comprendono atassia di Friedreich, sindrome di Noonan e lentigginosi.
Reazioni tossiche e da ipersensibilità
Comprendono le reazioni all’alcol, alle catecolamine, alle antracicline,
alle radiazioni e altre.
Miocardiopatia periparto
Si manifesta inizialmente nel periparto, ma costituisce più probabilmente un gruppo
eterogeneo.
Tratta da Richardson, P McKenna W, Bristow M, et al: Report of the 1995 World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task
Force on the Definition and Classification of Cardiomyopathies. Circulation 93:841, 1996. Copyright 1996, American Heart Association.
A
B
C
FIGURA 59–1 Caratteristiche patologiche macroscopiche delle miocardiopatie. A, Miocardiopatia ipertrofica, che mostra un notevole aumento della massa
miocardica e ipertrofia a carico soprattutto del setto interventricolare. B, Cuore normale, con dimensioni e spessore del ventricolo sinistro normali. C, Miocardiopatia dilatativa, che mostra un marcato aumento della dimensione della camera. Ingrandimento atriale è anche evidente in entrambe le miocardiopatie (A e C). (Da
Seidman JG, Seidman C: The genetic basis for cardiomyopathy: From mutation identification to mechanistic paradigms. Cell 104:557, 2001.)
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Tabella 59–2
Dilatativa
Sintomi
Insufficienza cardiaca congestizia,
soprattutto sinistra
Faticabilità e astenia
Embolia periferica o polmonare
Radiografia del torace
Dilatazione cardiaca da moderata a grave,
soprattutto del ventricolo sinistro
Ipertensione venosa polmonare
Elettrocardiogramma
Tachicardia sinusale
Aritmie atriali e ventricolari
Sopraslivellamento del tratto ST e anomalie
dell’onda T
Disturbi di conduzione intraventricolare
Ecocardiogramma
Dilatazione e disfunzione ventricolare
sinistra
Anomalo movimento diastolico della
valvola mitrale secondario ad alterazioni
della compliance e delle pressioni di
riempimento
Esami radioisotopici
Dilatazione e disfunzione ventricolare
sinistra (RVG)
Cateterismo cardiaco
Dilatazione e disfunzione del ventricolo
sinistro
Insufficienza mitralica e/o tricuspidale
Pressioni di riempimento elevate nel
ventricolo sinistro e spesso nel destro
Riduzione della gittata sistolica
Restrittiva
Ipertrofica
Dispnea, astenia
Insufficienza cardiaca destra congestizia
Segni e sintomi di malattia sistemica:
amiloidosi, sindrome da accumulo di ferro
Dispnea, angina pectoris
Astenia, sincope, palpitazioni
Cardiomegalia da lieve a moderata; S3 o S4
Insufficienza delle valvole atrioventricolari;
aumento della pressione venosa
nell’inspirazione (segno di Kussmaul)
Lieve cardiomegalia
Fremito sistolico e itto apicale; brusca
ascesa della pulsazione carotidea
S4 comune
Soffio sistolico che aumenta con la manovra
di Valsalva
Lieve dilatazione cardiaca
Ipertensione venosa polmonare
Dilatazione cardiaca lieve o moderata
Ingrandimento atriale sinistro
Basso voltaggio
Difetti di conduzione intraventricolare
Disturbi di conduzione atrioventricolare
Ipertrofia ventricolare sinistra
Sopraslivellamento del tratto ST e anomalie
dell’onda T
Onde Q anomale
Aritmie atriali e ventricolari
Aumento dello spessore e della massa della
parete ventricolare sinistra
Cavità ventricolare sinistra ridotta o normale
Normale funzione sistolica
Versamento pericardico
Ipertrofia settale asimmetrica (Asymmetrical
Septal Hypertrophy, ASH)
Restringimento del tratto di efflusso del
ventricolo sinistro
Movimento anteriore sistolico (Systolic
Anterior Motion, SAM) della valvola
mitrale
Ventricolo sinistro di dimensioni normali o
ridotte
Infiltrazione del miocardio (201Tl)
Ventricolo sinistro di dimensioni normali o
ridotte (RVG)
Funzione sistolica normale (RVG)
Ventricolo sinistro di dimensioni normali o
ridotte (RVG)
Funzione sistolica ipercinetica (RVG)
Ipertrofia settale asimmetrica (RVG o 201Tl)
Riduzione della compliance ventricolare
sinistra
“Segno della radice quadrata” nelle
registrazioni della pressione ventricolare
Funzione sistolica conservata
Elevate pressioni di riempimento sinistre e
destre
Ridotta compliance ventricolare sinistra
Insufficienza mitralica
Funzione sistolica ipercinetica
Gradiente dinamico all’efflusso ventricolare
sinistro
RVG = (Radionuclide VentriculoGram) ventricologramma con radionuclidi;
B
201
Miocardiopatie
Esame obiettivo
Cardiomegalia da moderata a grave; S3, S4
Insufficienza delle valvole atrioventricolari,
soprattutto mitrale
A
1661
Classificazione funzionale delle miocardiopatie
Tl = tallio-201.
C
FIGURA 59–2 Istopatologia della miocardiopatia ipertrofica e dilatativa. A, La normale architettura del miocardio sano mostra un allineamento ordinato dei
miociti con minima fibrosi interstiziale. B, Miocardiopatia ipertrofica, che dimostra marcata dilatazione e disarray dei miociti (rosso) con aumentata fibrosi interstiziale (blu). C, Miocardiopatia dilatativa, che mostra ipertrofia e degenerazione dei miociti (rosso scuro) senza disarray. Vi è un aumento nella fibrosi interstiziale
(rosa pallido). Colorazioni: A e C, ematossilina ed eosina; B, tricromia di Masson. (Da Seidman JG, Seidman C: The genetic basis for cardiomyopathy: From mutation
identification to mechanistic paradigms. Cell 104:557, 2001.)
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1662
circa l’utilità diagnostica di qualsiasi schema che utilizzi le caratteristiche
istologiche convenzionali – compresi i criteri di Dallas – per valutare un
processo così complesso come la miocardiopatia infiammatoria.9 È auspicabile che nuove tecniche istochimiche e di biologia molecolare (quali la
reazione a catena di polimerizzazione o le tecniche di ibridizzazione in situ
per il rilievo di infezioni virali a livello cardiaco) possano ulteriormente
estendere l’utilità diagnostica della biopsia endomiocardica.10
Miocardiopatia dilatativa
Capitolo 59
Miocardiopatia dilatativa idiopatica
La MCD è una sindrome caratterizzata dall’ingrandimento del
cuore e dalla disfunzione sistolica di uno o entrambi i ventricoli (Figg. 59-1 e 59-2). Alla precedente denominazione di
miocardiopatia congestizia, è ora preferito il termine miocardiopatia dilatativa poiché l’alterazione più precoce è solitamente rappresentata dall’ingrandimento ventricolare e dalla
disfunzione contrattile sistolica, mentre i segni e i sintomi di
insufficienza cardiaca congestizia si sviluppano spesso (anche
se non sempre) più tardi. In un ristretto numero di pazienti, il
rilievo dominante è rappresentato dalla disfunzione contrattile con una dilatazione minima del ventricolo sinistro. Nella
classificazione WHO/ISFC, questa variante della MCD è collocata nel gruppo delle miocardiopatie non classificate. Viceversa, atleti professionisti apparentemente sani mostrano un
notevole ingrandimento del ventricolo con normale funzione
sistolica. Si ritiene che questo sia un adattamento fisiologico
all’allenamento atletico intenso e non sembra rappresentare
una condizione patologica, sebbene le conseguenze a lungo
termine non siano del tutto note.
L’incidenza della MCD è descritta intorno ai 5-8 casi su
100.000 soggetti all’anno e sembra essere in aumento, anche
se la cifra reale è probabilmente superiore per la scarsa segnalazione dei casi lievi o asintomatici.11 Essa si verifica quasi tre
volte più frequentemente nella razza nera e nei maschi rispetto
ai bianchi e al sesso femminile e tale differenza non sembra
unicamente correlata ai differenti livelli di ipertensione, fumo
di sigaretta o assunzione di alcol. La sopravvivenza nella razza
nera e nei maschi sembra essere peggiore rispetto alla popolazione bianca e al sesso femminile.12
Sebbene la causa primaria non sia definibile nella maggior
parte dei casi, più di 75 patologie specifiche del muscolo cardiaco possono sfociare nel quadro clinico della MCD. È probabile che questa condizione rappresenti il punto d’arrivo
comune e il risultato terminale del danno miocardico indotto
da svariate cause citotossiche, metaboliche, immunologiche,
genetiche e infettive. L’alcol, ad esempio, può provocare gravi
alterazioni cardiache e determinare un quadro clinico, emodi-
Tabella 59–3
namico e anatomopatologico identico a quello che si osserva
nella MCD idiopatica.
STORIA NATURALE. La storia naturale della MCD non è
definita con certezza. Molti pazienti hanno sintomi lievi o nulli
e la progressione della malattia in questi casi non è chiara,
nonostante alcuni elementi suggeriscano che la prognosi a
distanza non sia buona. Ciononostante, nei pazienti sintomatici il decorso clinico è di solito caratterizzato da un progressivo deterioramento, con una percentuale di pazienti affetti da
insufficienza cardiaca che muoiono entro un anno compresa
tra il 10% e il 50%, a seconda della coorte di pazienti studiata.13
È stato stimato che il tasso annuale di mortalità per un tipico
paziente con insufficienza cardiaca è dell’11-13% circa.14 Una
minoranza dei pazienti con MCD di recente insorgenza, forse
circa un quarto, migliora spontaneamente, perfino alcuni casi
inizialmente tanto gravi da essere presi in considerazione per
il trapianto cardiaco.
PROGNOSI. Sono state identificate diverse variabili cliniche che identificano i pazienti a rischio elevato di decesso da
MCD, come la presenza di galoppo protodiastolico (S3), aritmie
ventricolari, età avanzata e mancata risposta del ventricolo
miopatico alla stimolazione con agenti inotropi (Tab. 59-3).15
Tuttavia, il potere predittivo di ciascun singolo fattore non è
elevato e può essere difficile predire con una certa precisione
il decorso clinico e la prognosi nel singolo paziente. Ciononostante, la dilatazione ventricolare e le alterazioni funzionali
tendono a correlare positivamente con i casi a prognosi peggiore, soprattutto se anche il ventricolo destro è dilatato e presenta anomalie funzionali.16
Anche il test da sforzo cardiopolmonare può fornire utili
informazioni prognostiche (Cap. 10). Una marcata riduzione
della capacità di esercizio documentata dal ridotto consumo
di ossigeno massimale periferico (specialmente quando è inferiore a 10-12 ml/kg/min) è un fattore predittivo affidabile di
mortalità ed è ampiamente utilizzata come indicatore per prendere in considerazione il trapianto cardiaco (Cap. 26).
Anatomia patologica
ESAME MACROSCOPICO. Esso mostra solitamente l’aumento di
volume e la dilatazione delle quattro camere cardiache; i ventricoli sono
più dilatati rispetto agli atri (Fig. 59-1). Mentre lo spessore della parete
ventricolare risulta in alcuni casi aumentato, il grado di ipertrofia spesso
è inferiore a quanto si potrebbe attendere in base all’entità della dilatazione. Lo sviluppo di ipertrofia ventricolare sinistra sembra avere un
ruolo protettivo o benefico nella MCD, probabilmente perché riduce
lo stress parietale sistolico evitando così l’ulteriore dilatazione della
cavità. Le valvole cardiache sono in sé normali, mentre i trombi intracavitari costituiscono un reperto piuttosto comune, soprattutto in regione
apicale. Le arterie coronarie sono di solito normali. Il ventricolo destro
appare preferenzialmente interessato in alcuni casi di MCD, talvolta su
base ereditaria.
Fattori associati a un esito sfavorevole nella miocardiopatia dilatativa
Segni clinici
Non invasivo
NYHA Classe III/IV
Bassa frazione di eiezione del VS
Età avanzata
Importante dilatazione del VS
Basso consumo di ossigeno da picco di sforzo
Ridotta massa del VS
Importante ritardo della conduzione intraventricolare
≥ Insufficienza mitralica moderata
Aritmie ventricolari complesse
Anomala funzione diastolica
ECG ad alta risoluzione alterato
Riserva contrattile anormale
Evidenza di eccessiva stimolazione simpatica
Dilatazione o disfunzione ventricolare destra
Invasivo
Alte pressioni di
riempimento del VS
Galoppo protodiastolico (S3)
ECG = elettrocardiogramma; VS = ventricolo sinistro; NYHA = New York Heart Association.
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Tabella 59–4
1663
Difetti molecolari legati alle varie
miocardiopatie
Miocardiopatia
Difetto genico
Ipertrofica
Proteina titina/titina-correlata
Titina A
Teletonina (T-cap)
Proteine associate ai dischi Z
Proteina del dominio LIM
muscolare
FIGURA 59–3 Patologia macroscopica della miocardiopatia dilatativa. In
questo cuore, che è stato sezionato in modo che la parte interna del ventricolo
sinistro possa essere osservata, è evidente un’importante dilatazione ventricolare. Lo spessore della parete è normale, ma la forma del cuore è divenuta
più globosa. (Da Kasper EK, Hruban RH, Baughman KL: Idiopathic dilated cardiomyopathy. In Abelmann WH, Braunwald E [eds.]. Atlas of Heart Diseases.
Vol 2. Cardiomyopathies, Myocarditis, and Pericardial Disease. Philadelphia,
Current Medicine, 1995, pp 3.1-3.18.)
ESAME ISTOLOGICO. La microscopia mostra estese aree di fibrosi
interstiziale e perivascolare che coinvolgono soprattutto il subendocardio
del ventricolo sinistro (Fig. 59-2). Sono a volte presenti piccole aree di
necrosi e infiltrati cellulari, che non costituiscono, tuttavia, il quadro tipico
dominante. È presente una marcata variazione delle dimensioni dei miociti;
cellule miocardiche ipertrofiche si alternano a miociti atrofizzati. Nessun
virus né altri agenti eziologici sono stati identificati con una certa regolarità nel tessuto miocardico di pazienti con MCD. È stata particolarmente
deludente la mancata identificazione di marker immunologici, istochimici,
morfologici, ultrastrutturali o microbiologici utilizzabili per validare la diagnosi di MCD idiopatica o per identificarne la causa.
Eziologia
Circa un quarto dei casi di insufficienza cardiaca negli Stati
Uniti è dovuto a MCD; gli altri casi derivano, per la maggior
parte, dalle conseguenze della patologia coronarica o, meno
frequentemente, dell’ipertensione.11 Più della metà dei pazienti
con quadro clinico di MCD non presenta un’eziologia identificabile evidente, nonostante una valutazione rigorosa, e sono
quindi considerati affetti da MCD idiopatica.17 È probabile che
tale condizione rappresenti l’espressione comune del danno
miocardico prodotto da una grande varietà di agenti patogeni
ancora non del tutto identificati. Sebbene la causa, o le cause,
siano tuttora incerte, l’interesse si è concentrato su tre possibili meccanismi fondamentali di danno: (1) fattori ereditari
e genetici, (2) miocardite virale e altri insulti citotossici, (3)
alterazioni immunologiche (Fig. 59-3).
GENETICA. La MCD si manifesta come patologia ereditaria
più frequentemente di quanto non si pensi. Si ritiene che circa
il 25-30% dei pazienti con MCD risulti affetto da una forma
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Sarcolemma citoscheletro
Distrofina
Beta-sarcoglicano
Delta-sarcoglicano
Alfa-distrobrevina
Metavinculina
Filamenti intermedi
Desmina
Lamina A/C
M
M
Restrittiva
M
M
M
M/D
M
M
M/D
M
M
D
M
M
M/D
M
Miocardiopatie
Sarcomero
Catena pesante della miosina
Catena leggera della
miosina
Catena leggera di regolazione
della miosina
Actina del muscolo cardiaco
Troponina T
Troponina I
Alfa-tropomiosina
Proteina C che lega
la miosina
Dilatativa
M
D
D/Dup
M
M
D
M
M
D = delezione; Dup = duplicazione; M = missenso.
Adattata da Chien KR: Genotype, phenotype: Upstairs, downstairs in the family
of cardiomyopathies. J Clin Invest 111:175, 2003.
ereditaria di malattia che è il risultato di una mutazione genetica.18 Alcuni soggetti asintomatici parenti di pazienti con MCD
mostrano una dilatazione o una disfunzione sub cliniche del
ventricolo sinistro, o entrambe, potenzialmente in grado di
progredire verso la MCD franca sintomatica.19 La maggioranza
dei casi familiari dimostra una trasmissione autosomica dominante. Sono stati identificati più di dodici loci cromosomici
coinvolti ed è probabile che ne esistano altri (Tab. 59-4).20 La
MCD familiare origina da mutazioni nei geni che codificano
per il citoscheletro, le membrane nucleari o proteine contrattili, comprese desmina, titina e troponina T.20-23 Una forma
particolare è dovuta a mutazioni nel gene per la lamina A/C
ed è associata a difetti di conduzione, varie alterazioni muscoloscheletriche e diminuita sopravvivenza fino all’età adulta.24
Un’altra variante colpisce il fosfolambano e porta a disregolazione del calcio miocellulare.25
Tuttavia, la MCD familiare è molto eterogenea sotto l’aspetto
genetico ed è stata anche riscontrata una trasmissione autosomica recessiva e legata al cromosoma X.26 Una forma di MCD
ereditaria legata al cromosoma X è dovuta a delezione nella
regione promoter e nel primo esone del gene che codifica per
la distrofina, una componente del citoscheletro dei miociti.27
Ciò ha alimentato l’ipotesi che il conseguente deficit di distrofina cardiaca sia la causa della MCD associata (Cap. 85).28 Sono
state riportate anche alcune mutazioni coinvolgenti il DNA
mitocondriale.29
Non è attualmente noto se alcuni dei pazienti senza evidente
familiarità abbiano una predisposizione genetica alla MCD. Vi
è grande interesse per l’uso delle tecniche di genetica molecolare allo scopo di identificare i marcatori della predisposizione
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1664 alla malattia nei portatori asintomatici a rischio di sviluppare
la forma clinica conclamata di MCD. Un esempio di tali marcatori potrebbe essere il genotipo DD dell’enzima di conversione dell’angiotensina, associato a pessima prognosi nei
pazienti con MCD.30 Perfino quando non vi è alcuna evidenza
di associazione familiare, il cuore insufficiente dimostra una
varietà di alterazioni nell’espressione genetica e proteica di
diverse proteine contrattili.11
Capitolo 59
SEQUELE DELLA MIOCARDITE VIRALE (Cap. 60). Si è spesso ipotizzato che un episodio subclinico di miocardite virale possa scatenare una
risposta autoimmune culminante nello sviluppo di una MCD conclamata.31
Per quanto affascinante, questa ipotesi è in gran parte controversa.32 In
alcuni pazienti con quadro clinico di miocardiopatia dilatativa, la biopsia
endomiocardica rivela elementi suggestivi di miocardite. La frequenza del
riscontro di infiltrato infiammatorio nella MCD è molto variabile e dipende
largamente, senza dubbio, dalla scelta dei pazienti e dai criteri diagnostici
utilizzati; adottando criteri rigorosi, solo il 15% circa (o meno) dei pazienti
con MCD mostra un quadro bioptico di miocardite.32 Un’altra prova a favore
dell’ipotesi che la MCD sia una malattia postvirale include la presenza di
elevati titoli anticorpali virali, sequenze di RNA virale ed evidenza di particelle virali nei pazienti con MCD “idiopatica”.33 Similmente, la reazione
a catena di polimerizzazione ha generalmente confermato la presenza di
tracce virali nel miocardio di alcuni pazienti con miocardiopatia.34
AUTOIMMUNITÀ. Anomalie dell’immunità umorale e cellulare sono
state riscontrate in pazienti con MCD,9,35 per quanto i reperti non siano
risultati completamente riproducibili. È stato postulato che le componenti
virali possano essere incorporate nel sarcolemma cardiaco, con l’unico
risultato di costituire una fonte di antigeni che indirizza la reazione immune
contro il miocardio. D’altro canto, si ipotizza che gli anticorpi possano
essere il risultato del danno miocardico, piuttosto che la causa.36 Sembra
esistere un’associazione con alcuni antigeni leucocitari umani (Human
Leukocyte Antigen, HLA) di classe II (in particolare il DR4) e questo suggerisce che alterazioni dell’immunoregolazione possano avere un ruolo nella
MCD.37 Sono stati identificati anticorpi circolanti antimiocardio specifici
per una grande varietà di antigeni (quali la catena pesante della miosina, il
recettore beta-adrenergico, il recettore muscarinico, l’adenosina-trifosfatasi
sodio-potassio sarcolemmatica, la laminina e proteine mitocondriali).38,39
Prove ulteriori dell’importanza degli anticorpi antimiocardio circolanti
provengono dalla dimostrazione di un miglioramento clinico di breve e
media durata dei sintomi di insufficienza cardiaca in alcuni ma non tutti i
pazienti trattati con immunoassorbimento ed eliminazione degli anticorpi
contro i recettori beta1-adrenergici.40–42 Al contrario, un trial randomizzato
di immunoglobuline in MCD di recente insorgenza non ha mostrato beneficio.9 Pertanto, rimane ancora da stabilire il ruolo preciso dell’immunomodulazione umorale e cellulare nella patogenesi della MCD.43
CITOCHINE PROINFIAMMATORIE. Diverse citochine proinfiammatorie, quali il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-a) (e il relativo enzima
di conversione del TNF-a), sono espresse nella MCD e possono avere un
ruolo nella patogenesi della disfunzione contrattile; non è noto se la loro
espressione sia indotta da infezioni virali, anomalie autoimmuni o altri
fattori.44–46 Ulteriori indizi in favore di un ruolo eziologico del TNF-a nella
disfunzione contrattile della MCD derivano dal fatto che l’inibizione della
sua produzione da parte della pentossifillina sfocia in un miglioramento
sintomatologico e funzionale.47 Similmente, il peptide vasocostrittore
endotelina è aumentato nella MCD scompensata ed è stato proposto
quale causa dell’aumentato tono vascolare che caratterizza l’insufficienza
cardiaca.48,49
ULTERIORI CAUSE POTENZIALI. È stata proposta una varietà di altre
possibili cause, anche se nessuna di esse è accettata come la causa della
MCD. Pertanto, le anomalie endocrine e gli effetti di agenti chimici e di
tossine sono stati proposti quali possibili fattori eziologici. È stato suggerito che l’iperreattività del microcircolo (spasmo) e la diminuzione della
riserva di flusso coronarico possano portare a necrosi miocellulare e fibrosi,
con conseguente insufficienza cardiaca.50 L’apoptosi o morte cellulare
programmata, è stata dimostrata nel cuore dei pazienti con MCD e ARVC,
benché vi siano controversie riguardanti questi reperti nella MCD.49,51,52
Da un punto di vista clinico, le cause più importanti di MCD secondaria
sono: abuso di alcol e di cocaina (Cap. 62),53 infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) (Cap. 61), alterazioni metaboliche e farmaci
antineoplastici cardiotossici (soprattutto doxorubicina) (Cap. 83).
Quadro clinico
ANAMNESI. Sebbene possano essere colpiti pazienti di
qualsiasi età, la MCD è più comune nella mezza età ed è più
frequente nei maschi che nelle femmine. Nei pazienti con
MCD, i sintomi hanno solitamente un decorso progressivo.
Alcuni pazienti, seppure ancora asintomatici, presentano dila-
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tazione ventricolare per mesi o anni. Tale dilatazione può
essere riconosciuta clinicamente solo in tempi successivi, in
seguito alla comparsa di sintomi oppure quando una radiografia del torace eseguita di routine evidenzia una cardiomegalia.
Un numero esiguo di pazienti sviluppa per la prima volta sintomi di insufficienza cardiaca nella convalescenza successiva
a una virosi sistemica. Altri ancora mostrano segni di insufficienza cardiaca grave in corso di un episodio di miocardite;
nonostante alcuni pazienti vadano incontro a remissione, i
sintomi cronici della diminuita riserva cardiaca persistono e
l’insufficienza si manifesta nuovamente dopo mesi o anni. È
importante indagare approfonditamente sul consumo di alcol,
poiché l’assunzione di quantità eccessive di etanolo è una
causa maggiore di MCD e la sua cessazione può portare a un
miglioramento clinico sostanziale.54
I sintomi più evidenti della MCD sono quelli derivanti dall’insufficienza del ventricolo sinistro (Cap. 22). È comune il
riscontro di affaticabilità e astenia correlate alla diminuita gittata cardiaca. L’insufficienza del ventricolo destro costituisce
un segno tardivo e sfavorevole ed è associato a una prognosi
particolarmente negativa. Il dolore toracico compare in una
minoranza dei pazienti e può suggerire una concomitante cardiopatia ischemica. La riduzione dimostrata della riserva di
vasodilatazione del microcircolo coronarico nella MCD suggerisce che l’ischemia subendocardica possa svolgere un ruolo
nella genesi del dolore toracico che compare in presenza di
arterie angiograficamente indenni.55 Il dolore toracico secondario a embolia polmonare e il dolore addominale secondario
a epatomegalia da congestione epatica sono frequenti negli
stadi avanzati della malattia.
ESAME OBIETTIVO (Capp. 8 e 22). L’esame obiettivo mostra
generalmente ingrandimento cardiaco di entità variabile e segni
di insufficienza cardiaca congestizia. La pressione sistolica è
generalmente normale o bassa e la pressione differenziale è
ridotta in seguito alla diminuita gittata sistolica. Il polso alternante è un reperto frequente quando è presente grave insufficienza ventricolare sinistra. Il respiro di Cheyne-Stokes può
essere presente ed è associato a una cattiva prognosi. Le vene
giugulari sono distese se l’insufficienza interessa la sezione
destra, ma questo reperto è assente nella maggior parte dei
pazienti in fase iniziale. Possono essere visibili onde a e v prominenti. Un’evidente pulsatilità delle vene giugulari, con onde
di rigurgito prominenti, indica la presenza di insufficienza valvolare tricuspidale; questo rappresenta solitamente un reperto
tardivo e spesso indice di prognosi negativa. Il fegato può essere
ingrandito e pulsante. Negli stadi avanzati dell’insufficienza
cardiaca destra sono presenti edema periferico e ascite.
Il precordio mostra generalmente un impulso sinistro e, talvolta, un impulso destro, ma l’ampiezza non è così evidente
come nell’ipertrofia ventricolare. L’impulso apicale è per lo
più lateralizzato, riflettendo la dilatazione del ventricolo sinistro. Un’onda a presistolica può essere palpabile occasionalmente e ha origine simile a quella del galoppo presistolico (S4)
udibile all’auscultazione. Vi è generalmente uno sdoppiamento
fisiologico del secondo tono (S2), sebbene si possa riscontrare
uno sdoppiamento paradosso in presenza di blocco di branca
sinistra, un reperto elettrocardiografico non raro nella MCD.
In presenza di ipertensione polmonare, la componente polmonare di S2 può essere accentuata e lo sdoppiamento risultare
ridotto. Il galoppo presistolico (S4) è comune e spesso precede
la comparsa di insufficienza conclamata. Quando si sviluppa
insufficienza cardiaca, il ritmo di galoppo ventricolare (S3)
costituisce la regola e si rende spesso apprezzabile un galoppo
di sommazione in presenza di tachicardia.56
I soffi sistolici sono frequenti e in genere sono dovuti a insufficienza mitralica o, meno comunemente, tricuspidale. L’insufficienza mitralica deriva dalla dilatazione e dal movimento
anomalo dell’annulus mitralico e dalla distorsione della geometria dell’apparato sottovalvolare; la dilatazione ventricolare
di per sé ha un ruolo minore.57 I ritmi di galoppo e i soffi del-
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cardiopatia ischemica, attraverso la dimostrazione di modifi- 1665
cazioni della cinetica parietale regionale, distinguendo così
tali pazienti da quelli con MCD idiopatica. Inoltre, i pazienti
che dimostrano di avere una notevole riserva contrattile con
l’infusione di dobutamina presentano una prognosi migliore
rispetto agli altri.63
DIAGNOSTICA PER IMMAGINI CON RADIONUCLIDI. Le attuali tecniche che utilizzano i nuovi radionuclidi e protocolli di diagnostica per
immagini per la perfusione miocardica sotto sforzo sono molto affidabili nella diagnosi differenziale di una patogenesi di insufficienza cardiaca
ischemica da una non ischemica.64 Analogamente all’ecocardiografia, la
ventricolografia con radioisotopi è in grado di mostrare l’aumento del
volume ventricolare telesistolico e telediastolico, la riduzione della frazione
di eiezione di uno o di entrambi i ventricoli e alterazioni della cinetica
parietale (Cap. 13); questa tecnica è utilizzata più frequentemente quando
l’ecocardiografia non è ottimale sotto l’aspetto tecnico.
Nella maggior parte dei casi non è necessario eseguire studi ripetuti o
batterie di test non invasivi per studiare i pazienti con MCD e verificare la
loro risposta alla terapia; le modificazioni della terapia sono abitualmente
basate sui reperti clinici obiettivi e sulla variazione dei sintomi.
CATETERISMO CARDIACO E ANGIOCARDIOGRAFIA. Il cateterismo
cardiaco è necessario solo in alcuni pazienti con MCD, in particolare quelli
con precordialgia e sospetta cardiopatia ischemica, o nei pazienti con una
patologia sistemica suscettibile di terapia quale la sarcoidosi e l’emocromatosi, in cui la biopsia miocardica costituisce una parte importante del
cateterismo.65 Con l’esecuzione del cateterismo cardiaco, viene solitamente
rilevato l’aumento della pressione telediastolica del ventricolo sinistro e
della pressione di incuneamento polmonare. È frequente un lieve innalzamento della pressione arteriosa polmonare. Nelle forme più avanzate si
possono anche rilevare dilatazione e insufficienza ventricolare destra, con
conseguente aumento della pressione telediastolica del ventricolo destro,
della pressione atriale destra e della pressione venosa centrale.
La ventricolografia sinistra mostra la dilatazione endocavitaria, con
una caratteristica riduzione della cinetica parietale. Le alterazioni della
cinetica parietale segmentaria sono di frequente riscontro e possono
simulare i rilievi angiografici della cardiopatia ischemica. Tuttavia, alterazioni della cinetica parietale particolarmente localizzate sono più tipiche
della cardiopatia ischemica, mentre nella MCD le anomalie appaiono più
spesso diffuse. La frazione di eiezione è diminuita e il volume telesistolico
è aumentato a causa della compromissione della contrattilità ventricolare
sinistra. È possibile a volte il riscontro di trombi nel ventricolo sinistro,
che appaiono come difetti di riempimento intraventricolari. È spesso presente una lieve insufficienza mitralica. In alcuni casi, può essere difficile
distinguere la dilatazione del ventricolo sinistro secondaria a insufficienza
mitralica grave correlata a una patologia primitiva della valvola da una MCD
con insufficienza mitralica secondaria.
L’arteriografia coronarica mostra generalmente la normalità dei vasi
coronarici, sebbene la capacità vasodilatatoria coronarica possa essere compromessa. Questa tecnica può rivelarsi particolarmente utile nell’escludere
coronaropatie in pazienti con onde Q anomale all’elettrocadiogramma o
evidenza di alterazioni della cinetica regionale del ventricolo sinistro agli
esami non invasivi. La coronarografia, quando necessario, aiuta quindi a
distinguere tra un infarto miocardico causato da una malattia coronarica
ostruttiva e una zona di marcata fibrosi miocardica localizzata secondaria
a MCD avanzata in assenza di ostruzione dei rami coronarici.
Miocardiopatie
l’insufficienza possono spesso essere evidenziati o intensificati
dall’esercizio isometrico del pugno con il conseguente aumento
della resistenza e impedenza vascolari periferiche all’efflusso
ventricolare sinistro. Complicanze frequenti nelle fasi avanzate
sono emboli periferici, causati dal distacco di trombi intracardiaci dall’atrio e dal ventricolo sinistro, ed episodi tromboembolici polmonari che originano nel circolo venoso degli arti
inferiori.
ESAMI NON INVASIVI. Numerosi esami biochimici di
screening sono indicati per identificare cause potenzialmente
reversibili di miocardiopatia dilatativa, quali la determinazione di livelli sierici di fosforo (ipofosfatemia), calcio (ipocalcemia), creatinina e azoto ureico (uremia), test di
funzionalità tiroidea (ipotiroidismo e ipertiroidismo) e test sul
ferro (emocromatosi). È anche consigliabile l’esecuzione di un
test per l’HIV poiché questa infezione rappresenta una causa
importante e spesso non riconosciuta di insufficienza cardiaca
congestizia (Cap. 61). Sebbene non particolarmente utili per
la diagnosi di MCD, elevati livelli serici di troponina T sono
predittivi di un decorso clinico peggiore rispetto ai livelli normali.58 La radiografia toracica mostra generalmente una cardiomegalia globale e la ridistribuzione del flusso ematico
polmonare; quadri di edema interstiziale e alveolare risultano
meno frequenti al momento della presentazione iniziale. Può
essere presente versamento pleurico e le vene azygos e cava
superiore possono divenire ectasiche quando si sovrappone
insufficienza destra.
Elettrocardiografia. In presenza di insufficienza cardiaca,
l’elettrocardiogramma mostra spesso tachicardia sinusale. Si
può osservare l’intero spettro delle tachiaritmie atriali e ventricolari. È frequente il riscontro di scarsa progressione dell’onda R e disturbi della conduzione intraventricolare, in
particolare blocco di branca sinistra.59 Onde Q anteriori possono essere osservate in presenza di fibrosi ventricolare sinistra
diffusa, anche senza una cicatrice infartuale apprezzabile o
elementi suggestivi di coronaropatia. Sono anche frequenti
alterazioni del tratto ST e dell’onda T, e modificazioni a carico
dell’onda P, soprattutto in relazione all’impegno atriale sinistro. Il monitoraggio ambulatoriale mostra l’ampia diffusione
delle aritmie ventricolari, con presenza di tachicardia ventricolare non sostenuta nella maggior parte dei pazienti con
MCD.60 Non vi è consenso sul fatto che le aritmie ventricolari
complesse o frequenti siano predittrici di morte improvvisa
(presumibilmente aritmica), sebbene siano effettivamente in
grado di predire la mortalità globale.60 È possibile che le aritmie
individuate all’Holter siano un marcatore dell’estensione del
danno miocardico nella MCD e siano di conseguenza correlate
al rischio di morte improvvisa senza esserne necessariamente
la causa. In casi isolati, e in particolare nei bambini, le tachiaritmie sopraventricolari o ventricolari ricorrenti o incessanti
possono realmente essere la causa (piuttosto che l’esito) della
disfunzione ventricolare.61 In tali casi, il ripristino del ritmo
sinusale o il rallentamento della frequenza cardiaca possono
far regredire la miocardiopatia.62
Ecocardiografia. L’ecocardiografia bidimensionale e quella
Doppler sono utili nel valutare l’entità della compromissione
funzionale del ventricolo sinistro e per escludere concomitanti
patologie valvolari o pericardiche (Cap. 11). Oltre all’esame
delle quattro valvole cardiache per la ricerca di segni di alterazioni funzionali o strutturali, l’ecocardiografia permette la
valutazione della dimensione delle cavità ventricolari e dello
spessore del setto interventricolare.
Occasionalmente è presente un versamento pericardico.
L’analisi della flussimetria Doppler è utile nel precisare l’entità
dell’insufficienza mitralica (e tricuspidale). I pazienti con un
pattern di riempimento ventricolare sinistro simile a quello
che si osserva nelle miocardiopatie restrittive sembrano avere
una malattia in fase più avanzata. Utilizzando l’ecocardiografia con infusione di dobutamina è possibile identificare quei
casi in cui la disfunzione ventricolare sinistra sia correlata alla
Trattamento
Poiché la causa della miocardiopatia dilatativa idiopatica, per
definizione, è sconosciuta, non è possibile una terapia specifica. La terapia, quindi, è indirizzata all’insufficienza cardiaca,
come discusso nei Capitoli 23 e 24. Molti pazienti devono
essere trattati con terapia standard, costituita da diuretici al
bisogno in base alla sintomatologia, inibitori dell’enzima di
conversione dell’angiotensina e bloccanti dei recettori betaadrenergici. La digossina è considerata un agente di seconda
scelta e la dose ottimale è quella che raggiunge livelli ematici
di 0,5 fino a 0,8 ng/ml, poiché livelli più elevati sono associati
con un lieve aumento nella mortalità.66
Molti approcci terapeutici sono volti a modificare le alterazioni dell’attivazione prolungata di due sistemi correlati, il
sistema renina-angiotensina-aldosterone e quello adrenergico.
Provvedimenti di carattere fisico, alimentare e farmacologico
possono aiutare a controllare i sintomi; una regolare attività
fisica (nel limite della tolleranza) aumenta la capacità di esercizio migliorando la funzione endoteliale e aumentando il
19-02-2007 19:06:47
1666 flusso ematico nel muscolo scheletrico.67 I pazienti con disfun-
Capitolo 59
zione ventricolare sinistra soffrono non raramente di apnea
notturna e il trattamento di quelli con apnea notturna ostruttiva
mediante pressione positiva continua nelle vie aeree determina, almeno in parte, un miglioramento della funzione ventricolare grazie alla riduzione del postcarico che deriva dall’ipertensione associata. Solo il trapianto cardiaco (Cap. 26) e
la terapia farmacologica specifica (i vasodilatatori idralazina
in aggiunta ai nitrati, l’inibitore dell’enzima di conversione
dell’angiotensina enalapril, i beta-bloccanti carvedilolo e metoprololo e l’antagonista del recettore dell’aldosterone spironolattone) si sono dimostrati in grado di prolungare la sopravvivenza ma è stato compiuto un importante progresso, con la
riduzione della mortalità per insufficienza cardiaca di quasi il
50% nell’ultima decade.68
CALCIOANTAGONISTI. L’uso dei calcioantagonisti ha destato interesse
per i possibili legami tra MCD, anomalie del microcircolo vascolare e alterazioni del metabolismo del calcio. Questi farmaci sono risultati generalmente ben tollerati nei pazienti con MCD, sebbene la depressione della
contrattilità miocardica sia un potenziale effetto collaterale importante
della classe dei calcioantagonisti. Sfortunatamente, l’associazione di un
calcioantagonista con la terapia standard tradizionale non sembra portare
benefici clinici sostanziali, né riduce ulteriormente la mortalità nella MCD.
Al momento, l’uso routinario dei calcioantagonisti nella MCD non è considerato terapia standard o di prima scelta.69
IMMUNOSOPPRESSORI. La terapia con corticosteroidi e agenti immunosoppressori era sostenuta in passato nei pazienti con insufficienza
cardiaca congestizia secondaria a MCD e infiltrati linfocitari alla biopsia
miocardica. Sfortunatamente, tale terapia non sembra esercitare importanti
effetti sulla mortalità o sulla progressione verso il trapianto cardiaco o sui
sintomi, sulla capacità di esercizio o sulla frazione di eiezione (tranne che
nel breve termine e forse in uno specifico sottogruppo di pazienti con
MCD, come quelli con upregulation dell’HLA riscontrata in campioni di
biopsia endomiocardica).70 Inoltre, può essere associata con significative
complicanze.71 Per tali motivi, non può attualmente essere consigliato
l’uso clinico di routine della terapia immunosoppressiva almeno finché
non si potranno identificare le sottoclassi di pazienti affetti da MCD che
con molta probabilità risponderanno a tale terapia.
STIMOLAZIONE BIVENTRICOLARE
(“RESINCRONIZZAZIONE”) (Capp. 24 e 31)
TERAPIA CHIRURGICA La riparazione chirurgica di una valvola mitrale
strutturalmente normale, ma funzionalmente insufficiente, è stata eseguita
in un numero crescente di pazienti con MCD e insufficienza significativa
delle valvole atrioventricolari.72 Sebbene precedentemente la chirurgia
fosse ritenuta controindicata a causa del grado di disfunzione cardiaca e di
danno preesistenti (in particolare in caso di sostituzione valvolare piuttosto
che di riparazione), alcuni soggetti hanno mostrato un miglioramento sintomatologico, almeno a medio termine.73 L’utilità dei sistemi di assistenza
ventricolare sinistra per gli stadi finali della MCD è stata dimostrata (Cap.
25).74 In pazienti appropriatamente selezionati, deve essere preso in considerazione il trapianto cardiaco (Cap. 26).
Miocardiopatia alcolica
L’eccessivo consumo cronico di etanolo può associarsi a insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione, accidenti cerebrovascolari, aritmie e morte improvvisa; è la prima causa di MCD
secondaria non ischemica nei paesi occidentali ed è responsabile di circa un terzo dei casi di MCD.75 Si stima che circa
due terzi della popolazione adulta facciano uso di alcol in
varie quantità e i forti consumatori siano oltre il 10%.76 Non
sorprende, quindi, che la miocardiopatia alcolica costituisca
un problema importante. La sospensione del consumo di alcol
negli stadi precoci della miocardiopatia alcolica può arrestarne
la progressione o perfino far regredire la disfunzione contrattile
ventricolare. Diversa è la situazione in caso di miocardiopatia
di altra eziologia, caratterizzata spesso da progressivo deterioramento clinico.77,78
Il consumo di alcol può causare danno miocardico attraverso tre meccanismi: (1) un presunto effetto tossico diretto dell’alcol o dei suoi metaboliti, (2) effetti nutrizionali, prevalentemente in associazione col deficit
di tiamina che conduce alla cardiopatia da beriberi (Cap. 22) e (3) di rado,
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gli effetti tossici correlati agli additivi presenti nelle bevande alcoliche
(cobalto). In passato si riteneva che l’alcol causasse danno miocardico
solo in seguito alle carenze nutrizionali, ma è chiaro, allo stato attuale, che
la miocardiopatia alcolica insorge anche in assenza di deficit nutrizionali.
Il tipico beriberi orientale può coesistere con la miocardiopatia alcolica,
per quanto non rappresenti più un reperto frequente. Le caratteristiche
distintive delle due forme sono la vasodilatazione periferica e l’insufficienza cardiaca ad alta gittata, spesso a carico della sezione destra, nella
prima, e la ridotta contrattilità con insufficienza a bassa portata, tipicamente
sinistra, nella seconda.
Non è chiaro il preciso meccanismo attraverso cui l’etanolo produce
depressione miocardica, ma è probabile un effetto tossico diretto sul
muscolo striato (soprattutto perché gli alcolisti mostrano spesso evidenza
di miopatia scheletrica associata).79 Nelle ricerche condotte in condizioni
acute, è stato dimostrato che l’etanolo e il suo metabolita acetaldeide
interferiscono con numerose funzioni cellulari e di membrana riguardanti
il trasporto e il legame del calcio, la respirazione mitocondriale, il metabolismo lipidico miocardico, la sintesi proteica miocardica e la trasduzione
del segnale.80 Non è stato stabilito il ruolo esercitato da altri squilibri elettrolitici associati (ipokaliemia, ipofosfatemia, ipomagnesiemia) nel danno
da etanolo.
Poiché non tutti gli alcolisti sviluppano miocardiopatia, la relazione
tra lo sviluppo di disfunzione cardiaca e la dose di alcol è complessa e
probabilmente multifattoriale. Sembra che vi sia una predisposizione genetica allo sviluppo della miocardiopatia, poiché gli etilisti con il genotipo
DD dell’enzima di conversione dell’angiotensina hanno una probabilità
16 volte maggiore di sviluppare disfunzione cardiaca rispetto agli altri.81
La dose cumulativa di alcol sembra essere importante per il successivo
sviluppo di miocardiopatia e alcuni dati suggeriscono che un consumo di
alcol più moderato può effettivamente avere un effetto protettivo contro
lo sviluppo di disfunzione cardiaca e di morte.82,83
ANATOMIA PATOLOGICA. Il reperto anatomopatologico macroscopico e microscopico è aspecifico e simile a quello rilevato nella MCD
idiopatica, con fibrosi interstiziale, miocitolisi, evidenza di arteriopatia a
carico dei piccoli vasi coronarici e ipertrofia dei miociti.75 Il microscopio
elettronico mostra mitocondri alterati e di volume aumentato, con grandi
vacuoli contenenti glicogeno.
Quadro clinico
La miocardiopatia alcolica si osserva più frequentemente in
soggetti di sesso maschile di età compresa tra 35 e 55 anni che
hanno fatto uso di notevoli quantità di whisky, vino o birra,
generalmente per più di 10 anni.75 Le donne alcoliste che sviluppano miocardiopatia sembrano avere assunto una dose complessiva di alcol inferiore rispetto agli uomini.77 Per quanto la
miocardiopatia alcolica si possa osservare nei senzatetto, nei
soggetti malnutriti, “barboni alcolisti”, molti pazienti sono soggetti ben nutriti in condizioni socioeconomiche medie e persino
elevate senza malattie epatiche o neuropatia periferica. Pertanto,
se non si ha un approccio estremamente attento, è facile che una
storia di etilismo passi inosservata. In presenza di cardiomegalia
o miocardiopatia inspiegabili è spesso necessario indagare con
cura, nel colloquio col paziente e i familiari, per far emergere
una storia di etilismo.
Nell’etilista cronico è spesso possibile dimostrare una lieve
depressione della funzione cardiaca anche prima che tale alterazione si manifesti sul piano clinico. Alterazioni a carico sia
della funzione sistolica (riduzione della frazione di eiezione)
sia di quella diastolica (aumentata rigidità delle pareti miocardiche) sono state dimostrate con diverse tecniche invasive e
non invasive in etilisti senza sintomatologia cardiaca.84 Per
quanto l’epatopatia alcolica e l’interessamento cardiaco conclamati spesso non coesistano, anche i pazienti cirrotici senza
segni né sintomi di cardiopatia mostrano spesso segni di miocardiopatia asintomatica.
I sintomi possono svilupparsi con un andamento subdolo,
sebbene alcuni pazienti vadano incontro a insufficienza cardiaca sinistra acuta e manifesta. Un episodio di fibrillazione
atriale parossistica costituisce un sintomo d’esordio piuttosto
frequente. Casi più avanzati presentano insufficienza biventricolare, solitamente con predominante compromissione del
ventricolo sinistro. Si osservano frequentemente dispnea,
ortopnea e dispnea parossistica notturna. Possono essere presenti palpitazioni, generalmente dovute a tachiaritmie sopra-
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Braun Cap 59ok.indd 1667
quivocabili, per il rischio aumentato di sanguinamento corre- 1667
lato a scarsa compliance alla terapia, ai traumi e al rischio di
portare a uno stato di anticoagulabilità eccessiva a causa dell’insufficienza epatica.
MIOCARDIOPATIA DA COBALTO
Una sindrome precedentemente non identificata di grave insufficienza cardiaca congestizia è comparsa nella metà degli anni ’60, prima in Canada e
poi negli Stati Uniti e in Europa.86 La malattia venne osservata in soggetti
che bevevano una particolare marca di birra cui veniva aggiunto solfato
di cobalto come stabilizzatore della schiuma. Da quando il cobalto è stato
eliminato dal processo di produzione, nessun caso è stato più segnalato.
Miocardiopatia aritmogena
del ventricolo destro (vedi Cap. 32)
Questa peculiare miocardiopatia (nota anche come displasia
aritmogena del ventricolo destro) è caratterizzata dalla perdita
di miociti con sostituzione parziale o totale del miocardio ventricolare destro da parte di tessuto adiposo e fibroso; l’apoptosi
sembra essere una delle cause principali della morte cellulare
(Fig. 59-4).87-89 La ARVC è associata a tachiaritmie ventricolari
da rientro, a origine dal ventricolo destro (che si esplica con
una morfologia del QRS a blocco di branca sinistra)90 che sono
spesso precipitate dalla scarica di catecolamine indotta dall’esercizio fisico e sono un segnale premonitore di rischio di
morte improvvisa.88 In circa un terzo dei casi vi è ereditarietà
di tipo autosomico dominante della malattia,91 e sono state
descritte numerose singole mutazioni genetiche, tra cui una
mutazione nel gene codificante per il recettore cardiaco della
rianodina (hRYR2).92 Un’altra variante, riscontrata sull’isola di
Naxos, è ereditata come carattere recessivo ma con un elevato
grado di penetranza.93
La ARVC è distinta dalla anomalia di Uhl, contrassegnata
da estremo assottigliamento della parete ventricolare.94 La diagnosi di ARVC è formulata sulla base di una costellazione di
rilievi clinici, elettrocardiografici, istologici ed ecocardiografici.95,96 Le caratteristiche tipiche prevedono comparsa di manifestazioni cliniche nell’adolescenza o nella prima età adulta,
predominanza del sesso maschile, negatività dell’esame obiettivo, onde T invertite nelle derivazioni precordiali destre, sintomi quali palpitazioni, sincope e rischio di morte improvvisa.96,97 Una displasia subclinica del ventricolo destro potrebbe
essere responsabile del riscontro di aritmie ventricolari in
pazienti senza altre cause evidenti.
Gli esami invasivi e non invasivi mostrano un ventricolo
destro dilatato, con cinetica alterata, solitamente con un ventricolo sinistro normale, per quanto si siano osservati talora
gradi variabili di coinvolgimento del ventricolo sinistro.95,98 Se
è presente interessamento delle sezioni di sinistra, il rischio
di morte improvvisa è aumentato.99 La risonanza magnetica
(RM) è di particolare utilità nell’identificare i pazienti con questa patologia100 che altrimenti potrebbero apparire del tutto
normali (Fig. 59-5).
TRATTAMENTO. La terapia antiaritmica, in special modo
con i beta-bloccanti, sotalolo o amiodarone, è spesso efficace
nel controllare le aritmie.88 Le aritmie possono essere correlate
ad alterazioni dell’innervazione simpatica regionale del ventricolo destro e a una ridotta densità dei recettori beta-adrenergici o all’alterata ricaptazione presinaptica delle catecolamine,
come è stato dimostrato dalla scintigrafia.101 L’ablazione, con
radiofrequenza o con crioablazione, del presunto focolaio aritmogeno è stata impiegata con successo nella risoluzione delle
aritmie ventricolari in alcuni pazienti non responsivi o intolleranti alla terapia farmacologica.102 L’inserimento di un cardiovertitore-defibrillatore impiantabile (ICD) o il trapianto
cardiaco sono riservati ai pazienti con indicazioni per queste
procedure (Capp. 26 e 31).88,97
Miocardiopatie
ventricolari. Può anche verificarsi sincope, in seguito a tachiaritmie sopraventricolari o, più frequentemente, ventricolari.
L’angina pectoris non si verifica a meno di una concomitante
coronaropatia o stenosi aortica, per quanto possa essere presente dolore toracico atipico.
ESAME OBIETTIVO. I rilievi cardiaci ricordano quelli
osservati nella MCD idiopatica. L’esame in genere mostra la
diminuzione della pressione arteriosa differenziale, spesso con
aumento della pressione arteriosa diastolica in seguito all’eccessiva vasocostrizione periferica. Vi è cardiomegalia ed è
comune il riscontro di toni di galoppo protodiastolico (S3) e
presistolico (S4). Si rileva spesso un soffio apicale sistolico da
insufficienza mitralica. La gravità dell’insufficienza destra può
variare, ma la distensione venosa giugulare e l’edema periferico
sono reperti frequenti. Una concomitante miopatia del muscolo
scheletrico a carico dei cingoli scapolare e pelvico rappresenta
un rilievo frequente e il grado di debolezza muscolare e di
alterazioni istologiche procede con lo stesso andamento nei
muscoli scheletrici e nel cuore.79
ESAMI DI LABORATORIO. La radiografia del torace nei casi
avanzati mostra notevole dilatazione cardiaca, congestione polmonare e ipertensione venosa polmonare (Cap. 12). Sono spesso
apprezzabili versamenti pleurici. Alterazioni elettrocardiografiche sono frequenti e costituiscono spesso l’unico indizio di
cardiopatia alcolica in fase preclinica. Pazienti etilisti senza
altri segni di cardiopatia spesso giungono all’attenzione del
medico in seguito alla comparsa di palpitazioni, dolore toracico
o sincope, tipicamente dopo gli eccessi di un fine settimana (in
particolare durante le feste di fine anno). Questa presentazione
è stata definita “sindrome cardiaca dei giorni di festa”. L’aritmia
che si osserva più comunemente è la fibrillazione atriale, seguita
da flutter atriale e da frequenti extrasistoli ventricolari. Il consumo di alcol può predisporre a un flutter o fibrillazione atriale
anche in soggetti non etilisti. L’ipokaliemia può ricoprire un
ruolo importante nella genesi di alcune di queste aritmie. Le
aritmie sopraventricolari sono anche di frequente osservazione
nei pazienti affetti da miocardiopatia alcolica conclamata. I casi
di morte improvvisa inaspettata non sono rari nei giovani adulti
alcolisti ed è probabile che la fibrillazione ventricolare ne sia
responsabile.
I disturbi della conduzione atrioventricolare (soprattutto il
blocco atrioventricolare di primo grado), il blocco di branca,
l’ipertrofia ventricolare sinistra, la scarsa progressione dell’onda R nelle derivazioni precordiali e le anomalie della ripolarizzazione sono reperti elettrocardiografici comuni. Si osserva
di frequente l’allungamento dell’intervallo QT. Le alterazioni
del tratto ST e dell’onda T spesso rientrano nei limiti della
norma entro diversi giorni dalla sospensione del consumo di
etanolo.
I rilievi emodinamici ottenuti con il cateterismo cardiaco e
la valutazione della funzione ventricolare sinistra con metodiche non invasive (ecocardiografia e angiografia radioisotopica) ricordano quelli della MCD idiopatica.
TRATTAMENTO. Il cardine della terapia a lungo termine
della miocardiopatia alcolica è rappresentato dalla riduzione
del consumo di alcol (e possibilmente dall’astinenza), da intraprendere quanto più precocemente possibile nel decorso della
patologia.83 Ciò può essere molto efficace nel migliorare i segni
e i sintomi della insufficienza cardiaca congestizia.85 La prognosi è negativa nei pazienti che continuano ad assumere
grossi quantitativi di alcol, 54 particolarmente se i sintomi sono
stati presenti per molto tempo.
La terapia degli episodi acuti di insufficienza cardiaca congestizia è simile a quella della MCD idiopatica. Nei pazienti
con grave insufficienza cardiaca congestizia, è prudente somministrare tiamina nella possibilità che il beriberi possa contribuire all’insufficienza cardiaca. È difficile stabilire la necessità dell’uso cronico di anticoagulanti (spesso presi in considerazione nella MCD idiopatica); generalmente non prescriviamo
warfarin a meno che non vi siano indicazioni stringenti e ine-
19-02-2007 19:06:48
1668
Capitolo 59
FIGURA 59–4 In alto a sinistra, Sezioni autoptiche del cuore (quattro camere) in un paziente con
miocardiopatia aritmogena del ventricolo destro e coinvolgimento biventricolare. È presente grave e
diffusa infiltrazione grassa della parete del ventricolo destro (VD); è presente un aneurisma apicale a
livello del ventricolo sinistro (freccia). In alto a destra, Sezione istologica a livello del tratto di afflusso
del ventricolo destro (VD) (ematossilina ed eosina, ¥2,5). È presente grave infiltrazione fibroadiposa
transmurale della parete del VD, compatibile con displasia del VD. In basso, Sezione istologica a livello
del ventricolo sinistro (efflusso) (ematossilina ed eosina, ¥2,5) che evidenzia grave infiltrazione focale
fibroadiposa con atrofia miocellulare, compatibile con compromissione della funzione ventricolare
sinistra. (Da Pinamonti B, Pagnan L, Bussani R, et al: Right ventricular dysplasia with biventricular
involvement. Circulation 98:1943-1945, 1998. Copyright 1998, American Heart Association.)
Miocardiopatia ipertrofica
Nonostante la prima descrizione della MCI risalga a più di un
secolo fa, le caratteristiche distintive di questa patologia non
sono state studiate sistematicamente fino alla fine degli anni
’50.103,104 Il reperto caratteristico è l’inappropriata ipertrofia
miocardica che si manifesta in assenza di una causa evidente
di ipertrofia (p.es,, stenosi aortica o ipertensione sistemica),
spesso prevalentemente a carico del setto interventricolare
nell’ambito di un ventricolo sinistro non dilatato con funzione sistolica ipercinetica (Fig. 59-6).105,106 Un caratteristico
aspetto clinico fu riconosciuto subito in alcuni pazienti con
MCI: un gradiente pressorio dinamico nella regione subaor-
Braun Cap 59ok.indd 1668
tica che suddivide il ventricolo sinistro in
una regione apicale ad alta pressione e una
subaortica a bassa pressione (Fig. 59-7A).103
Per quanto studi successivi abbiano mostrato
che solo una minoranza di pazienti (circa un
quarto)105-108 mostra tale gradiente di efflusso,
le sue caratteristiche hanno attratto grande
attenzione e portato all’adozione di una
miriade di termini (più di 75) per descrivere
la malattia (tra i termini di uso più comune
vi erano stenosi subaortica ipertrofica idiopatica103 e stenosi subaortica muscolare).109
Attualmente si preferisce il termine miocardiopatia ipertrofica poiché la maggior
parte dei pazienti non ha un gradiente o una
“stenosi” del tratto di efflusso del ventricolo
sinistro.106 Poiché l’ipertrofia è spesso presente in assenza di un gradiente pressorio,
l’aspetto clinico saliente della MCI è rappresentato dall’ipertrofia miocardica non correlata al carico emodinamico.
Segni morfologici suggestivi della malattia sono presenti in circa un quarto dei familiari di primo grado dei pazienti con MCI;
in molti familiari la malattia è più lieve che
nel probando, il grado di ipertrofia è minore
ed essa è più localizzata e mancano spesso
gradienti d’efflusso. Spesso i sintomi sono
assenti e la malattia viene rilevata dall’ecocardiogramma.
Le caratteristiche fisiopatologiche della
MCI differiscono in maniera sostanziale da
quelle della MCD. L’alterazione fisiopatologica più caratteristica della MCI riguarda la
funzione diastolica piuttosto che quella
sistolica (Capp. 20 e 22).104 La MCI si distingue, infatti, per l’anomala rigidità del ventricolo sinistro con conseguente compromissione del riempimento ventricolare. Tale
alterazione del rilasciamento comporta l’aumento della pressione di riempimento telesistolica e, conseguentemente, congestione
polmonare e dispnea, i sintomi più comuni
della MCI, nonostante la funzione sistolica
del ventricolo sinistro sia di regola ipercinetica. La prevalenza complessiva della MCI è
bassa: circa lo 0,2% (1 in 500) della popolazione generale e lo 0,5% dei pazienti non
selezionati che vengono sottoposti a ecocardiogramma.105 Potrebbe essere la cardiopatia
ereditaria più frequente.106
Anatomia patologica
ESAME MACROSCOPICO. Appare evidente il notevole aumento della massa miocardica, con cavità ventricolari di volume ridotto (Figg. 59-1
e 59-6).104 L’ipertrofia interessa generalmente in misura maggiore il ventricolo sinistro rispetto al destro, ma si può osservare un grado variabile di interessamento delle sezioni di
destra.110 Gli atri sono dilatati e spesso ipertrofici, in relazione
all’elevata resistenza al riempimento ventricolare causata dalla
disfunzione diastolica e alle conseguenze dell’insufficienza
valvolare. La qualità e il grado dell’ipertrofia ventricolare sinistra nella MCI mostrano grandi variazioni individuali, con una
peculiare eterogeneità dell’entità del fenomeno in differenti
regioni del ventricolo sinistro. Una caratteristica riscontrata
nella gran parte dei pazienti affetti da MCI è rappresentata dalla
sproporzione dell’interessamento del setto interventricolare e
della parete anterolaterale rispetto alla regione posteriore della
19-02-2007 19:06:49
parete libera del ventricolo
sinistro.106 Quando l’ipertrofia è prevalentemente limitata
alla porzione anteriore del
setto, il quadro viene definito
ipertrofia settale asimmetrica
(Asymmetrical Septal Hypertrophy, ASH). Si può osservare un ampio spettro di
quadri di ipertrofia e circa il
30% dei pazienti mostra solo
un’ipertrofia circoscritta e
localizzata e relativamente
modesta di una singola
regione ventricolare.104,106
1669
Braun Cap 59ok.indd 1669
Miocardiopatie
Può essere difficile operare
una corretta diagnosi differenziale
dell’ipertrofia “fisiologica” che si
riscontra in alcuni atleti maschi
molto allenati con quella osservata
in caso di MCI. In atleti professioC
B
A
nisti lo spessore della parete ventricolare sinistra può raggiungere i
FIGURA 59–5 Immagini di risonanza magnetica prima (riquadri superiori) e dopo (riquadri inferiori) l’applicazione
16 mm in assenza di MCI (normale
di uno speciale algoritmo di acquisizione delle immagini (Fat Saturation, FS, saturazione dei grassi) per far risaltare le
<12 mm) insieme a notevoli altearee di depositi di grassi in un paziente con coinvolgimento biventricolare da miocardiopatia aritmogena del ventricolo
104,111
razioni ECG.
I caratteri che
destro. Le frecce (riquadri superiori) indicano zone di infiltrazione adiposa del miocardio ventricolare sinistro anteriore e
possono consentire la diagnosi difinferiore (A e B) e del ventricolo destro (C). L’infiltrazione adiposa è confermata (riquadri inferiori) dall’algoritmo speciale
ferenziale sono l’alterata risposta
FS come aree nere che sono evidenziate da frecce. (Da McCrohon JA, John AS, Lorenz CH, et al: Images in cardiovadegli indici di funzione diastolica
scular medicine. Left ventricular involvement in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Circulation 105:1394,
valutata all’eco-Doppler nel corso
2002. Copyright 2002, American Heart Association.)
di sforzi isometrici (handgrip), la
familiarità positiva per MCI oppure
la semplice dimostrazione di particolari capacità al test da sforzo cardiopolmonare in atleti professionisti
ISTOLOGIA. I reperti microscopici nella MCI sono caratteristici, con
sani.106,112
ipertrofia miocardica e una grossolana disorganizzazione delle fibre muscoIn alcuni pazienti con MCI è presente una significativa ipertrofia in
lari che mostrano un caratteristico aspetto spiraliforme e convoluto (Fig.
regioni atipiche, quali la parete posteriore del setto, la parete libera poste59-2); si nota l’alterazione del rapporto spaziale tra miocellule contigue
104
robasale e la regione medioventricolare. Nella maggior parte dei pazienti,
(disarray) (Fig. 59-6) e il sovvertimento dell’architettura miofibrillare nelil grado di ipertrofia è variabile e muta nel tempo; nei bambini il riscontro
l’ambito delle singole cellule.120 La fibrosi solitamente è importante e può
di una spiccata ipertrofia è raro e il paziente tipico sviluppa l’ipertrofia
essere così marcata da configurare vere e proprie cicatrici facilmente
nel corso dell’adolescenza.108 È raro che le modificazioni morfologiche
apprezzabili. Nuclei di cellule disorganizzate si trovano spesso alternate a
della MCI si sviluppino nei soggetti di età superiore ai 18 anni, 106 benché
zone di miociti ipertrofici ma apparentemente indenni da altre anomalie. La
questo venga osservato soprattutto in presenza di una mutazione della
quota di matrice interstiziale appare aumentata. Per quanto il disarray celproteina C della miosina.113 Nella MCI si osserva in genere una relazione
lulare fosse stato inizialmente considerato specifico della MCI, è ora chiaro
inversa tra il grado di ipertrofia e l’età. Rimane da stabilire se questo dato
che tale reperto può essere riscontrato in numerose cardiopatie congenite
sia da ricondurre alla morte prematura dei pazienti più giovani con mage acquisite. I caratteri peculiari che contraddistinguono il disarray della MCI
106
giore ipertrofia o alla progressiva riduzione del grado di ipertrofia. Il
sono la diffusione e la frequenza. Un qualche grado di disarray è presente in
5-10% circa dei pazienti infine sviluppa una fase “terminale” della MCI
quasi tutti i pazienti con MCI e la maggior parte mostra un interessamento
che assomiglia alla MCD ed è caratterizzata da ispessimento della parete
di almeno il 5% del miocardio; come regola generale, almeno un terzo del
miocardica, dilatazione ventricolare, disfunzione sistolica e insufficienza
miocardio mostra disarray.104,106,120 Al contrario, il disarray, quando è precardiaca progressiva.104 In alcuni pazienti, il rimodellamento clinicamente
sente in assenza di MCI, coinvolge meno del 5% del miocardio.108 In un
silente del ventricolo può produrre lieve regressione dell’ipertrofia.104
modello sperimentale di MCI, regioni miocardiche con importante disarray
Altre alterazioni morfologiche sono l’ingrandimento e l’allungamento
mostrano disfunzione contrattile segmentaria in parte correlata con le
dei lembi valvolari mitralici e, in rari casi, l’inserzione anomala dei muscoli
stesse anomalie strutturali (come risultato della concomitante geometria
106,114,115
papillari direttamente sul lembo mitrale anteriore.
e lunghezza anomale delle fibre miocardiche).121
MIOCARDIOPATIA IPERTROFICA APICALE. Una variante con preArterie coronarie intramurali alterate, con riduzione del lume e ispesvalente interessamento dell’apice è frequente in Giappone e si stima che
simento della parete del vaso, sono frequenti nella MCI.120 L’evidenza di
116
riguardi circa un quarto dei pazienti giapponesi con MCI. Nelle altre parti
coronarie intramurali alterate in zone di marcata fibrosi miocardica condel mondo, la forma apicale di MCI è meno frequente (<10% in un grande
ferma l’ipotesi che le anomalie istologiche possano essere alla base dello
centro occidentale).115 È tipico di questa forma l’aspetto “a vanga” del
sviluppo di ischemia miocardica che sembra essere la chiave di molte
ventricolo sinistro all’esame angiografico, onde T negative giganti all’ECG
delle manifestazioni cliniche della MCI, incluse angina pectoris, aritmie e
nelle derivazioni precordiali, assenza di un gradiente pressorio intravenmorte improvvisa.104,106
tricolare, sintomi sfumati e un decorso generalmente benigno con bassa
mortalità.117 Nonostante ciò, vi possono essere complicanze, tra cui la più
comune è la fibrillazione atriale.118
Eziologia
MIOCARDIOPATIA IPERTROFICA NELLE PERSONE ANZIANE. La
MCI può talora insorgere in soggetti anziani, mostrando spesso un quadro
Genetica della miocardiopatia ipertrofica (vedi Cap. 70)
peculiare, con cavità ventricolari molto ridotte in presenza di ipertrofia
La
MCI familiare si trasmette con ereditarietà mendeliana autorelativamente modesta. Altri rilievi includono uno spiccato movimento
anteriore della valvola mitrale, diffuse calcificazioni sottomitraliche a carico
somica dominante in almeno il 50% dei casi.122 Si ritiene che
dell’annulus in alcuni pazienti, un gradiente di efflusso ventricolare sinistro
alcune se non tutte le forme sporadiche della malattia siano
e comparsa tardiva di sintomi.119
dovute a mutazioni spontanee.123 Almeno 10 differenti geni
Una morfologia cardiaca macroscopica simile a quella della MCI si
sono
associati con MCI (Fig. 59-8; Tab. 59-4).124 Tutti i geni
può osservare normalmente nei neonati di madre diabetica e nei pazienti
codificano proteine del sarcomero cardiaco, comprese le comcon uno spettro di altre condizioni,104 tra cui iperparatiroidismo, neurofiponenti dei filamenti spessi o sottili che hanno funzioni conbromatosi, lipodistrofia generalizzata, lentigginosi, feocromocitoma, atassia
di Friedreich e sindrome di Noonan. Raramente, tale reperto può essere
trattili, di regolazione o strutturali.11,20,113,124 Sono finora state
dovuto ad amiloide, glicogenosi o interessamento tumorale del setto.
identificate più di 150 differenti mutazioni e la maggioranza è
19-02-2007 19:06:50
conseguente risposta ipertrofica.11,108,126,127 Le manifestazioni
finali della conseguente miocardiopatia sono probabilmente il
risultato ultimo di tutta una serie di fattori interagenti.20,124,128
Così, varie mutazioni dei sarcomeri (come della troponina
T, tropomiosina o del gene della catena pesante della betamiosina [MHC]) possono culminare sia nella MCI che nella
MCD (Tab. 59-4),20,22 sebbene in alcuni casi l’apparente MCD
possa indicare la fase terminale di una MCI.129 Talora una famiglia con MCI familiare è affetta da più di una mutazione.123
1670
Capitolo 59
A
B
C
FIGURA 59–6 Caratteristiche morfologiche della miocardiopatia ipertrofica. A, Reperto macroscopico di cuore di un atleta maschio di 13 anni con
sproporzionato ispessimento del setto interventricolare (SIV) confrontato con
la parete libera del ventricolo sinistro (VS). B, Campione istologico che mostra
marcato disarray cellulare con cellule ipertrofiche disposte in modo caotico. C,
Campione istologico che mostra molte arterie coronarie intramurali anomale,
con importante ispessimento delle pareti e restringimento del lume. VD = ventricolo destro; colorazione con ematossilina ed eosina in B e C; ingrandimento
originale ¥50. (Adattata da Maron BJ: Hypertrophic cardiomyopathy. Curr Probl
Cardiol 18:637, 1993, with permission of Mosby, Inc.)
di tipo missenso.104,113.,125 Appare evidente che restano ancora
da identificare ulteriori difetti genetici. Il preciso meccanismo
attraverso cui le diverse mutazioni genetiche culminano nelle
manifestazioni morfologiche e cliniche della MCI è al momento
presunto, ma tutte le mutazioni probabilmente causano un
meccanismo anomalo di generazione della forza contrattile con
Braun Cap 59ok.indd 1670
La base genetica della MCI è stata descritta per la prima volta da Seidman
e Seidman, che hanno segnalato la presenza di un gene responsabile della
malattia localizzato sul cromosoma 14q11-12.18 Gli stessi ricercatori hanno
successivamente scoperto che si trattava del gene che codifica la MHC beta
cardiaca. Studiando la presenza del gene in una famiglia affetta da MCI essi
hanno dimostrato che l’anomalia era causata da una duplicazione del gene
in cui i geni alfa e beta della MHC erano fusi e presenti con una copia in
eccesso. Nella seconda famiglia, era presente una mutazione puntiforme
nel gene della MHC beta con sostituzione dell’arginina con la glutamina.
Entrambe le mutazioni alterano polipeptidi fondamentali per la struttura
delle miofibrille e potrebbero essere responsabili del disarray delle miocellule e delle miofibrille, caratteristico della MCI familiare.Altri loci di malattia
identificati comprendono il cromosoma 1q32 (codificante la troponina
T), il cromosoma 19p13 (codificante la troponina I), il cromosoma 15q22
(codificante l’alfa-tropomiosina), il cromosoma 11p11 (codificante la proteina C che lega la miosina), i cromosomi 3p21 e 12q23-p21 (codificanti
le catene leggere della miosina essenziali e di regolazione) e il cromosoma
15q14 (codificante l’actina).18,122,130 Una mutazione missenso del gene che
codifica una subunità della protein-chinasi attivata dall’adenosina monofosfato (PRKAG2) è associata a sindrome di Wolff-Parkinson-White, anomalie
della conduzione ed evidente ipertrofia ventricolare sinistra,131 ma questa
condizione è dovuta ad accumulo di glicogeno all’interno dei miociti e
quindi deve essere considerata come una malattia metabolica di deposito
piuttosto che una forma di MCI.104
La maggior parte dei casi di MCI familiare è causata da uno di tre
geni mutanti.104 È stato stimato che circa il 35-50% è dovuto a mutazioni
a carico dei geni della MHC, il 15-25% a mutazioni della proteina C che
lega la miosina, il 15-20% a mutazioni del gene della troponina T cardiaca,
meno del 5% a mutazioni del gene della tropomiosina e il rimanente è
dovuto a mutazione di altri geni.132 Esiste ampia variabilità nell’espressione
fenotipica di una specifica mutazione a livello di un determinato gene, con
una variabilità sia per quanto riguarda la sintomatologia e il grado, sia lo
sviluppo nel tempo del quadro ipertrofico.104 Di particolare interesse sono
le mutazioni del gene della troponina T che determina caratteristicamente
un quadro morfologico normale o di lieve ipertrofia, ma indicano una prognosi negativa e un alto rischio di morte improvvisa (per quanto almeno
una delle mutazioni sia associata a prognosi favorevole).133,134 Sono state
descritte numerose altre “mutazioni maligne” che coinvolgono la beta-MHC
e la tropomiosina.135,136 Al contrario, alcuni geni e particolari mutazioni
sembra siano associati a una prognosi più favorevole, nonostante l’ipotesi
di un decorso clinico mutazione-specifico sia stata messa in dubbio.137 In
alcuni pazienti con anomalie genetiche in assenza di segni ecocardiografici
di MCI, l’elettrocardiogramma è alterato. Pertanto, anomalie elettrocardiografiche non altrimenti spiegabili in familiari di primo grado di pazienti con
MCI possono svelare uno stato preclinico o di portatore asintomatico.138
Nonostante i sostanziali chiarimenti che questi studi di genetica molecolare hanno fornito sui meccanismi fondamentali responsabili della MCI,
le analisi del DNA per geni mutanti non sono ancora disponibili di routine
per uso clinico, sebbene ci si attenda che lo divengano in futuro.104,111 In
aggiunta, molti clinici non discutono adeguatamente le implicazioni genetiche della MCI con i loro pazienti, almeno in parte perché il cardiologo
medio ha a che fare solo con un ristretto numero di pazienti con MCI.139
Fisiopatologia
SISTOLE. Sin dalle prime descrizioni della miocardiopatia
ipertrofica, l’aspetto che ha più attratto l’attenzione è la presenza di un gradiente dinamico di pressione attraverso il tratto
di efflusso del ventricolo sinistro (Fig. 59-7).103,107,139,140 Sebbene
questo gradiente pressorio fosse stato inizialmente attribuito
all’azione di uno sfintere muscolare in regione subaortica o
fosse ritenuto da alcuni una sorta di artefatto,109 esso viene ora
considerato correlato a un ulteriore restringimento del tratto
di efflusso, già di per sé di piccole dimensioni (ristretto dal
setto ipertrofico e sporgente e da possibili alterazioni dell’apparato valvolare mitrale), a causa del movimento sistolico anteriore dei lembi valvolari mitralici, spesso allungati contro il
setto ipertrofico.
19-02-2007 19:06:51
Miocardiopatie
Persistono importanti con1671
I
troversie sulla causa e sul siI
gnificato del gradiente di efII
II
flusso.109 Il punto centrale
III
della disputa è se esista una
III
vera ostruzione all’efflusso
ventricolare sinistro o se il
200 mmHg
Metà della cavità VS/aorta
gradiente pressorio sia semTratto di efflusso del VS/tratto centrale dell’aorta
plicemente la conseguenza
dell’energico svuotamento
ventricolare.141 Esiste attualVS
mente accordo sull’ipotesi
che il vero impedimento mec100 mmHg
canico all’eiezione ventricolare sinistra si verifichi in
presenza di gradienti di efflusso e sia causato dal movimento anteriore dell’apparato
valvolare mitrale attraverso il
tratto di efflusso con contatto
con il setto ventricolare in
mesosistole.106,139,141 Continua
a essere controversa la causa
A
sostanziale del caratteristico
movimento sistolico della
valvola mitrale. Il punto focale della disputa è se l’apparato valvolare si sposti anteriormente a causa dell’effetto
Venturi e della maggiore velocità di espulsione conseguente alle alterazioni dell’orientamento e della geometria del tratto di efflusso del
ventricolo sinistro o se esso
sia sospinto all’interno del
D
C
B
tratto di efflusso in conseFIGURA
59–7
Reperti
emodinamici
e
angiografi
ci
nella
miocardiopatia
ipertrofi
ca con compromissione biventriguenza dell’eiezione.
colare. A, Registrazioni pressorie simultanee dalla metà della cavità ventricolare sinistra (VS) e dall’aorta mostrano
Il sovraccarico pressorio
un gradiente pressorio di 100 mmHg. Il tracciato aortico mostra un aspetto a “punta e cupola” correlato al movimento
che deriva dal gradiente di
anteriore sistolico del lembo anteriore della valvola mitrale. La localizzazione subaortica del gradiente è confermata
efflusso sembra avere un certo
quando il catetere nel VS è ritirato dalla cavità ventricolare (sinistra) verso il tratto di efflusso subaortico (destra). B e
ruolo nello sviluppo dell’iperC, Ventricolografia sinistra in proiezione obliqua anteriore destra. Le frecce mostrano spostamento sistolico del lembo
trofia ventricolare nella MCI,
anteriore mitrale in telesistole con conseguente ostruzione del tratto di efflusso. D, Ventricologramma destro in proiezione
laterale sinistra che mostra ipertrofia massiva della parete ventricolare destra (VD) nell’area di efflusso (frecce) con una
forse coinvolgendo il TNF“configurazione a clessidra”. AO = aorta; AP = arteria polmonare. (Da Doshi SN, Kim MC, Sharma SK, et al: Images in
alfa, poiché sia l’ipertrofia dei
cardiovascular medicine. Right and left ventricular outflow tract obstruction in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation
miociti sia i livelli di TNF-alfa
106:e3, 2002. Copyright 2002, American Heart Association.)
sono diminuiti dopo efficace
riduzione del gradiente per
ablazione del setto.142,143
DIASTOLE. La maggioranza dei pazienti affetti da MCI preTabella 59–5 Possibili meccanismi di ischemia
senta anomalie della funzione diastolica (Capp. 20 e 21) a
nella miocardiopatia ipertrofica
riposo o sotto sforzo, a prescindere dall’eventuale presenza di
144
un gradiente pressorio e di sintomi. Le alterazioni del riemAumento della richiesta
miocardica di ossigeno
Ridotta perfusione miocardica
pimento diastolico sono in gran parte indipendenti dal grado
e dalla distribuzione dell’ipertrofia miocardica; pazienti con
Ipertrofia miocardica
Vasculopatia dei piccoli vasi
ipertrofia modesta e apparentemente circoscritta possono
Disfunzione diastolica
Anomale risposte vascolari
mostrare un’evidente disfunzione diastolica, che suggerisce la
presenza di miopatia in aree ventricolari macroscopicamente
Disarray
miocitario
Ponti miocardici
non ipertrofiche.116 A sua volta, la disfunzione diastolica deterOstruzione dell’efflusso
Aumentate resistenze
mina l’aumento della pressione di riempimento ventricolare
del ventricolo sinistro
vascolari coronariche
pur in presenza di una cavità ventricolare sinistra normale o
piccola e sembra essere la conseguenza di alterazioni del rilaAritmie
sciamento e della distensibilità del miocardio, almeno in parte
Da McKenna WJ, Behr ER: Hypertrophic cardiomyopathy: Management, risk
come diretto risultato dell’alterata espressione proteica che si
stratification, and prevention of sudden death. Heart 87:169, 2002.
verifica in molti pazienti con MCI a seguito di mutazioni genetiche.145 Il riempimento protodiastolico viene compromesso
ventricolare sinistra è ridotta; come conseguenza, vi è un
quando si ha un ritardo del rilasciamento, forse in relazione
aumento della pressione di riempimento. La MCI può causare
ad alterazioni nella cinetica del calcio, a ischemia subendoalterazioni della distensibilità del ventricolo a causa della
cardica o all’alterata emodinamica tipica della MCI.146 Il riemfibrosi o della disorganizzazione cellulare.
pimento telediastolico è compromesso quando la distensibilità
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1672
negli anziani, in quanto i sintomi
possono facilmente essere confusi con quelli della cardiopatia
˜
ischemica o della patologia val˜
volare aortica. Poiché la sincope
e la morte improvvisa sono state
associate allo sport agonistico e
allo sforzo intenso in pazienti
con MCI, una diagnosi corretta è
Catena
Catena
fondamentale al fine di sconsileggera
pesante
Filamento
Testa
gliare tali attività. Sembra che la
della miosina
della miosina
di miosina
della miosina
(<1%)
MCI sia non riconosciuta e non
( 35%)
˜
diagnosticata più spesso nella
popolazione di colore che nella
popolazione bianca.154
Il quadro clinico varia considerevolmente, dal familiare asintomatico di un paziente con MCI,
con un ecocardiogramma lievemente alterato in assenza di altre
manifestazioni della malattia,
fino al paziente con sintomi
invalidanti.140 Esiste una correlazione generale tra il grado di
FIGURA 59–8 Disegno che mostra le componenti del sarcomero e le mutazioni nella miocardiopatia ipertrofica.
ipertrofia e la gravità del quadro
La contrazione cardiaca avviene quando il calcio si lega al complesso della troponina (subunità C, I e T) e dell’alfaclinico, ma la relazione non è
tropomiosina. L’actina stimola l’attività ATPasica nella testa globulare della miosina e determina la produzione di forza
assoluta e alcuni pazienti acculungo i filamenti di actina. La proteina C legante la miosina cardiaca si lega alla miosina e modula la contrazione.
sano sintomi molto evidenti con
Nella miocardiopatia ipertrofica, mutazioni potrebbero compromettere le interazioni di queste e altre proteine, deteripertrofia modesta e apparenteminare contrazione non efficace e produrre ipertrofia. Le percentuali rappresentano la frequenza stimata con cui
mente circoscritta e viceversa.
una mutazione causa miocardiopatia ipertrofica. (Da Spirito P, Seidman C, McKenna WJ, et al: The management of
hypertophic cardiomyopathy. N Engl J Med 336:775, 1997. Copyright 1997, Massachusetts Medical Society.)
Esiste inoltre un’interazione
complessa tra ipertrofia ventricolare sinistra, gradiente di presISCHEMIA MIOCARDICA. L’ischemia miocardica si verisione del ventricolo sinistro, disfunzione diastolica e ischemia
fica frequentemente nella MCI e riconosce diverse concause
miocardica, che rende conto della grande variabilità del quadro
(Tab. 59-5).147 Le cause maggiori sono rappresentate dalla
clinico interindividuale.
ridotta riserva coronarica (forse in relazione al restringimento
Il sintomo più frequente è la dispnea, che compare fino al
e all’ispessimento dei rami coronarici minori che si riscontrano
90% dei pazienti sintomatici. È in gran parte una conseguenza
nella MCI),148 aumento della richiesta di ossigeno, soprattutto
dell’elevata pressione diastolica nel ventricolo sinistro (e
nei pazienti con gradienti di efflusso e pressioni di riempiquindi nell’atrio sinistro e nelle vene polmonari), causata, a
mento elevate, con conseguente ischemia subendocarsua volta, dall’inadeguato riempimento ventricolare consedica.147,149,150 Nei bambini, è stato segnalato che la compressione
guente alla disfunzione diastolica.107,133,139,140 Sono anche fredella coronaria discendente anteriore sinistra nel suo decorso
quenti angina pectoris (riscontrata in circa tre quarti dei
intramiocardico (il cosiddetto ponte miocardico) predispone
pazienti sintomatici), astenia, presincope e sincope. Palpitaa ischemia e morte improvvisa, sebbene tale considerazione
zioni, dispnea parossistica notturna, insufficienza cardiaca
sia stata contestata.151
congestizia conclamata e capogiro sono presenti meno frequentemente, sebbene si possa talvolta osservare una grave insufficienza cardiaca congestizia con esito fatale. Lo sforzo tende
Manifestazioni cliniche
a peggiorare la maggior parte dei sintomi. Svariati meccanismi
ANAMNESI. I pazienti con miocardiopatia ipertrofica sono
possono contribuire alla comparsa dell’angina pectoris (Tab.
in gran parte asintomatici o accusano solo sintomi sfu59-5). Essa è almeno in parte il risultato di una discrepanza tra
mati105,140,152 e vengono spesso identificati nel corso dello screeapporto e consumo di ossigeno conseguente al notevole
ning dei familiari di un paziente con MCI. La prima
aumento della massa miocardica.107 Alterazioni delle arteriole
manifestazione clinica della malattia in questi soggetti, purcoronariche possono contribuire all’ischemia miocardica, partroppo, può essere la morte improvvisa. La malattia viene più
ticolarmente sotto sforzo, e probabilmente il 20% dei pazienti
spesso identificata in adulti di 40-50 anni; la comparsa in
più anziani con MCI presenta una concomitante coronaropatia
pazienti anziani è più frequente di quanto si ritenga. Questa
aterosclerotica. L’infarto transmurale può presentarsi anche in
patologia è stata rilevata all’autopsia in nati morti e, sia cliniassenza di stenosi del decorso extramurale delle arterie corocamente che autopticamente, in ottuagenari, e si distingue tra
narie. La compromissione del rilasciamento diastolico può
le malattie cardiache per la possibile presentazione clinica
provocare ischemia subendocardica attraverso il prolungato
durante qualsiasi fase della vita.104,140,152,153 L’importanza della
mantenimento di un’elevata tensione parietale, con concomidiagnosi precoce nel bambino è evidenziata dal più elevato
tante rallentamento della riduzione all’impedenza al flusso
tasso di mortalità nei pazienti più giovani; la morte è spesso
coronarico. L’incapacità di incrementare la portata cardiaca
improvvisa e inaspettata.107,140 Quando la diagnosi è fatta in età
durante lo sforzo o le aritmie cardiache possono determinare
avanzata, alcune caratteristiche risultano diverse rispetto a
sincope. Sono frequenti episodi presincopali (“annebbiaquanto osservato nei pazienti più giovani: gradi generalmente
mento”) che si verificano in posizione eretta e regrediscono
lievi di ipertrofia ventricolare sinistra, frequente presenza di
prontamente con l’assunzione del clinostatismo.140 Tuttavia,
gradienti di efflusso e comparsa di sintomi conclamati in età
contrariamente alla stenosi aortica valvolare, la sincope e gli
avanzata (tipicamente dopo i 55 anni).104,152 È necessario conepisodi presincopali non implicano necessariamente una prosiderare molto attentamente la possibilità di questa patologia
gnosi negativa in pazienti adulti con MCI; in alcuni pazienti è
Troponina T
( 15%)
Capitolo 59
Braun Cap 59ok.indd 1672
α-Tropomiosina
(<5%)
Troponina C
Troponina I
Proteina C
legante la miosina
( 15%)
Actina
19-02-2007 19:06:53
Tabella 59–6
Intervento
Effetti di alcuni fattori sul gradiente
di efflusso e sul soffio sistolico
nella miocardiopatia ipertrofica
Contrattilità
Aumento del gradiente e del soffio
Manovra di Valsalva
—
(sotto sforzo)
Ortostatismo
—
Postextrasistole
≠
Isoproterenolo
≠
Digitale
≠
Nitrito di amile
— poi ≠
Nitroglicerina
—
Esercizio
≠
Tachicardia
≠
Ipovolemia
≠
Riduzione del gradiente e del soffio
Manovra di Müller
—
Overshoot nella Valsalva
—
Accovacciamento
—
Stimolazione del
—
recettore-alfa
(fenilefrina)
Blocco del
Ø
recettore beta
Anestesia generale
Ø
Handgrip isometrico
—
Precarico
Postcarico
Ø
Ø
Ø
≠
Ø
Ø
Ø poi ≠
Ø
≠
Ø
Ø
—
—
Ø
—
Ø
Ø
≠
—
Ø
≠
≠
≠
—
≠
≠
≠
≠
≠
—
—
—
—
≠
≠ = aumento; Ø = diminuzione; — = nessun cambiamento significativo.
Braun Cap 59ok.indd 1673
può essere presente, ma non riveste lo stesso significato nega- 1673
tivo che assume invece nei pazienti con stenosi aortica valvolare. È possibile talora il riscontro di toni sistolici collegati
alla rapida accelerazione del flusso ematico. La caratteristica
auscultatoria della MCI con gradiente all’efflusso è un soffio
sistolico generalmente rude con andamento in crescendodecrescendo; esso comincia sensibilmente dopo S1 e si distingue meglio tra l’apice e il margine sternale sinistro.140 Spesso
è irradiato in modo apprezzabile verso il margine sternale
inferiore, l’ascella, la base del cuore, ma non verso i vasi del
collo. Nei pazienti con gradiente significativo, il soffio generalmente riflette sia la turbolenza presente nel tratto di efflusso
del ventricolo sinistro, sia un’insufficienza mitralica concomitante.133,155 Pertanto, il soffio appare spesso più dolce e olosistolico all’apice e all’ascella (a causa dell’insufficienza
mitralica) e mesosistolico e più rude lungo il margine sternale
inferiore (a causa della turbolenza attraverso un tratto di
efflusso ridotto).115
L’intensità e la durata del soffio sistolico sono facilmente
modificabili e svariate manovre possono essere usate per incrementare il soffio o farlo scomparire (Tab. 59-6).133,140 Un rullio
diastolico, che riflette l’aumento del flusso transmitrale, può
verificarsi in pazienti con insufficienza mitralica grave. Il soffio determinato dal rigurgito aortico si osserva in una minoranza di casi. Esso può comparire dopo l’intervento di correzione del gradiente di efflusso o in seguito a un’endocardite
infettiva.156
DIAGNOSI DIFFERENZIALE DALLA STENOSI AORTICA
VALVOLARE. È importante sottolineare i reperti obiettivi che
permettono di differenziare la MCI dall’ostruzione stabile dell’efflusso aortico, più spesso correlata a stenosi aortica valvolare (Cap. 57). A tale scopo, risultano particolarmente utili
l’andamento del polso carotideo e le caratteristiche del soffio.
Poiché in presenza di un’ostruzione valvolare fissa vi è un
ostacolo allo svuotamento ventricolare dall’inizio della sistole,
l’onda del polso carotideo è rallentata e di bassa ampiezza
(pulsus parvus et tardus). Nella MCI, l’eiezione iniziale di sangue dal ventricolo sinistro è in realtà aumentata, con ripida
ascesa del carotidogramma. Il soffio della MCI, rispetto a quello
della stenosi aortica, può essere facilmente identificato perché
aumenta di intensità con la manovra di Valsalva e nel passaggio dalla posizione accovacciata a quella eretta e diminuisce
nell’accovacciamento dalla posizione eretta, nell’elevazione
passiva degli arti inferiori e con le manovre isometriche (handgrip) (Tab. 59-6).115 Altri reperti potenzialmente utili, ma di
importanza inferiore, sono rappresentati dalla localizzazione
del soffio (irradiato verso le carotidi nella stenosi aortica valvolare ma non nella MCI) e dalla presenza e localizzazione di
un fremito sistolico (frequente e più evidente quando presente
nel secondo spazio intercostale nella stenosi valvolare aortica,
mentre è poco comune e localizzato nel quarto spazio intercostale lungo il margine sternale sinistro nella MCI).
ELETTROCARDIOGRAMMA. Questo esame è di solito
alterato nella MCI e lo è invariabilmente nei pazienti sintomatici con ostacolo all’efflusso ventricolare sinistro, mostrando
un’ampia varietà di presentazioni.157 Un reperto elettrocardiografico completamente normale si osserva solo nel 15-25% dei
pazienti e generalmente nei casi in cui l’ipertrofia ventricolare
sinistra è molto circoscritta.104 Le alterazioni più frequenti
riguardano il tratto ST e l’onda T, seguite da segni di ipertrofia
ventricolare sinistra, con complessi QRS di voltaggio più elevato nelle precordiali intermedie.132,158 Sfortunatamente, questi risultati non sono specifici e si possono osservare anche in
soggetti completamente sani, in particolare in atleti ben allenati in cui le alterazioni possono riflettere le condizioni atletiche stesse. Il grado di ipertrofia ventricolare sinistra rivelata
dall’elettrocardiogramma appare solo modestamente correlato
con l’entità dell’ipertrofia riscontrata all’ecocardiografia.104
Onde T giganti negative nelle derivazioni intermedie precordiali di pazienti giapponesi sono caratteristiche della MCI api-
Miocardiopatie
presente il riscontro anamnestico di tali episodi datante diversi
anni, in assenza di un deterioramento del quadro clinico.105
Nei bambini e negli adolescenti, tuttavia, la presincope e la
sincope identificano un gruppo di pazienti a maggior rischio
di morte improvvisa (vedi Storia naturale).
ESAME OBIETTIVO. Questo può essere normale (salvo che
per un tono S4; vedi oltre), soprattutto in pazienti asintomatici
senza gradiente pressorio, in quelli con moderata ipertrofia e
in quelli con la variante apicale della MCI, mentre il quadro
obiettivo è in genere chiaramente alterato nei pazienti con
gradiente di efflusso ventricolare sinistro.103,104 L’itto precordiale apicale è spesso lateralizzato e si presenta di solito anormalmente diffuso ed energico. A causa della diminuita
compliance ventricolare sinistra, è spesso presente un evidente
impulso apicale presistolico conseguente alla sistole atriale
energica.140 Ciò può determinare un doppio impulso apicale
come risultato di un’onda a prominente. Un rilievo patologico
più caratteristico, anche se meno frequentemente riconosciuto,
è un triplice tono apicale in cui la terza componente deriva
dall’impulso che si verifica in telesistole, quando il ventricolo
ha quasi ultimato l’eiezione e si contrae in modo quasi isometrico.140 Il polso venoso giugulare di solito mostra un’evidente
onda a, che riflette la diminuita compliance del ventricolo
destro conseguente alla massiva ipertrofia del setto interventricolare. Il polso carotideo presenta una tipica brusca ascesa,
una riduzione in mesosistole a causa dello sviluppo del gradiente, seguita da un’ulteriore ascesa.140 Questo comportamento può essere apprezzato all’esame obiettivo, ma può
essere dimostrato ancora più chiaramente valutando con
metodi indiretti l’andamento del polso carotideo. È identico
alla configurazione “punta e cupola” vista sulle registrazioni
di misurazioni dirette della pressione ottenute durante cateterismo cardiaco (Fig. 59-7).
AUSCULTAZIONE. Il tono S1 è normale e spesso preceduto da
un S4 corrispondente all’impulso apicale presistolico. Il tono
S2 si presenta in genere sdoppiato fisiologicamente. In alcuni
pazienti, tuttavia, lo sdoppiamento appare minimo, mentre in
altri, soprattutto in presenza di un gradiente marcato, può
essere evidente uno sdoppiamento paradosso.140 Un tono S3
19-02-2007 19:06:54
1674 cale,115,117 ma tale quadro può essere riscontrato, nella
popolazione caucasica, nelle forme che riguardano altre regioni
ventricolari. È piuttosto comune il riscontro di onde Q profonde, presenti nel 20-50% dei pazienti.158 Le anomalie dell’onda Q spesso interessano le derivazioni inferiori (II, III, aVF)
o precordiali (V2-V6) o entrambe.132 Possono comparire numerose altre anomalie elettrocardiografiche, comprese la deviazione assiale (spesso sinistra) e le anomalie dell’onda P
(frequenti anomalie dell’atrio sinistro). Sono state riscontrate,
sebbene raramente, vie accessorie atrioventricolari nella MCI.
Alterazioni della conduzione atrioventricolare clinicamente
significative sono rare, ma possono provocare sincope.
Capitolo 59
ARITMIE (Cap. 32). Sebbene meccanismi emodinamici o ischemici
possano avere un ruolo importante nel decesso di alcuni pazienti con
MCI (in particolare nei giovani), molti decessi, soprattutto quelli avvenuti
in maniera improvvisa, sono verosimilmente dovuti a tachicardia o fibrillazione ventricolare.159
Episodi di tachicardia sopraventricolare sono frequenti nella MCI e
possono essere osservati in una frazione di pazienti variabile tra il 25
e il 50%.160 A causa delle alterazioni della funzione sistolica e diastolica
caratteristiche di questa condizione, i disturbi del ritmo sono assai meno
tollerati. La fibrillazione atriale è la più comune aritmia sostenuta e si ritrova
infine in quasi un quarto dei pazienti; la sua incidenza aumenta con l’età
ed è associata alla dilatazione dell’atrio sinistro.152,161 Essa è piuttosto ben
tollerata da circa un terzo dei pazienti, ma può essere associata a ictus
embolico, insufficienza cardiaca congestizia progressiva e morte.162
Le aritmie ventricolari sono un reperto comune nei pazienti con MCI,
si verificano in oltre i tre quarti dei pazienti sottoposti a monitoraggio
ambulatoriale dell’ECG. Salve di tachicardia ventricolare non sostenuta
compaiono in circa un quarto dei pazienti con MCI, sebbene la tachicardia
sostenuta monomorfa non rappresenti un riscontro frequente.160 In alcuni
casi, tale aritmia precede la morte improvvisa; tuttavia, appare limitato il suo
valore predittivo globale nell’identificare i pazienti ad alto rischio di morte
improvvisa. Le prove da sforzo al tapis roulant possono rilevare aritmie
assenti a riposo, sebbene il monitoraggio ambulatoriale continuo sembri
più sensibile nel rilevare tachiaritmie ventricolari ripetitive. L’elettrocardiogramma ad alta definizione non si è rivelato utile nell’identificare i pazienti
con rischio aumentato di aritmie ventricolari sostenute o letali e neppure
il grado di dispersione del QT.160,163 La riduzione della variabilità della frequenza cardiaca nelle registrazioni elettrocardiografiche ambulatoriali, un
indicatore del rischio di morte improvvisa dopo infarto miocardico, sembra
risultare di minore utilità nella stratificazione del rischio nei pazienti affetti
da MCI e non è largamente utilizzata.
TEST ELETTROFISIOLOGICI. Il ruolo dello studio elettrofisiologico
nell’identificazione dei pazienti con MCI a maggior rischio di morte
improvvisa è controverso; nonostante l’entusiasmo iniziale, viene generalmente ritenuto di limitato valore predittivo.105,159,160 Con questo esame,
è possibile riscontrare svariate anomalie nei pazienti affetti da MCI; è possibile indurre tachicardia ventricolare polimorfa in molti pazienti con MCI,
ma tale riscontro è generalmente ritenuto non specifico e non identifica i
pazienti ad alto rischio.105 Purtroppo, contrariamente all’utilità dimostrata
nella cardiopatia ischemica, il riscontro delle aritmie ventricolari sostenute
più caratteristiche nel corso di uno studio elettrofisiologico presenta un
basso valore predittivo nella MCI. Sono necessari protocolli di stimolazione
aggressivi per indurre un’aritmia sostenuta in pazienti con MCI ad alto
rischio e questo spesso ha come conseguenza l’innesco di aritmie anche
nei pazienti a basso rischio. Il tilt-test ha mostrato una risposta anormale
che consiste in un’iniziale diminuzione della portata cardiaca in alcuni
pazienti con MCI e anamnesi di sincope, forse legata a un’alterazione nella
funzione barorecettoriale.164
RADIOGRAFIA DEL TORACE. Il reperto radiografico è variabile;
l’ombra cardiaca può essere normale o presentare un marcato aumento
e, nella maggior parte dei casi di evidente “cardiomegalia”, l’ingrandimento
dell’ombra cardiaca riflette l’ipertrofia ventricolare sinistra o l’ingrandimento atriale sinistro o entrambi.115 L’interessamento atriale sinistro è di
frequente osservazione, soprattutto se è presente un rigurgito mitralico
significativo. Se non sono presenti patologie sovrapposte, non si osservano solitamente dilatazione della radice aortica e calcificazioni valvolari,
sebbene la calcificazione dell’anello mitrale sia frequente nella MCI.
ECOCARDIOGRAFIA. L’ecocardiografia è stata largamente
utilizzata nella valutazione della MCI poiché unisce i vantaggi
della buona risoluzione a quelli dell’assenza di rischi noti.115
Essa risulta utile nei pazienti con sospetta MCI come pure nello
screening dei familiari dei pazienti con MCI. L’ecocardiogramma risulta essere una buona metodica nell’identificare e
Braun Cap 59ok.indd 1674
quantificare i caratteri morfologici (p.e., la distribuzione dell’ipertrofia settale), funzionali (p.e., ventricolo sinistro ipercontrattile) e (unitamente alla tecnica Doppler) emodinamici
(p.e., entità del gradiente di efflusso) (Cap. 11).
Ipertrofia ventricolare sinistra. Il reperto ecocardiografico
fondamentale della MCI è costituito dall’ipertrofia ventricolare
sinistra (Fig. 59-9).104 Sebbene il quadro caratteristico consista
nell’ipertrofia del setto e della parete libera anterolaterale,
l’ecocardiogramma è utile nell’identificare il coinvolgimento
di altre regioni del ventricolo sinistro, ivi compresi le porzioni
della parete libera e l’apice.106,165,166 Esiste una notevole variabilità nel grado e nella distribuzione dell’ipertrofia; nella maggior parte dei pazienti, si riscontrano variazioni del grado di
ipertrofia tra le diverse regioni ventricolari.104 Il grado massimo
di ipertrofia nel setto interventricolare si riscontra spesso a
carico della regione intermedia, tra la base e l’apice del ventricolo sinistro. Il riscontro di un setto ispessito, il cui spessore
è pari ad almeno 1,3-1,5 volte quello della parete posteriore,
misurati in diastole subito prima della sistole atriale, è il criterio validato nel tempo per la diagnosi di ipertrofia asimmetrica settale.133 Oltre a essere più spesso della parete posteriore,
il setto raggiunge solitamente almeno 15 mm di spessore (normale <12 mm). Benché lo spessore della parete rilevato all’ecocardiogramma sia mediamente pari a circa 20 mm (quasi il
doppio del normale), esiste un’ampia variabilità, dal riscontro
di ipertrofia di grado lieve (13-15 mm) fino alle forme massive
(60 mm).104
Ostruzione del tratto di efflusso. Un secondo aspetto spesso
riscontrato all’ecocardiogramma nella MCI è il restringimento
del tratto di efflusso ventricolare sinistro,155 delimitato anteriormente dal setto interventricolare e posteriormente dal
lembo anteriore della valvola mitrale. I lembi della valvola
mitrale possono essere anormalmente larghi e allungati e si
associano a un’alterazione della geometria del tratto di efflusso
ventricolare sinistro che conduce alla formazione di un gradiente pressorio.115 Tale anomalia geometrica è correlata dal
punto di vista causale all’insufficienza mitralica che accompagna un gradiente di efflusso; il grado dell’insufficienza mitralica è correlato al grado dell’alterata coaptazione del lembo
valvolare anteriore e posteriore.167 Quando la MCI si accompagna a gradiente pressorio, si verifica un anomalo movimento
anteriore sistolico del lembo anteriore e, occasionalmente, del
lembo posteriore della valvola mitrale. Esiste una relazione
diretta tra l’entità del movimento anteriore sistolico con il
rigurgito mitralico connesso e l’ampiezza del gradiente di
efflusso.155 La presenza di un contatto prolungato tra setto interventricolare e apparato valvolare mitrale si riscontra unicamente nelle forme di MCI con gradiente pressorio a riposo e
si osserva una stretta concomitanza temporale tra lo stabilirsi
del gradiente pressorio e l’inizio dello spostamento dell’apparato mitrale verso il setto.
Sono state fornite tre spiegazioni per il movimento anteriore sistolico:
(1) la valvola mitrale è spinta contro il setto a causa della contrazione
di muscoli papillari con orientamento anomalo e lembi allungati, (2) la
valvola mitrale è spinta contro il setto (forse dalla parete posteriore del
ventricolo sinistro) a causa della sua posizione anomala nel tratto di efflusso
e (3) la valvola mitrale è attratta verso il setto in seguito al prodursi di
una bassa pressione derivante dall’eiezione del sangue ad alta velocità in
un tratto di efflusso assottigliato (effetto Venturi).168 In una minoranza di
casi (meno del 15%), uno o entrambi i muscoli papillari si inseriscono in
modo anomalo direttamente sul lembo mitrale anteriore, causando un’area
estesa di restringimento medioventricolare responsabile, a sua volta, del
gradiente pressorio intraventricolare.114 Il movimento anteriore sistolico
della valvola mitrale e i gradienti dinamici del ventricolo sinistro non sono
patognomonici della MCI, poiché possono essere presenti in diverse altre
condizioni,104 quali lo stato ipercinetico, l’ipertrofia ventricolare sinistra,
la trasposizione delle grandi arterie e l’infiltrazione del setto.
ULTERIORI REPERTI ECOCARDIOGRAFICI. Possono anche riscontrarsi: (1) una piccola cavità ventricolare sinistra; (2) riduzione della
cinetica e dell’ispessimento sistolico del setto, soprattutto a carico della
porzione superiore (presumibilmente a causa del disarray dell’architettura miofibrillare e dell’anormale funzione contrattile); (3) normale o
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1675
Miocardiopatie
aumentato movimento della parete
posteriore; (4) diminuita velocità di
chiusura della valvola mitrale in mesodiastole secondaria a una diminuzione
della compliance ventricolare sinistra
o ad anomalie del flusso diastolico
transmitrale; (5) prolasso della valvola
mitrale; e (6) chiusura sistolica parziale
o, più comunemente, grossolano fluttering sistolico della valvola aortica, in
relazione al flusso ematico turbolento
nel tratto di efflusso. I rilievi ecocardiografici che si associano a un gradiente
pressorio nel tratto di efflusso ventricolare sinistro (movimento sistolico
anteriore della valvola mitrale e parziale
chiusura della valvola aortica) possono
essere soggetti a notevoli variazioni e
può essere necessario facilitare l’estrinsecarsi del quadro attraverso tecniche
A
di provocazione quali la manovra di
Valsalva, la vasodilatazione farmacologica con nitrito di amile, l’aumento
D
dell’inotropismo con isoproterenolo,
l’induzione di un battito prematuro
ventricolare.115
Anomalie della funzione diastolica (Capp. 20 e 21) possono essere
evidenziate con registrazioni ecocardiografiche e Doppler nell’80% circa
dei pazienti con MCI, indipendentemente dalla presenza eventuale di un
gradiente pressorio sistolico. Poiché
il setto è tipicamente ipocinetico, la
velocità del riempimento ventricolare
sinistro è determinata in prima istanza
dalla velocità di distensione della parete
libera. Il grado di ipertrofia appare
scarsamente correlato all’entità della
B
disfunzione diastolica.
SCINTIGRAFIA CON RADIONUE
CLIDI (Cap. 13). La scintigrafia miocardica con tallio-201, soprattutto con la
scansione tomografica (Single-Photon
Emission Computed Tomography
[SPECT]) (Cap. 13), permette la misura
diretta degli spessori del setto e della
parete libera e può essere di particolare significato in presenza di ostacoli
tecnici che limitano l’acquisizione
di immagini ecocardiografiche attendibili in alcuni soggetti con sospetta
MCI. Difetti reversibili di captazione
del tallio, indicativi di possibile ischemia, possono essere osservati nella MCI
in assenza di lesioni aterosclerotiche
coronariche significative.160 Tali reperti
C
F
possono essere osservati nei pazienti
FIGURA 59–9 Eterogeneità dell’aspetto e del grado di ispessimento della parete del ventricolo sinistro nella
adulti con MCI e in quelli giovani con
miocardiopatia ipertrofica (MCI), come dimostrato dall’ecocardiografia. A, Ipertrofia massiva del setto ventricolare
una storia di arresto cardiaco o sincope,
(SIV) con uno spessore parietale superiore a 50 mm. B, Ispessimento del SIV distale maggiore di quello del SIV
suggerendo che l’ischemia miocardica
prossimale. C, Ipertrofia localizzata del SIV, limitata alla regione immediatamente subaortica. D, MCI apicale, con
svolge un qualche ruolo eziologico.160
ipertrofia confinata all’apice (asterisco). E, Ipertrofia concentrica, con livelli relativamente simili di ispessimento del
Anomalie non reversibili, probabilSIV e della parete libera (frecce accoppiate). F, Distribuzione invertita dell’ipertrofia, con un’ipertrofia della parete
mente indicative di aree fibrotiche
posteriore (PP) sproporzionata rispetto al SIV. A, B, C, e F = vista secondo l’asse lungo; D = vista apicale; E = vista
miocardiche, si osservano soprattutto
secondo l’asse corto. I segni di calibrazione sono distanti 1 cm. Ao = aorta; LAM = lembo anteriore della valvola
in pazienti con disfunzione sistolica
mitrale; AS = atrio sinistro; VS = ventricolo sinistro. (Da Klues HG, Schiffers A, Maron BJ: Phenotypic spectrum and
(simili anomalie parcellari si possono
riscontrare in segmenti miocardici
patterns of left ventricular hypertrophy in hypertrophic cardiomyopathy: Morphologic observations and significance
ipertrofici mediante RM nella maggior
as assessed by two-dimensional echocardiography in 600 patients. J Am Coll Cardiol 26:1699, 1995.)
169
parte dei pazienti con MCI). La ventricolografia radioisotopica con tecnica
all’equilibrio, previa marcatura di un pool di emazie, permette di valutare
per identificare la MCI nei casi in cui l’ecocardiogramma standard è tecninon solo le dimensioni ma anche la cinetica del setto e del ventricolo
camente inadeguato e può permettere di distinguere tra le diverse cause di
sinistro. Similmente al reperto ecocardiografico, l’analisi computerizzata
aumento dello spessore di parete (cioè, ipertrofia versus infiltrazione).171
dell’immagine acquisita del pool ematico permette di rilevare anomalie
La RM con gadolinio porta a un aspetto di ipercaptazione delle immagini
del riempimento diastolico ventricolare nei pazienti con MCI, indipendenmiocardiche nella maggior parte dei pazienti affetti da MCI, rispecchiando
temente dalla presenza di gradiente eiettivo.170 Vista la facile disponibilità
presumibilmente fibrosi miocardica o disarray cellulare o entrambi172 Vi è
dell’ecocardiografia transtoracica e transesofagea, questa tecnica è utilizmaggior ipercaptazione nei pazienti al rischio più elevato per morte prezata raramente nella valutazione della MCI.
matura ed è auspicabile che la tecnica possa aiutare nella stratificazione
RISONANZA MAGNETICA (Cap. 14). Questa tecnica può essere utile
del rischio dei pazienti con MCI.173
19-02-2007 19:06:55
1676
mmHg
Capitolo 59
diente eiettivo del ventricolo
sinistro174 e appare derivare
ECG
dalla presenza di ipertrofia
marcata del ventricolo destro
Fono esterno
(Fig. 59-7).110
LABILITÀ DEL GRAFono dall’aorta
DIENTE. Elemento tipico della MCI è la variabilità e labiFono dal TEVS
lità del gradiente di efflusso
ventricolare sinistro (Tab. 59Fono dall’AS
6 e Fig. 59-10).103,107,140,175 Uno
stesso paziente può mostrare
un marcato gradiente pressorio del tratto di efflusso in
un’occasione, ma non averlo
100
affatto in una verifica successiva. Un gradiente temporaneo può essere provocato in
AO
alcuni pazienti che non lo
SSC
mostrano in condizioni di riAS
SSC
VS & TEVS
poso. Tre meccanismi principali contribuiscono alla genesi del gradiente dinamico e
tutti agiscono mediante la riFIGURA 59–10 Miocardiopatia ipertrofica con registrazioni della pressione intracardiaca e del fonocardiogramma
duzione del volume ventrico(fono) dall’aorta (AO), dal ventricolo sinistro (VS), dal tratto di efflusso del ventricolo sinistro (TEVS) e dall’atrio sinistro
lare, favorendo probabilmen(AS). Da notare il marcato rinforzo del soffio e del gradiente (ombreggiatura) (nel terzo ciclo) dopo un’extrasistole ventricolare con mancato aumento della pressione aortica nel battito successivo all’extrasistole (segno di Brockenbroughte l’avvicinamento del lembo
Braunwald). ECG = elettrocardiogramma; SSC = movimento anteriore sistolico del contatto settale della valvola mitrale.
anteriore mitrale verso il set(Da Murgo JP: Systolic ejection murmurs in the era of modern cardiology: What do we really know? J Am Coll Cardiol
to: (1) aumento di contrattili32:1596, 1998.)
tà, (2) riduzione del precarico
e (3) diminuzione del postcarico.107 In una minoranza dei
casi di MCI – forse il 5% circa dei pazienti – il gradiente è
Emodinamica e angiografia
medioventricolare e può essere accentuato dall’aumento delCATETERISMO CARDIACO. Il cateterismo cardiaco non è
la contrattilità, che esercita un’azione diretta di sfintere muindispensabile per porre diagnosi di MCI, poiché gli esami non
scolare.115 Gli stimoli che provocano o intensificano il gradieninvasivi risultano quasi sempre sufficienti; il cateterismo viene
te di efflusso ventricolare sinistro nella MCI sono quelli che
riservato alle situazioni in cui si sospetta una cardiopatia ischegeneralmente migliorano la performance ventricolare nei sogmica concomitante o ai casi in cui vengano presi in considegetti normali e nella maggior parte delle cardiopatie. Viceverrazione presidi terapeutici invasivi (pacemaker, ablazione
sa, la riduzione della contrattilità o l’aumento del precarico o
percutanea del setto, chirurgia).115 Esso evidenzia la diminudel postcarico, che aumentano il volume del ventricolo sinizione della compliance diastolica del ventricolo sinistro e, in
stro, riducono o eliminano il gradiente di efflusso.
alcuni pazienti, un gradiente pressorio sistolico nell’ambito
Le modificazioni a carico dell’entità del gradiente si tradudel ventricolo sinistro, che appare separato da una camera
cono nella variazione del reperto obiettivo, dei test non invasubaortica dall’ispessimento settale e dal lembo mitrale antesivi e del cateterismo delle sezioni cardiache sinistre. Tale
riore che si accolla al setto (Fig. 59-7). Il gradiente pressorio
variabilità distingue la MCI dalle forme ostruttive dell’efflusso
può essere molto incostante, variando tra 0 e 175 mmHg nello
ventricolare sinistro con ostacolo fisso.140 L’aumento del grastesso paziente in diverse condizioni.140 Il tracciato della presdiente è solitamente associato a un soffio di maggior intensità,
sione arteriosa può mostrare un aspetto a punta e cupola simile
un tempo di eiezione prolungato con una più evidente confia quello relativo al polso carotideo (Fig. 59-10). In conseguenza
gurazione a punta e cupola nel carotidogramma e segni ecodella diminuita compliance del ventricolo sinistro, l’onda
cardiografici più evidenti di movimento anteriore sistolico del
media e soprattutto l’onda a del tracciato pressorio atriale sinilembo anteriore mitrale. In alcuni pazienti, l’intensità del sofstro e la pressione telediastolica ventricolare sinistra appaiono
fio può non corrispondere al gradiente, probabilmente perché
in genere elevate. Gradienti di efflusso apparenti, dovuti ad
in molti casi il soffio è, almeno in parte, in rapporto col rigurartefatti tecnici, possono osservarsi se il catetere rimane blocgito mitralico.103
cato nel sistema delle trabecole o in presenza di ipertrofia venNumerose tecniche possono risultare utili nell’esame obiettricolare sinistra molto spiccata.109 Con l’adozione di tecniche
tivo di pazienti con sospetta MCI.140 La manovra più utile è
idonee e di cateteri dotati di fori laterali sarà possibile chiarire
probabilmente rappresentata dal rapido passaggio all’ortostail meccanismo di questi gradienti. La portata cardiaca può
tismo dalla posizione accovacciata.115 L’accovacciamento
essere ridotta nei pazienti con gradienti significativi di vecchia
determina un incremento del ritorno venoso e della pressione
data, ma risulta normale nella maggior parte dei casi; può talora
aortica, che aumentano il volume ventricolare, diminuendo il
risultare elevata.
gradiente e l’intensità del soffio. Il passaggio improvviso all’orLe anomalie emodinamiche nella MCI non sono limitate alla
tostatismo esercita l’azione opposta e conduce all’accentuasezione sinistra del cuore. Circa un quarto dei pazienti presenta
zione del gradiente e del soffio.
segni di ipertensione polmonare, generalmente di grado lieve
ma talvolta da moderata a grave.140 Tale quadro è dovuto, almeno
MANOVRA DI VALSALVA. Tale manovra rappresenta un altro metodo,
in parte, all’innalzamento della pressione media in atrio sinieffettuato al letto del paziente, utile per provocare e accentuare il gradiente.115 Dopo un momentaneo aumento della pressione arteriosa, che
stro, in seguito alla diminuzione della compliance ventricolare
generalmente si protrae per 4 o 5 cicli cardiaci dall’inizio della spinta e
sinistra. Un gradiente pressorio nel tratto di efflusso del vencoincide con l’aumento della frequenza cardiaca, si osserva il calo della
tricolo destro si osserva nel 15% circa dei pazienti con gra-
Braun Cap 59ok.indd 1676
19-02-2007 19:06:56
Probabilità di sopravvivenza ad eventi cardiaci (%)
100
80
è caratteristicamente energica, comportando l’obliterazione pressoché
completa della cavità in telesistole (Fig. 59-7), sebbene l’evidente stato
ipercinetico sia da ricondurre, in maggior misura, al ridotto postcarico
(bassa tensione di parete telesistolica) che non a un aumento reale dell’inotropismo. I muscoli papillari sono spesso prominenti e possono riempire la
cavità ventricolare sinistra in telesistole. Nei pazienti con interessamento
dell’apice, l’ipertrofia marcata può conferire un aspetto a vanga nel ventricologramma sinistro.115
Può essere utile completare l’esame angiografico del ventricolo sinistro effettuando una contemporanea ventricolografia destra in proiezione
obliqua anteriore sinistra orientata cranialmente, per ottenere una visualizzazione ottimale delle dimensioni, della forma e delle caratteristiche del setto
interventricolare. Il versante sinistro del setto interventricolare può apparire
non rilevato o sporgere nella cavità ventricolare sinistra in corrispondenza
della porzione media o inferiore, in contrasto con il quadro normale, che
mostra il setto fisiologicamente convesso verso il ventricolo destro.
Marcata IVS
Patologia dei piccoli vasi
1677
Miocardiopatie
pressione arteriosa sistolica e differenziale e del volume ventricolare, con
un relativo aumento del gradiente e del soffio. Cessata la spinta, si verifica
un rimbalzo compensatorio della pressione arteriosa e del ritorno venoso
con diminuzione della frequenza cardiaca, che aumentano il volume ventricolare e riducono l’entità del gradiente e del soffio. In casi isolati può
verificarsi un’attenuazione paradossa del soffio sistolico nonostante l’aumento del gradiente pressorio, probabilmente in rapporto a una riduzione
critica della gittata sistolica.Anche l’inalazione di nitrito d’amile intensifica
il soffio e le alterazioni del carotidogramma. Il sollevamento passivo degli
arti inferiori, le manovre isometriche e il rapido accovacciamento dalla
posizione ortostatica attenuano il soffio della MCI.
MODIFICAZIONI POST-EXTRASISTOLICHE. Uno degli stimoli più
efficaci nell’incrementare il gradiente è il potenziamento post-extrasistolico (Cap. 19), che si verifica dopo un battito anticipato spontaneo
o provocato dalla stimolazione meccanica con catetere. Il conseguente
incremento della contrattilità nel battito seguente l’extrasistole è così
marcato da risultare più importante del concomitante, positivo aumento
del riempimento ventricolare causato dalla pausa compensatoria e determina l’aumento del gradiente e del soffio. Spesso compare un’alterazione
caratteristica nell’arteriogramma che, oltre a evidenziare una morfologia
più marcata a punta e cupola, mostra l’assenza di un adeguato incremento
della pressione differenziale che non aumenta come ci si attende o effettivamente diminuisce (fenomeno di Brockenbrough-Braunwald) (Fig. 5910). Questo dato costituisce uno dei segni più attendibili di ostruzione
dinamica del tratto di efflusso del ventricolo sinistro. In alcuni pazienti,
il soffio postextrasistolico è ridotto nonostante l’aumento del gradiente
di efflusso, verosimilmente perché in tale condizione il soffio (originato
dal flusso eiettivo turbolento e dal rigurgito mitralico) è maggiormente in
rapporto con l’entità del rigurgito mitralico piuttosto che con le variazioni
del gradiente del tratto di efflusso.
AGENTI INOTROPI POSITIVI. I glicosidi digitalici e l’agonista betaadrenergico isoproterenolo incrementano il gradiente poiché aumentano
la contrattilità miocardica, mentre la nitroglicerina e il nitrato d’amile
incrementano il gradiente attraverso la diminuzione della pressione arteriosa e del volume ventricolare.140 L’ingestione di bevande alcoliche può
esacerbare il gradiente di efflusso a causa della vasodilatazione periferica. Similmente, l’ipovolemia (derivante dall’emorragia o dall’impiego
eccessivo dei diuretici) può indurre una marcata ostruzione all’efflusso
ventricolare sinistro. L’intensità del soffio e il gradiente di efflusso ventricolare sinistro possono essere ridotti dai farmaci beta-bloccanti, sebbene
l’effetto di questi ultimi spesso non risulti notevole e il loro beneficio
emodinamico derivi piuttosto dalla protezione nei confronti dell’aumento
del gradiente, che può essere provocato dallo sforzo. Nella maggior parte
dei pazienti la gravità dell’insufficienza mitralica e l’intensità del soffio
dolce apicale del rigurgito variano con l’entità dell’ostacolo all’efflusso
ventricolare sinistro.155
ANGIOGRAFIA. La ventricolografia sinistra evidenzia la presenza di
un ventricolo ipertrofico; in presenza di un gradiente di efflusso, il lembo
mitrale anteriore si muove anteriormente durante la sistole e invade il
tratto di efflusso. L’insufficienza mitralica si associa a questo movimento
del lembo, costituendo un reperto costante nei pazienti con gradiente.
La cavità ventricolare sinistra appare spesso ridotta e l’eiezione sistolica
Alterazioni funzionali*
Ischemia miocardica
Morte cellulare
Fibrosi sostitutiva
Dilatazione della cavità
Assottigliamento della parete
Rimodellamento del VS
Disfunzione sistolica
CHF progressiva/refrattaria
FIGURA 59–12 Ipotesi di modello patogenetico della miocardiopatia ipertrofica in fase avanzata. L’asterisco contrassegna le seguenti possibilità: (1)
aumentata richiesta miocardica di ossigeno e riduzione della densità miocardica di capillari correlata a marcata ipertrofia (IVS) del ventricolo sinistro (VS)
e (2) aumento della tensione diastolica parietale e delle resistenze vascolari
coronariche da alterato rilasciamento del VS e da alterato riempimento. CHF
= (Congestive Heart Failure) insufficienza cardiaca congestizia. (Modificata da
Maron BJ, Spirito P: Implications of left ventricular remodeling in hypertrophic
cardiomyopathy. Am J Cardiol 81:1339-1344, 1998.)
60
Rimodellamento del VS nella MCI come fenomeno correlato all’età
40
Popolazione generale
Pazienti con MCI
20
225
0
0
129
69
41
18
5
10
15
20
Anni
FIGURA 59–11 Curva di sopravvivenza di Kaplan-Meier di 225 pazienti con
miocardiopatia ipertrofica (MCI) e soggetti di controllo di età confrontabile. I
numeri sopra l’asse orizzontale fanno riferimento al numero dei pazienti ad ogni
periodo di follow-up. Il tasso di mortalità annuale totale dei pazienti con MCI
era dell’1,3%. (Da Kofflard MJ, Ten Cate FJ, van der Lee C, et al: Hypertrophic
cardiomyopathy in a large community-based population: Clinical outcome and
identification of risk factors for sudden cardiac death and clinical deterioration.
J Am Coll Cardiol 41:987, 2003.)
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Progressione della IVS
nel bambino
Evoluzione nello stadio
finale nell’adulto
Rimodellamento
graduale
nel corso della vita?
Marcato assottigliamento
della parete
Piccolo incremento delle
dimensioni cavitarie
Stabilità clinica
Marcato assottigliamento
della parete
Notevole incremento
delle dimensioni
cavitarie
Disfunzione sistolica
Grave deterioramento
clinico
Assottigliamento
della parete
moderato/graduale
Cambiamento
modesto delle
dimensioni
cavitarie
Decorso clinico
variabile
FIGURA 59–13 Quadri di rimodellamento del ventricolo sinistro (VS) nel
decorso clinico della miocardiopatia ipertrofica (MCI). IVS = ipertrofia ventricolare sinistra. (Da Maron BJ, Spirito P: Implications of left ventricular remodeling
in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 81:1339-1344, 1998.)
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1678
La coronaropatia ostruttiva può essere presente nei pazienti di età superiore ai 45 anni, sebbene i sintomi dolorosi ischemici siano indistinguibili
da quelli di soggetti con coronarografia negativa e MCI. La coronaria discendente anteriore e i rami perforanti settali possono mostrare un restringimento fasico e alterazioni concomitanti del flusso coronarico.148,176
Storia naturale
Capitolo 59
Il decorso clinico nella MCI è variabile; in molti pazienti i
sintomi sono assenti o lievi, rimangono stabili e, in alcuni casi,
migliorano in un periodo di 5-10 anni. La mortalità annuale è
intorno al 3% degli adulti seguiti presso i maggiori centri di
riferimento, ma risulta probabilmente più vicina all’1% se vengono considerati tutti i pazienti con MCI (Fig. 59-11).104,177 Il
rischio di morte improvvisa è più elevato nei bambini, probabilmente fino al 6% annuo.104,152,159,160 Il peggioramento del
quadro clinico (a parte i casi di morte improvvisa) è generalmente lento. Sebbene i sintomi non siano correlati in modo
prevedibile alla gravità o perfino alla presenza di un gradiente,
i pazienti con gradiente più verosimilmente svilupperanno un
successivo deterioramento clinico rispetto a quelli senza gradiente pressorio.177,178 La percentuale di pazienti gravemente
sintomatici aumenta con l’età. La comparsa di fibrillazione
atriale può aggravare i sintomi, per quanto ben tollerata in circa
un terzo dei pazienti.105,162 È necessario tentare la conversione,
elettrica o farmacologica, al ritmo sinusale, nonostante la possibile difficoltà di mantenere il ritmo sinusale.105 I pazienti che
vanno incontro a fibrillazione atriale generalmente dovrebbero
essere posti in terapia cronica con anticoagulanti orali.104,162
L’evoluzione della MCI verso la dilatazione e la disfunzione
ventricolare sinistra in assenza di gradiente (cioè, MCD) si verifica dal 5% al 10% dei pazienti.104,160 Essa sembra derivare,
almeno in parte, dall’assottigliamento della parete ventricolare
e dalla formazione di aree fibrotiche che rappresentano l’esito
dell’ischemia miocardica conseguente alla coronaropatia dei
piccoli vasi e alla ridotta riserva coronarica (Fig. 59-12), sebbene
in alcuni pazienti appaia essere determinata geneticamente.115,129
È più probabile che tale fenomeno si verifichi nei pazienti con
ipertrofia settale marcata e di solito è associata a una cattiva
prognosi. Il grado di ipertrofia ventricolare sinistra negli adulti
si mantiene generalmente stabile nel tempo, per quanto la maggior parte dei bambini possa sviluppare un’ipertrofia progressiva
(spesso notevole) e pazienti adulti (soprattutto donne) mostrino
una regressione molto graduale dell’entità dell’ipertrofia nel
tempo (Fig. 59-13).179 Se questo sia il risultato del rimodellamento ventricolare o un artefatto correlato alla prematura morte
dei pazienti con ipertrofia più grave non è noto allo stato attuale.
In alcuni bambini, i segni della MCI possono svilupparsi nonostante un ecocardiogramma precedente appaia normale; questo
non si verifica frequentemente negli adulti, ma può osservarsi
in presenza di mutazione della proteina C legante la miosina.113
Tabella 59–7
Fattori associati a un esito sfavorevole
nella miocardiopatia ipertrofica
Anamnesi di morte cardiaca improvvisa
Anamnesi familiare di morte prematura
“Mutazioni causali” maligne
Geni modificatori “maligni”
Anamnesi di sincope
Entità dell’ipertrofia del VS
Estensione del disarray miocitario
Estensione della fibrosi interstiziale
Precoce esordio della patologia
Ischemia miocardica alla tomografia di perfusione
Anomala risposta pressoria allo sforzo
TV non sostenuta al monitoraggio Holter
Ostruzione del tratto di efflusso de VS
VS = ventricolo sinistro; TV = tachicardia ventricolare.
Adattata da Marian AJ: On predictors of sudden cardiac death in hypertrophic
cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 41:994, 2003.
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Tale evenienza sottolinea il fatto che un singolo ecocardiogramma normale non esclude la MCI in un bambino o in un
adolescente; il disarray cellulare e il rischio concomitante di
morte improvvisa possono essere presenti anche in assenza di
ipertrofia ventricolare sinistra. Questo inoltre suggerisce che
familiari apparentemente sani, ma a rischio, di pazienti con
MCI, dopo l’adolescenza continuino a essere controllati con
ecocardiogrammi periodici, eventualmente a intervalli di 5
anni.104,160
Molti pazienti con MCI sopravvivono fino all’età avanzata e
circa un quarto di tutti i pazienti con diagnosi di MCI supera
i 75 anni.152 In tali pazienti anziani con MCI, sono frequenti
gradienti di efflusso (presenti in circa il 40%), ma i reperti di
insufficienza cardiaca grave sono relativamente rari.104
MORTE IMPROVVISA. Nella MCI la morte è molto spesso
improvvisa e può colpire pazienti in precedenza asintomatici,
individui in cui la patologia non era stata affatto rilevata o
pazienti con decorso pressoché stabile.153,159 È difficile identificare i pazienti a rischio particolarmente elevato di morte
improvvisa.180 Nonostante ciò, i segni più affidabili nell’identificare il 10-20% dei pazienti con MCI ad alto rischio comprendono pregresso arresto cardiaco o tachicardia ventricolare
sostenuta, episodi multipli e ripetuti di tachicardia ventricolare non sostenuta,181 giovane età (<30 anni) alla diagnosi (in
particolare in quelli con estrema ipertrofia ventricolare sinistra
e spessori di parete superiori o uguali a 30 mm all’ecocardiografia), anamnesi familiare di MCI con morte improvvisa (la
cosiddetta anamnesi familiare maligna), anormale risposta
pressoria allo sforzo specialmente in pazienti più giovani di
50 anni (presumibilmente correlata a ischemia subendocardica
con conseguente transitoria disfunzione ventricolare sinistra
sistolica)182 e anomalie genetiche associate a un’aumentata prevalenza di morte improvvisa (Tab. 59-7).105,166,183 La prognosi è
correlata al grado di ipertrofia e i pazienti con ipertrofia estrema
(>30 mm) hanno un rischio di morte improvvisa vicino al 40%
su un periodo di 20 anni.165
La presenza (e la gravità) di un gradiente nel tratto di efflusso
è di modesto valore predittivo per il rischio di morte (sebbene
non necessariamente improvvisa) e un gradiente a riposo
all’ecocardiografia Doppler maggiore di 30 mmHg è associato
con un incremento del rischio di circa 1,6 volte.178 Il grado di
limitazione funzionale e la sintomatologia in generale non sono
correlati con il rischio di morte, sebbene la sincope (specialmente nel giovane) appaia associata a un aumentato rischio di
morte improvvisa.177 Si ipotizza che la morte improvvisa, nella
maggior parte dei pazienti, sia dovuta a un’aritmia ventricolare,
anche se le aritmie atriali potrebbero avere un ruolo nel rendere
il cuore suscettibile allo sviluppo successivo di aritmie ventricolari. Anche le bradiaritmie e la patologia del sistema di
conduzione atrioventricolare possono svolgere un qualche
ruolo nella morte improvvisa.
Nonostante la difficoltà nell’identificare i pazienti a rischio
elevato di morte improvvisa, l’assenza di numerosi elementi
(quali sintomi gravi, un’anamnesi familiare “maligna”, tachicardia ventricolare non sostenuta, ipertrofia marcata, ingrandimento atriale sinistro marcato e anomala risposta pressoria
all’esercizio) identifica un gruppo di pazienti a basso rischio
che comprende più della metà dei pazienti con MCI e non
richiede grandi attenzioni in termini di terapia convenzionale.105,166 In un ampio studio protratto per 20 anni, pazienti
con ipertrofia lieve, ad esempio con spessori di parete inferiori
a 19 mm, non sono andati incontro a morte improvvisa.165 Per
quanto in questo gruppo sia probabilmente indicato evitare
l’esercizio fisico intenso, la partecipazione ad attività sportive
ludiche non è ritenuta controindicata.105
Bambini. Il meccanismo dell’exitus può essere differente
nei bambini con MCI, in quanto appaiono assai meno frequenti
rispetto all’adulto le aritmie ventricolari spontanee e inducibili
al test elettrofisiologico.154 Possono essere coinvolti importanti
meccanismi emodinamici, in considerazione del fatto che i
19-02-2007 19:06:58
MCI
Sintomi lievi
Nessun sintomo
Nessun trattamento
Trattamento farmacologico
Sintomi moderati
o gravi
Ostruttiva
Trattamento
farmacologico:
b-bloccanti
Calcioantagonisti
(Diuretici)
Trattamento
farmacologico:
b-bloccanti
Disopiramide
(Verapamil)
Ablazione alcolica
Miectomia
Miocardiopatie
Non ostruttiva
Pacemaker
FIGURA 59–14 Algoritmo di trattamento clinico nei pazienti con miocardiopatia ipertrofica (MCI). (Da McKenna WJ, Behr ER: Hypertrophic cardiomyopathy: Management, risk stratification, and prevention of sudden death. Heart
87:169, 2002.)
pazienti più giovani mostrano più frequentemente modificazioni patologiche delle resistenze vascolari periferiche in
risposta all’esercizio.160,184
Sport agonistici. Sono state sviluppate linee guida per la
partecipazione agli sport agonistici; l’esercizio strenuo
andrebbe probabilmente vietato a tutti i pazienti con MCI, a
prescindere dall’entità dei sintomi, in particolare in presenza
di elementi di alto rischio. Una MCI occulta rappresenta l’anomalia di più frequente riscontro autoptico in giovani praticanti
sport a livello agonistico deceduti improvvisamente.154 Lo
screening cardiovascolare prima della partecipazione allo
sport agonistico può identificare pazienti asintomatici con MCI
silente e sembra ridurre la frequenza della morte improvvisa
e inattesa, sebbene la reale fattibilità di tale screening, dal
punto di vista economico e amministrativo, e la sua efficacia,
non siano chiare.185
Non si conosce la ragione per cui alcuni atleti affetti da MCI
muoiano improvvisamente e altri riescano invece a proseguire
l’attività agonistica senza limiti o eventi fatali. Si è ipotizzato
che il grado e la gravità del disarray miocardico potrebbero
avere un ruolo importante nel determinare la prognosi, sebbene
questo non sia un reperto facilmente o routinariamente ottenibile in vita. I pazienti che presentano ipertrofia marcata corrono un rischio più elevato.159
La gravidanza è di solito ben tollerata, sebbene vi sia un certo
aumento del rischio relativo di mortalità materna, soprattutto
nelle donne note per essere a rischio aumentato.186
Trattamento
Il trattamento dei pazienti affetti da MCI è diretto ad alleviare i
sintomi, prevenire le complicanze e ridurre il rischio di morte
(Fig. 59-14). La maggior parte dei pazienti deve essere sottoposta a una stratificazione del rischio, che comprende anamnesi
completa ed esame obiettivo, ecocardiografia bidimensionale,
monitoraggio ambulatoriale delle 24-48 ore (Holter) e test da
sforzo al tapis roulant o alla cyclette.104
Non vi è accordo sull’eventuale terapia farmacologica dei
pazienti asintomatici, poiché non sono disponibili adeguati
studi clinici controllati.105,109,187 I glicosidi digitalici devono, in
linea di massima, essere evitati in assenza di fibrillazione
Braun Cap 59ok.indd 1679
atriale o disfunzione sistolica.140 In precedenza, si riteneva che 1679
i diuretici fossero controindicati perché potevano causare la
comparsa o il peggioramento di un gradiente di efflusso. Studi
più recenti indicano che l’uso prudente dei diuretici può contribuire a ridurre i sintomi di congestione polmonare, soprattutto in combinazione con beta-bloccanti o calcioantagonisti.160
Gli agonisti beta-adrenergici possono migliorare il riempimento diastolico ma non devono essere utilizzati, perché possono contribuire all’ischemia e in genere accentuano il gradiente di efflusso.140 La maggioranza dei pazienti con MCI
richiede solo terapia medica e almeno la metà di tutti i pazienti
gravemente sintomatici migliora con terapia farmacologica.107
Gli interventi invasivi sono necessari solo nel 5-10% dei
pazienti e quindi solo nei pazienti con gradiente di efflusso
che permangono gravemente sintomatici, nonostante una terapia medica ottimale.105
BETA-BLOCCANTI. Questi farmaci sono il caposaldo della
terapia medica della MCI.107,160 Il loro utilizzo consente il controllo dell’angina, della dispnea e della presincope. Nei pazienti
con gradiente a riposo o inducibile i beta-bloccanti possono
prevenire l’aumento dell’ostruzione all’efflusso che accompagna lo sforzo, sebbene il gradiente rimanga solitamente invariato in condizioni di riposo.105 Tali farmaci riducono i fattori
determinanti il consumo miocardico di ossigeno e quindi l’angina pectoris, e forse esercitano al contempo un’azione antiaritmica. Generalmente, l’angina pectoris risponde più
favorevolmente alla terapia con beta-bloccanti rispetto alla
dispnea. È stato proposto che il blocco beta-adrenergico sia in
grado di prevenire la morte improvvisa e ridurre la mortalità
nella MCI; pertanto, alcuni medici prescrivono i beta-bloccanti
a scopo profilattico anche nei pazienti asintomatici.186 Tuttavia,
la loro efficacia al riguardo non è stata confermata.159 Inoltre,
il blocco beta-adrenergico attutisce la risposta cronotropa cardiaca, limitando in tal modo la richiesta di un maggiore apporto
di ossigeno al miocardio.107 In passato si riteneva che il blocco
beta-adrenergico avesse un effetto benefico sul riempimento
diastolico ventricolare, ma ora sembra che ogni beneficio in
tal senso sia semplicemente la conseguenza della diminuzione
della frequenza cardiaca.107 La risposta clinica globale al blocco
beta-adrenergico è variabile e solo un numero di pazienti compreso tra un terzo e due terzi mostra un miglioramento della
sintomatologia. In caso di sospensione della terapia con betabloccanti, è necessario scalare lentamente la posologia per evitare l’ipersensibilità adrenergica da rimbalzo.
CALCIOANTAGONISTI. Rappresentano un’alternativa ai
beta-bloccanti nella terapia della MCI; la maggior parte degli
studi è stata effettuata col verapamil, con un uso più limitato
di nifedipina, diltiazem e amlodipina.104 Non esiste alcun
accordo sul fatto che la terapia vada iniziata con un beta-bloccante o un calcioantagonista, sebbene il verapamil risulti
spesso efficace nel migliorare i sintomi nei pazienti che non
hanno risposto ai beta-bloccanti. In particolare, la capacità
fisica può migliorare quando il beta-bloccante è sostituito dal
verapamil. Sia la funzione sistolica ipercinetica sia le anomalie del riempimento diastolico possono essere in rapporto con
anomalie della cinetica del calcio145 e i farmaci che si oppongono al passaggio del calcio attraverso la membrana della cellula miocardica possono essere in grado di influire positivamente
su entrambe le alterazioni. In effetti, in un modello animale di
MCI familiare, il diltiazem preveniva lo sviluppo delle caratteristiche morfologiche di MCI.188
Il verapamil è stato il calcioantagonista più usato in questa
patologia. Il suo utilizzo è stato suggerito, almeno in parte,
dall’osservazione che esso determina effetti protettivi e benefici nella miocardiopatia ereditaria del criceto siriano, una
patologia caratterizzata da sovraccarico di calcio intracellulare,
in cui il propranololo risulta inefficace.189 Per quanto l’azione
vasodilatatrice del verapamil non risulti utile nella MCI, sembra che, attraverso la depressione della contrattilità miocardica, il verapamil sia in grado di ridurre il gradiente di efflusso,
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1680 sia nella somministrazione orale che per via endovenosa. Cosa
probabilmente più importante ai fini della sintomatologia, il
verapamil migliora almeno in parte il riempimento diastolico
nella MCI, riducendo l’attività asincrona regionale diastolica.190 Inoltre, il verapamil migliora il flusso ematico regionale
miocardico in alcuni pazienti, il che può contribuire a migliorare il comportamento diastolico.191
Capitolo 59
Nonostante la descrizione di risposte cliniche variabili al verapamil,
almeno i due terzi dei pazienti, o più, mostrano un’aumentata capacità di
esercizio e un miglioramento della sintomatologia. Un prolungato miglioramento dei sintomi è stato riscontrato con la somministrazione cronica di
verapamil nei pazienti ambulatoriali, quantunque si siano osservati importanti effetti collaterali, compresa la morte improvvisa, in una piccola percentuale di pazienti sottoposti a terapia.105 Le complicanze della terapia
con verapamil comprendono la soppressione dell’automatismo sinusale e
l’inibizione della conduzione atrioventricolare, la vasodilatazione e l’azione
inotropa negativa.160 Questi effetti collaterali possono culminare nell’ipotensione, nell’edema polmonare e nell’exitus; i farmaci antiaritmici, specialmente la chinidina, possono accentuare gli effetti emodinamici negativi
del verapamil. Gli effetti collaterali descritti hanno suggerito di evitare
il verapamil o almeno di prescriverlo con estrema cautela, nei pazienti
con elevate pressioni di riempimento ventricolare sinistro o anamnesi
di dispnea parossistica notturna od ortopnea.105 Questi sono, purtroppo,
proprio i pazienti che necessitano maggiormente della terapia.
L’esperienza con altri calcioantagonisti è limitata. La nifedipina è stata
utilizzata nella MCI e può presentare dei vantaggi teorici sul verapamil
poiché possiede un minore effetto sulla conduzione atrioventricolare.Tale
dato può essere controbilanciato dalla più potente azione vasodilatatrice.
La nifedipina può ridurre il dolore toracico nei pazienti con MCI.Tuttavia, si
deve riconoscere che la forte vasodilatazione prodotta della nifedipina può
determinare ipotensione periferica e aumento del gradiente di efflusso105
e le dosi elevate deprimono la funzione ventricolare.Anche il diltiazem si
è dimostrato efficace nella MCI, migliorando la funzione diastolica e riducendo l’ischemia, sebbene possa causare, al pari del verapamil e della nifedipina, un aumento del gradiente di efflusso e un preoccupante aumento
della pressione capillare polmonare.192
La combinazione del beta-bloccante col calcioantagonista può essere
efficace nei pazienti che non rispondono in maniera adeguata alla mono-
terapia, anche se sono disponibili solo dati aneddotici circa la superiorità
della terapia combinata.105,107
ALTRI FARMACI. La disopiramide, un farmaco antiaritmico che agisce
sulla cinetica del calcio, ha indotto un miglioramento della sintomatologia
e una riduzione o l’abolizione del gradiente pressorio nei pazienti con MCI,
in conseguenza della depressione della funzione sistolica del ventricolo
sinistro e della riduzione dell’accelerazione alla fase eiettiva.193 Soprattutto
quando associata con un beta-bloccante, sembra essere particolarmente
efficace nel ridurre i gradienti di efflusso.140 Tuttavia, le esperienze a lungo
termine con la disopiramide sono limitate, soprattutto nei pazienti asintomatici e in quelli senza gradiente di efflusso, e i benefici iniziali appaiono
ridursi nel tempo.105 I beta-bloccanti, i calcioantagonisti e i farmaci antiaritmici tradizionali non sembrano eliminare le aritmie ventricolari complesse
o ridurre la frequenza di quelle sopraventricolari. Tuttavia, l’amiodarone
è efficace nel trattamento delle aritmie sopraventricolari105 e ventricolari
della MCI. Nonostante l’idea che l’amiodarone migliori la prognosi della
MCI, i dati disponibili sono limitati e non dirimenti.105,106,159,194 L’esperienza
con il sotalolo è limitata. Noi non sosteniamo l’uso su base empirica dell’amiodarone (o di altri agenti antiaritmici analoghi) in pazienti non selezionati con MCI e siamo preoccupati dei possibili effetti proaritmici e degli
effetti tossici, ivi compresa la morte improvvisa.
Gli episodi di fibrillazione atriale devono solitamente essere sottoposti a cardioversione farmacologica o elettrica, a causa delle conseguenze
emodinamiche della perdita del contributo atriale al riempimento ventricolare nella MCI. Si ritiene che l’amiodarone riduca l’incidenza di recidiva
dopo cardioversione efficace (sulla base di dati limitati).104 In assenza di
controindicazioni, i pazienti con fibrillazione atriale devono ricevere una
terapia anticoagulante opportuna.161 L’endocardite infettiva può comparire
nel 5% circa dei pazienti, ma sembra riguardare solo i casi con gradiente
di efflusso; un’appropriata profilassi antibiotica appare pertanto indicata
in questo gruppo.195 L’infezione colpisce di regola la valvola aortica o
l’apparato valvolare mitralico, l’endocardio o il setto nel punto in cui si
verificano le lesioni causate dall’accollamento del lembo mitralico; il traumatismo cronico dell’endotelio può, in tal modo, fornire un nidus per
un’infezione successiva.
ESERCIZIO. Il rischio di morte improvvisa rende consigliabile proscrivere l’esercizio fisico strenuo; quasi la metà dei decessi da MCI si verifica
durante o subito dopo uno sforzo fisico.166 Sebbene molti pazienti con
MCI subclinica compiano sforzi fisici notevoli, il rischio di morte improvvisa è abbastanza reale da proscrivere l’attività
sportiva agonistica nei pazienti con ipertrofia
marcata o altri fattori ritenuti associati a rischio
elevato (Tab. 59–7).
Arteria
coronaria
del setto
Etanolo
Catetere
Setto
ipertrofico
Infarto
etanolo-indotto
FIGURA 59–15 Schema che dimostra la tecnica di infusione di etanolo in un’arteria settale nella miocardiopatia ipertrofica. L’inserto mostra un pallone che occlude il ramo settale e l’infarto settale indotto dall’alcolizzazione. (Da Braunwald E: Hypertrophic cardiomyopathy—The benefits of a multidisciplinary approach.
N Engl J Med 347:1306, 2002.)
Braun Cap 59ok.indd 1680
PACING DDD. L’impianto di un
pacemaker bicamerale DDD può risultare utile in alcuni pazienti con gradiente di efflusso e sintomi evidenti,
specialmente nei pazienti anziani,
196,197
ma è probabile che non più del
10% dei pazienti con MCI sia candidato. La sintomatologia è generalmente attenuata e il gradiente appare
ridotto mediamente del 25% circa,
sebbene le tecniche chirurgiche sembrino avere un impatto migliore sui
sintomi e sull’emodinamica. Sono
stati descritti dei benefici anche dopo
l’interruzione del pacing, indicando
una possibile modifica delle proprietà
miocardiche. L’utilità del pacing a
lungo termine non è comunque attualmente nota ed è stato dimostrato un
notevole effetto placebo.196,198- 200
Appare ancora più controverso il
beneficio del pacing in pazienti senza
gradiente di efflusso a riposo e il suo
uso in tale contesto non è al momento
generalmente consigliato.
IMPIANTO DI ICD (Cap. 31). Un
cardiovertitore-defibrillatore impiantabile (Implantable Cardioverter-Defibrillator, ICD) deve essere impiantato
nei pazienti a rischio elevato (soprattutto nella piccola percentuale con
19-02-2007 19:06:59
Miocardiopatie
tachicardia ventricolare monomorfa sostenuta), nonché in
ancora inferiore.104,141,174,216 La chirurgia spesso attenua l’ostru- 1681
quelli rianimati con successo dopo morte improvvisa,201 benzione (Fig. 59-17) e l’insufficienza mitralica.155,211,216 L’interché possa essere meno efficace nella MCI rispetto ad altre patovento è stato eseguito con risultati positivi in pazienti di età
logie (come la patologia coronarica) con morte improvvisa
superiore ai 65 anni e inferiore ai 10 anni; il rischio operatorio
sottoposta a rianimazione.202 Nonostante ciò, scariche approè maggiore nei pazienti più anziani.141
priate di ICD sono avvenute in quasi un quarto dei pazienti ad
L’intervento determina un miglioramento a lungo termine
alto rischio con MCI in un ampio studio e in più del 40% del
del quadro sintomatologico e della capacità di esercizio nella
sottogruppo di pazienti che presentavano un dispositivo
maggioranza dei pazienti (dal 70% al 90%).104,107,211,216 La comimpiantato come prevenzione secondaria (i.e., dopo un preceparsa di un rigurgito aortico significativo rappresenta una rara
dente arresto cardiaco o tachicardia ventricolare sostenuta
complicanza dell’approccio transaortico, nonostante sia
spontanea), suggerendo la sua efficacia nel prevenire la morte
comune un rigurgito aortico lieve.156 La miotomia-miectomia
improvvisa.159 Tuttavia, continua a esservi incertezza circa la
può essere associata ad altre tecniche chirurgiche necessarie
(soprattutto il bypass coronarico), sebbene il rischio operatorio
caratterizzazione di cosa costituisca precisamente la condiaumenti.141 Ha destato interesse la combinazione della miotozione di alto rischio che deve portare a prendere in considerazione l’impianto di un ICD; certamente, esso è indicato in
mia-miectomia settale con la plicatura del lembo anteriore
pazienti con pregresso arresto cardiaco o tachicardia ventricodella mitrale e la plastica chirurgica dell’apparato sottovalvolare spontanea sostenuta emodinamicamente instabile.201,202
lare mitrale.114,141
ABLAZIONE SETTALE CON ALCOL. Numerosi pazienti
con gradiente di efflusso a riposo o inducibile hanno tratto
beneficio (almeno a breve termine) dall’infarto provocato a
scopo terapeutico in un segmento del setto interventricolare,
ottenuto con infusione di alcol in un’arteria settale previo cateterismo selettivo, con conseguente riduzione del gradiente di
efflusso e dell’insufficienza mitralica, miglioramento del rilasciamento ventricolare, diminuzione dell’ipertrofia e attenuazione dei sintomi (Figg. 59-15 e 59-16).107,203- 207 I risultati riferiti
della terapia percutanea di riduzione del setto variano da un
grado un po’ inferiore di riduzione del gradiente, quando confrontata con la miotomia-miectomia chirurgica, a risultati equivalenti, sebbene i parametri sotto sforzo possano essere migliori
dopo chirurgia.156,208,209 Entrambe le tecniche migliorano il riempimento diastolico ventricolare.210 Possono trascorrere settimane o mesi prima che i massimi benefici della procedura
possano diventare evidenti.211 Le complicanze della tecnica
percutanea includono il frequente sviluppo di blocco di branca
destra, la comparsa di blocco cardiaco completo, correlato alla
procedura nella metà dei pazienti, e la necessità di pacing permanente in circa un quarto dei pazienti (benché siano stati
segnalati tassi del solo 5% da un centro con un’ampia casistica).211,212 L’uso dell’ecocardiografia con contrasto miocardico
FIGURA 59–16 Immagine di risonanza magnetica dopo contrasto con gadosembra migliorare la percentuale di successo della procedura
linio-dietilenetriaminopentaacetato che dimostra un’ipercaptazione (frecce)
e ridurre la necessità di pacemaker permanente dopo la procedell’area del setto interventricolare sottoposta a precedente ablazione con
213
dura. Il tasso di mortalità da procedura in centri specializzati
infusione di alcol transcatetere. (Da Sievers B, Moon JC, Pennell DJ: Images in
è basso (dallo 0 al 4%).211,214,215
cardiovascular medicine. Magnetic resonance contrast enhancement of iatroTERAPIA CHIRURGICA. Sono stati sviluppati numerosi
genic septal myocardial infarction in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation
interventi chirurgici mirati a ridurre il gradiente di efflusso. La
105:1018, 2002. Copyright 2002, American Heart Association.)
chirurgia trova maggiori applicazioni nei pazienti con marcata sintomatologia e con gradienti a riposo superiori a 50 mmHg che non
abbiano risposto adeguatamente
alla terapia medica; questi pazienti costituiscono meno del 5% di
tutti pazienti con MCI.104-106
Miotomia-miectomia. L’intervento più usato nella MCI consiste nell’incidere e resecare una
TEVS
TEVS
porzione del setto ipertrofico di
circa 5 gm per via transaortica
(tecnica di Morrow, dal nome del
cardiochirurgo che l’ha sviluppata).106,216 È stato utilizzato con
successo anche l’approccio transventricolare sinistro, nonché
FIGURA 59–17 Immagini ottenute con l’ecocardiografia tridimensionale transesofagea prima (sinistra) e dopo
quello combinato transaortico e
(destra) miectomia chirurgica del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (TEVS) in un paziente con miocardiopatia
ventricolare sinistro. La gestione
ipertrofica. La massima ampiezza e profondità della miectomia sono evidenziate dalle frecce grandi. Le frecce
chirurgica è resa più agevole dalpiccole indicano i margini della miectomia. AS = atrio sinistro. (Da Franke A, Schondube FA, Kuhl HP, et al: Quantil’ecocardiografia intraoperatoria e
tative assessment of the operative results after extended myectomy and surgical reconstruction of the subvalvular
la mortalità operatoria nei grandi
mitral apparatus in hypertrophic obstructive cardiomyopathy using dynamic three-dimensional transesophageal
echocardiography. J Am Coll Cardiol 31:1641, 1998.)
centri è nell’ambito del 2-3% o
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1682
Capitolo 59
Sostituzione della valvola mitrale. Sebbene effettuata
meno comunemente della miotomia-miectomia, la sostituzione o riparazione della valvola mitrale (talora eseguita in
concomitanza con la resezione settale) è stata utilizzata da
alcuni chirurghi per trattare la MCI.104 Il razionale di questo
intervento consiste nel fatto che esso elimina l’ostruzione evitando il movimento anteriore sistolico della valvola mitrale o
corregge le anomalie anatomiche intrinseche della valvola
mitrale. Appare particolarmente valido nei pazienti con ipertrofia non molto grave (<18 mm) della regione superiore del
setto o altre morfologie anomale del setto, in quelli con precedente miotomia-miectomia con sintomatologia e ostruzione
gravi e persistenti e nei soggetti con valvulopatia mitrale primitiva (soprattutto i rari pazienti con MCI in cui i muscoli
papillari si inseriscono direttamente nei lembi della valvola
mitrale).114,141,155 In soggetti selezionati, refrattari alla terapia
medica standard a dosi piene e alla terapia chirurgica, può
essere preso in considerazione il trapianto cardiaco; tale
opzione è solitamente necessaria solo nei pazienti che siano
andati incontro alla fase dilatativa della MCI e presentino sintomi refrattari di insufficienza cardiaca congestizia.217
SCELTA DELLA TERAPIA
La terapia farmacologica è la prima linea di trattamento per pazienti sintomatici con MCI.160,186 Beta-bloccanti, verapamil e diltiazem sono spesso
usati per pazienti senza gradiente di efflusso (la cosiddetta forma non
ostruttiva) e beta-bloccanti e disopiramide sono spesso da preferire per i
pazienti con gradiente.140 Una sfida considerevole è la scelta della terapia
successiva nei pazienti che restano gravemente sintomatici nonostante trattamento medico massivo e ottimale, almeno in parte a causa della scarsità
di studi comparati sulle diverse strategie di trattamento.191,195 Per i pazienti
senza un gradiente di efflusso, il solo trattamento codificato è medico
poiché nessun approccio interventistico (pacing DDD, ablazione del setto
o miotomia-miectomia) ha attualmente un ruolo ben definito.195
Per pazienti gravemente sintomatici con un gradiente di efflusso, non
Tabella 59–8
Classificazione eziologica
delle miocardiopatie
Miocardica
Non infiltrativa
Miocardiopatia idiopatica*
Miocardiopatia familiare
Miocardiopatia ipertrofica
Sclerodermia
Pseudoxantoma elastico
Miocardiopatia diabetica
Infiltrativa
Amiloidosi*
Sarcoidosi*
Malattia di Gaucher
Malattia di Hurler
Steatosi epatica
Sindrome da accumulo
Emocromatosi
Malattia di Fabry
Malattie da accumulo di glicogeno
Endomiocardiche
Fibrosi endomiocardica*
Sindrome ipereosinofila
Sindrome da carcinoide
Tumori metastatici
Radioterapia*
Effetti tossici da antracicline*
Farmaci che causano endocardite fibrosa (serotonina, metisergide,
ergotamina, agenti mercuriali, busulfano)
Da Kushwaha S, Fallon JT, Fuster V: Restrictive cardiomyopathy. N Engl J Med
336:267, 1997. Copyright 1997, Massachusetts Medical Society.
*Condizioni più probabilmente incontrate nella pratica clinica.
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esiste un chiaro consenso circa quali approcci interventistici scegliere se
la terapia medica ha fallito. Nonostante ciò, alcune considerazioni generali
possono essere utili nell’effettuare questa scelta.
PACING DDD. Nonostante l’efficacia del pacing per il miglioramento
dei sintomi nella MCI196,197 sia incerta (vedi discussione precedente), il
pacing può essere un opportuno supporto alla terapia medica in pazienti
selezionati persistentemente sintomatici, inclusi quelli con (1) necessità
indipendente di una stimolazione permanente, come i pazienti con anomalie sintomatiche del nodo del seno o malattia della conduzione del nodo
AV; (2) bradicardia sintomatica o preoccupante, che verrebbe altrimenti a
precludere trattamenti più aggressivi con farmaci come i beta-bloccanti; (3)
controindicazioni alla chirurgia o all’ablazione settale, inclusi l’età avanzata,
le comorbilità o il rifiuto all’intervento; oppure (4) la mancanza di facile
accesso a un centro ospedaliero con esperienza nell’ablazione settale o
nella chirurgia.
ABLAZIONE DEL SETTO.206 I timori relativi a due complicanze – una
osservata e l’altra teorica – ha mitigato per certi versi l’entusiasmo per
l’ablazione settale percutanea. Una minoranza dei pazienti sviluppa blocco
cardiaco dopo la procedura e richiede stimolazione permanente. La preoccupazione teorica è che l’“infarto miocardico terapeutico”, che deriva
dall’infusione di alcol ed è il meccanismo dell’ablazione settale, crei una
cicatrice miocardica che può portare ad aritmie ventricolari maligne e
morte improvvisa. Tenuto conto di questi problemi, l’ablazione settale
può essere un’opzione da preferire per pazienti gravemente sintomatici
con “MCI ostruttiva” se (1) hanno già un pacemaker (o meglio ancora un
ICD) in sede o (2) hanno concomitanti condizioni cliniche, età avanzata,
pregressa sternotomia o altre controindicazioni relative alla chirurgia. Man
mano che con questa procedura si è ottenuta una migliore esperienza, si
è iniziato a utilizzarla sempre di più al posto della chirurgia nei centri con
operatori esperti.
CHIRURGIA. Sebbene solo una minoranza di soggetti richieda intervento chirurgico per MCI refrattaria ai farmaci,191 l’intervento chirurgico
è un approccio validato dal tempo, con 40 anni di esperienza che hanno
dimostrato la sua efficacia e relativa sicurezza. Rimane pertanto il “gold
standard” per trattare i pazienti persistentemente sintomatici.104 Per questi
motivi, deve probabilmente essere l’opzione preferita per i pazienti più
giovani, mentre il periodo relativamente breve di follow-up dell’ablazione
settale (3-5 anni 331) solleva alcune preoccupazioni riguardo i risultati a
lungo termine. Dovrebbe inoltre essere impiegato nel fallimento dell’ablazione settale.
Miocardiopatie restrittive
e infiltrative
Fra le tre principali categorie funzionali di miocardiopatie
(dilatativa, ipertrofica e restrittiva), la MCR è la forma meno
comune nei paesi occidentali, per quanto alcune forme non
idiopatiche di MCR, quale la fibrosi endomiocardica (Tab. 598) siano frequenti in determinate aree geografiche.3,218 La caratteristica delle MCR è l’alterazione della funzione diastolica; le
pareti ventricolari sono eccessivamente rigide e si oppongono
al riempimento ventricolare. La funzione sistolica, d’altra
parte, è spesso conservata, anche nei numerosi casi con infiltrazione diffusa del miocardio.218,219 Sotto tale aspetto, la MCR
è simile alla pericardite costrittiva, anch’essa caratterizzata da
funzione sistolica normale o lievemente alterata in presenza
di anomalie del riempimento ventricolare (Cap. 64).218 La diagnosi differenziale tra le due patologie è imperativa, in ragione
della possibilità di intervenire con successo con la chirurgia
sulla costrizione cardiaca.3
Numerose patologie specifiche possono causare una MCR,
per quanto la causa rimanga spesso sconosciuta. La fibrosi
miocardica (Fig. 59-18), l’infiltrazione o la fibrosi endomiocardica sono di solito causa dell’alterata funzione diastolica; le
forme idiopatiche mostrano spesso evidenza istologica di ipertrofia miocitaria.218,220 L’interessamento miocardico in corso di
amiloidosi (spesso nell’ambito di un mieloma multiplo) è una
causa comune di MCR, sebbene essa possa essere causata da
un gran numero di altre condizioni patologiche (Tab. 59-8).
Un occasionale paziente con discrasia plasmacellulare può
presentarsi con MCR correlata alla deposizione non di fibrille
di amiloide nel miocardio ma piuttosto di catene leggere.221
Alcuni pazienti possono manifestare il quadro clinico della
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1683
MCR, pur presentando il riscontro patologico di ipertrofia e
fibrosi ventricolare sinistra;3 certamente, l’ipertrofia ventricolare, specialmente nella MCI, può causare una riduzione della
compliance ventricolare, ma non una MCR vera e propria. La
MCR occasionalmente è ereditaria ed è stata riscontrata in associazione a mutazioni del gene codificante per la troponina I
(Tab. 59-4); in alcuni casi, si possono osservare anomalie concomitanti del muscolo scheletrico.218,222
EMODINAMICA. I quadri clinici ed emodinamici della cardiopatia restrittiva simulano quelli della pericardite cronica
costrittiva; la biopsia endomiocardica, la TC e l’angiografia con
radionuclidi possono risultare molto utili nella diagnosi differenziale di queste due patologie, mostrando fibrosi miocardica o infiltrazione (alla biopsia) o ispessimento del pericardio
(alla TC e alla RM).3 Con l’effettuazione degli esami citati, la
necessità della toracotomia esplorativa si riduce al minimo;
ciononostante, se la diagnosi differenziale tra costrizione e
MCR non può essere effettuata con certezza, vi è indicazione
all’esplorazione chirurgica.218,223 L’aspetto emodinamico caratteristico di entrambe le patologie è una rapida e forte diminuzione della pressione ventricolare all’inizio della diastole, con
un successivo rapido incremento e un plateau in protodiastole
(tale reperto non si riscontra in alcuni pazienti con MCR).218
Questo andamento a discesa e appiattimento (dip and plateau)
è stato definito segno della radice quadrata e si evidenzia nella
curva pressoria atriale sotto forma di una marcata onda y
discendente seguita da una rapida risalita e da un plateau.
Anche l’onda discendente x dell’onda può essere rapida e il
complesso della curva pressoria atriale assume il caratteristico
aspetto a M o W.218 L’onda a è aumentata e spesso risulta della
stessa ampiezza dell’onda v. Sia la pressione sistemica che la
pressione venosa polmonare sono elevate, sebbene i pazienti
con cardiopatia restrittiva presentino classicamente pressioni
di riempimento ventricolare sinistro superiori di almeno 5
mmHg rispetto alle pressioni di riempimento destro; tale differenza è accentuata dallo sforzo, dal sovraccarico di volume
e dalla manovra di Valsalva (anche se non tutti i pazienti
mostrano questo reperto).218
Questo aspetto distingue la MCR dalla pericardite costrittiva,
nella quale le pressioni sono simili in entrambi i ventricoli,
variando solitamente per non più di 5 mmHg. La pressione
arteriosa sistolica nell’arteria polmonare è generalmente superiore a 50 mmHg nei pazienti con MCR, mentre risulta inferiore
a tale valore nella pericardite costrittiva.218 Inoltre, il plateau
della pressione diastolica ventricolare destra è in genere
almeno un terzo del picco della pressione sistolica massima
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Miocardiopatie
FIGURA 59–18 Frammenti bioptici endomiocardici da pazienti con miocardiopatia restrittiva idiopatica. A, Questo reperto istologico (ematossilina ed eosina,
¥250) mostra miociti con lieve ipertrofia ma per il resto è normale. B, Un altro campione (ematossilina ed eosina, ¥40), da un altro paziente, mostra una notevole
fibrosi interstiziale, che si può anche osservare nella miocardiopatia restrittiva idiopatica. (Da Kushwaha SS, Fallon JT, Fuster V: Restrictive cardiomyopathy. N Engl
J Med 336:267, 1997. Copyright 1997, Massachusetts Medical Society.)
del ventricolo destro nei pazienti con pericardite costrittiva,
mentre è frequentemente inferiore nella MCR.218
MANIFESTAZIONI CLINICHE. È frequente la scarsa tolleranza allo sforzo, derivante dall’incapacità dei pazienti con MCR
di aumentare la portata cardiaca mediante l’aumento della frequenza senza che ciò determini l’ulteriore compromissione del
riempimento ventricolare. Spesso dominano il quadro l’astenia
e la dispnea. Le precordialgie da sforzo possono essere rilevanti
in alcuni pazienti, ma solitamente sono assenti. Soprattutto nei
casi avanzati, la pressione venosa centrale è elevata, con conseguenti edemi periferici, epatomegalia, ascite, anasarca.
L’esame obiettivo può mostrare distensione venosa giugulare e
un tono S3, S4, o entrambi. Si può apprezzare un aumento della
pressione venosa nel corso dell’inspirazione (segno di Kussmaul). Tuttavia, a differenza della pericardite costrittiva, nella
MCR l’itto puntale è generalmente palpabile.218
ESAMI DI LABORATORIO. L’elettrocardiogramma spesso
mostra fibrillazione atriale.219 Diversi rilievi di laboratorio
aggiuntivi, oltre alla biopsia endomiocardica, la TC e la RM
(Capp. 14 e 15) possono aiutare nella diagnosi differenziale tra
forma costrittiva e restrittiva. Per quanto le calcificazioni pericardiche visibili alla radiografia del torace non siano assolutamente sensibili o specifiche di pericardite costrittiva (Cap.
64), la loro presenza in un paziente in cui esiste il dubbio diagnostico tra MCR e pericardite costrittiva costituisce un importante indizio a favore della seconda. L’ecocardiogramma può
rivelare ispessimento della parete ventricolare sinistra e
aumento della massa ventricolare sinistra nei pazienti con
MCR causata da processi infiltrativi. Gli atri sono quasi sempre
dilatati.219 L’andamento del riempimento ventricolare sinistro
è diverso nelle due patologie, come si può dimostrare con
l’ultrasonografia Doppler transtoracica e transesofagea, supportata da misurazioni Doppler tissutali.218,223,224 I pazienti con
MCR presentano un aumento della velocità iniziale di riempimento diastolico del ventricolo sinistro, una diminuita velocità
di riempimento atriale e una riduzione del tempo di rilasciamento isometrico.218
La prognosi della MCR è variabile; il decorso presenta solitamente un’inesorabile progressione dei sintomi, con mortalità
elevata.219,225 Non esistono terapie specifiche (al di fuori di
quella sintomatica) disponibili per la forma idiopatica di MCR,
ma numerose forme secondarie possono beneficiare di regimi
terapeutici mirati (p.es., la terapia ferro-chelante migliora la
miocardiopatia da sovraccarico marziale e nella malattia di
Fabry la terapia enzimatica sostitutiva ha dimostrato di essere
efficace).226,227
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Amiloidosi
Capitolo 59
EZIOLOGIA E TIPI. L’amiloidosi è una patologia complessa dovuta alla
deposizione di fibrille caratteristiche con conformazione a foglietto beta
pieghettato, derivanti da varie proteine, con differenti meccanismi patogenetici. L’amiloide può essere reperita in quasi ogni organo, ma la manifestazione clinica della malattia non compare finché non si ha un’infiltrazione
massiva. Sono state introdotte diverse classificazioni, allo scopo di caratterizzare i differenti quadri clinici dell’amiloidosi. Attualmente, sappiamo
che la condizione tradizionalmente denominata amiloidosi primitiva è
causata dalla produzione di una proteina amiloide composta da porzioni
di immunoglobuline a catena leggera (note come AL) da parte di una
popolazione monoclonale di plasmacellule, spesso come conseguenza del
mieloma multiplo.228 L’amiloidosi secondaria (nota anche come sistemica
reattiva) è dovuta alla produzione di una proteina non immunoglobulinica
denominata AA.
Amiloidosi familiare. Questa condizione, che mostra un’ereditarietà
di tipo autosomico dominante, è dovuta alla produzione di una variante di
una proteina serica di trasporto appartenente alle prealbumine chiamata
transtiretina; ne sono state descritte finora più di 80 diverse mutazioni
puntiformi.228 Si presenta generalmente con uno di questi tre quadri clinici:
neuropatia, miocardiopatia o nefropatia progressive.229 La variante miocardiopatica tipicamente ha un interessamento limitato al cuore ed è quattro
volte più comune nei soggetti di colore che nei bianchi, a causa di una
variante genetica che si trova nel 4% della popolazione di colore.230
Amiloidosi sistemica senile. Questa forma di amiloide è dovuta alla
produzione di una proteina simile al peptide natriuretico atriale o alla transtiretina e sta diventando sempre più comune con l’aumento dell’età media
della popolazione. Depositi disseminati di amiloide, localizzati nell’aorta
o negli atri, sono in pratica sempre presenti in individui di età superiore a
80 anni e possono predisporre a sviluppo di fibrillazione atriale.231 Spesso,
piccoli depositi di amiloide possono essere trovati nei vasi polmonari,
come pure nei vasi di altri organi.
Amiloidosi cardiaca
La compromissione cardiaca è un rilievo comune e rappresenta
la causa di morte più frequente nell’amiloidosi associata a
discrasia immunocitaria.232 Una cardiopatia clinicamente evidente è presente in un terzo dei pazienti,233 sebbene l’interessamento cardiaco sia pressoché sempre presente all’esame
anatomopatologico.234 Nei casi di amiloidosi secondaria, d’altra parte, appare raro un coinvolgimento cardiaco significativo;
i depositi a livello miocardico sono classicamente piccoli e
perivascolari e, di solito, non provocano significative alterazioni funzionali.235 L’amiloidosi familiare è associata a un coinvolgimento cardiaco, evidente in circa un quarto dei pazienti
affetti, generalmente solo nelle fasi tardive della malattia, e
spesso dominato da disturbi del sistema di conduzione.236 Il
decorso clinico è generalmente caratterizzato da anomalie neurologiche o renali, per quanto la morte sia dovuta alle aritmie
o all’insufficienza cardiaca in circa la metà dei casi. La compromissione cardiaca nell’amiloidosi senile varia dalla presenza di piccoli depositi atriali che non determinano alcuna
turba funzionale, all’interessamento ventricolare massivo con
conseguente insufficienza cardiaca.231
L’amiloidosi cardiaca colpisce più frequentemente gli uomini
che le donne ed è rara sotto i 40 anni. Anche nella forma familiare, l’insorgenza delle manifestazioni cliniche cardiache si
verifica di regola non prima dei 35 anni di età e generalmente
più frequentemente in età più avanzata.
ANATOMIA PATOLOGICA. I reperti anatomopatologici
comprendono spesso un lieve ingrandimento atriale, generalmente in assenza di un’importante dilatazione ventricolare.
Le pareti di entrambi i ventricoli hanno il caratteristico aspetto
rigido, gommoso, poco elastico e ispessito. L’amiloide è presente tra le fibre miocardiche, spesso con ampio coinvolgimento dei muscoli papillari. L’interessamento dell’endocardio
atriale e ventricolare è frequente e si può osservare una patologia limitata agli atri.231 L’amiloidosi spesso determina presenza di depositi o ispessimento focale delle valvole cardiache,
ma questo non sembra interferire con la funzione valvolare, se
non per l’insorgenza di soffi. Arterie e vene coronariche intramurali contengono spesso depositi di amiloide nella media e
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nell’avventizia, talvolta con riduzione del lume vasale e delle
riserve di flusso coronarico.231,237
MANIFESTAZIONI CLINICHE. Si distinguono, in caso di
amiloidosi, quattro tipi generali di interessamento del sistema
cardiovascolare, che possono sovrapporsi:
1. La più frequente manifestazione della amiloidosi cardiaca è la MCR.217 La fisiologia restrittiva deriva non solo
dalla presenza fisica di infiltrati di amiloide nel miocardio ma anche dalla depressione diretta della funzione
diastolica dovuta a catene leggere di immunoglobulina
circolanti.238 Il quadro clinico è dominato dai segni di
compromissione destra; l’edema periferico è rilevante,
mentre mancano la dispnea parossistica notturna e l’ortopnea. Il coinvolgimento miopatico produce la caratteristica “discesa e plateau” diastolica (segno della radice
quadrata) nel tracciato pressorio ventricolare, che può
simulare una pericardite costrittiva. Contrariamente
all’accelerato riempimento ventricolare sinistro protodiastolico presente nella pericardite costrittiva, l’amiloidosi cardiaca è caratterizzata da una diminuzione della
velocità di riempimento protodiastolico.
2. Una seconda frequente presentazione è un’insufficienza
cardiaca congestizia correlata alla disfunzione sistolica,
che generalmente è un reperto tardivo nell’amiloidosi
cardiaca.239 È possibile che in questi pazienti non siano
evidenti i segni emodinamici dell’alterato riempimento
ventricolare. In alcuni pazienti, la deposizione di amiloide negli atri può causare la perdita del contributo
dinamico atriale, nonostante la conservazione del ritmo
“sinusale”, determinando insufficienza cardiaca congestizia. Il decorso di questa variante della malattia
presenta spesso una progressione inesorabile, di solito
scarsamente responsiva al trattamento. L’angina pectoris compare, a volte, nonostante la presenza di arterie
angiograficamente indenni.
3. L’ipotensione ortostatica è presente nel 10% circa dei
casi. La deposizione a livello cardiaco o surrenalico
può contribuire alla patogenesi di questa variante, per
quanto, con ogni probabilità, essa sia dovuta all’accumulo di amiloide nel sistema nervoso autonomo o
nei vasi sanguigni o entrambi.240 L’ipovolemia, dovuta
alla sindrome nefrosica da coinvolgimento renale, può
aggravare l’ipotensione posturale. La sincope franca è
frequente nell’amiloidosi, ha spesso un’eziologia multifattoriale ed è associata a stress emotivo o fisico.241 Se
da sforzo, è un terribile segno prognostico e la maggior
parte dei pazienti muore entro 3 mesi.239
4. Un’alterazione della formazione e della conduzione dell’impulso costituisce la quarta, e meno frequente, tipologia di presentazione e può comportare aritmie e turbe
della conduzione.242 La morte improvvisa, di probabile
genesi aritmica, è piuttosto frequente e può essere preceduta da episodi sincopali.241,243
ESAME OBIETTIVO. L’esame obiettivo spesso rivela un’insufficienza cardiaca congestizia, soprattutto destra; può essere
presente un soffio sistolico causato da rigurgito delle valvole
atrioventricolari. Nei pazienti con quadro restrittivo si osservano distensione delle giugulari, ritmo di galoppo protodiastolico, epatomegalia, edema periferico e ridotta pressione
arteriosa differenziale. Un tono S4 è raro, verosimilmente per
l’infiltrazione amiloide atriale con relativa funzione sistolica
del miocardio atriale ridotta.244 I pazienti sono classicamente
normotesi o ipotesi; anche individui precedentemente ipertesi
mostrano generalmente una riduzione dei valori pressori con
l’avanzare della malattia.
INDAGINI NON INVASIVE. La radiografia del torace generalmente mostra cardiomegalia nei pazienti con disfunzione
sistolica, sebbene l’ombra cardiaca possa essere normale nei
casi con forma restrittiva.239 La congestione polmonare può
essere notevole nei pazienti con insufficienza cardiaca conge-
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Miocardiopatie
stizia. L’elettrocardiogramma appare spesso alte1685
rato; il reperto più comune è una diminuzione
diffusa dei voltaggi. Blocco di branca destro e anomala deviazione assiale sono comuni, sebbene
alcuni pazienti abbiano una significativa patologia
del sistema di conduzione nonostante un QRS normale all’ECG.237,242 L’ECG ricorda spesso quello dell’infarto miocardico, con onde R di basso voltaggio
o assenti nelle precordiali sinistre o, meno frequentemente, con la presenza di onde Q nelle derivazioni
inferiori.239 Le aritmie sono frequenti, in particolare
la fibrillazione atriale, e possono essere correlate
all’infiltrazione amiloide a livello atriale.231 Aritmie
ventricolari complesse si riscontrano frequentemente nei pazienti con amiloidosi cardiaca e possono essere un segnale premonitore di morte
improvvisa. L’elettrocardiogramma signal-averaged
può aiutare a identificare pazienti a rischio aumentato di morte improvvisa.243 Si osservano spesso
diversi disturbi di conduzione atrioventricolare che
possono associarsi a un incremento della mortalità,
anche se un blocco sotto-hissiano significativo può
palesarsi solo al test elettrofisiologico.242 Disturbi
della conduzione atrioventricolare sembrano particolarmente frequenti nell’amiloidosi familiare con
polineuropatia. L’interessamento del nodo del seno
è frequente e può essere presente il quadro clinico
e sintomatologico della malattia del nodo del seno
(Cap. 29).
Ecocardiografia (Cap. 11). Nei casi avanzati,
questo esame molto spesso mostra l’aumento dello
spessore delle pareti ventricolari con cavità piccole, dilatazione atriale, ispessimento del setto inteFIGURA 59–19 Reperti ecocardiografici seriati in un paziente affetto da amiloidosi carratriale (Fig. 59-19). Può essere riscontrata una didiaca. In alto, Reperti seriati all’ecocardiografia bidimensionale. Osservare l’ispessimento
sfunzione del ventricolo sinistro, specialmente nei
di tutte le pareti miocardiche e delle valvole. In basso, L’ecocardiografia monodimensionale
casi avanzati, ma spesso la funzione sistolica risulseriata mostra il graduale ispessimento del setto interventricolare, della parete posteriore
237,244
ta inaspettatamente normale.
Un precoce intedel ventricolo sinistro e della parete ventricolare destra. La data dello studio compare in
ressamento cardiaco non sospettato può essere ribasso (anno, mese, giorno). (Da Youn H, Chae JS, Lee KY, et al: Images in cardiovascular
levato solo tramite ecocardiografia o ecografia Dopmedicine: Amyloidosis with cardiac involvement. Circulation 97:2093, 1998. Copyright 1998,
pler, sebbene in alcuni casi l’ecocardiografia possa
American Heart Association.)
essere ingannevolmente normale. Nonostante risultino
talvolta ispessite, le valvole
cardiache hanno generalmente una mobilità normale.234
Un versamento pericardico è
comune, ma raramente determina un tamponamento cardiaco.244 L’ispessimento delle
pareti cardiache è spesso dirimente all’ecocardiografia bidimensionale, mostrando una
trama granulare iperecogena,
verosimilmente correlata al
deposito di amiloide.234,244 In
alcuni casi, l’ispessimento parietale non è uniforme e può
ricordare la MCI. La dimostrazione ecocardiografica di pareti ventricolari sinistre ispesFIGURA 59–20 Scintigrafia con 99Tc-metilene difosfonato che si lega al sito legante il calcio dell’amiloide. A sinisite, con concomitante basso
stra, Paziente di controllo, con normale captazione nelle ossa. A destra, Paziente con amiloidosi familiare, che mostra
voltaggio
all’elettrocardionotevole captazione per interessamento cardiaco. (Da Singer R, Schnabel A, Strasser RH: Restrictive cardiomyopathy
gramma, permette di distinin familial amyloidosis TTR-Arg-50. Circulation 107:643, 2003. Copyright 2003, American Heart Association.)
guere l’amiloidosi cardiaca
dalle malattie del pericardio o
ma del grado di infiltrazione amiloide cardiaca, forniscono
dall’ipertrofia ventricolare sinistra e questo rapporto voltagutili dati prognostici.234,244
gio/massa caratteristico è proprio dell’infiltrazione miocardiDiagnostica per immagini. La scintigrafia con tecnezioca da amiloide (soprattutto AL amiloide).236 L’ultrasonografia
99m pirofosfato e altri agenti che legano il calcio risulta spesso
Doppler e la ventricolografia con radionuclidi mostrano solidecisamente positiva in presenza di importante amiloidosi
tamente anomalie della funzione diastolica e, mediante la sti-
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1686
Capitolo 59
FIGURA 59–21 Campioni di biopsia endomiocardica da pazienti con amiloidosi cardiaca. A, Questa sezione istologica (ematossilina ed eosina, ¥250) evidenzia
deposito interstiziale di fibrille di amiloide in un campione dal ventricolo destro. B, La colorazione a immunofluorescenza (¥400) evidenzia catene leggere lambda.
(Da Kushwaha SS, Fallon JT, Fuster V: Restrictive cardiomyopathy. N Engl J Med 336:267, 1997. Copyright 1997, Massachusetts Medical Society.)
(Fig. 59-20), sebbene in alcuni pazienti sia falsamente negativa.245 La positività della scintigrafia tende a essere correlata
con la gravità dell’interessamento cardiaco. Anche una scintigrafia con anticorpi antimiosina indio-marcati può evidenziare
il coinvolgimento cardiaco nell’amiloidosi, così come la
RMN.171,246 Una scintigrafia con agenti specifici ha mostrato la
presenza di denervazione simpatica nei pazienti con amiloidosi cardiaca.245
DIAGNOSI. Mentre due o tre decenni or sono la diagnosi
clinica di amiloidosi sistemica veniva effettuata correttamente
prima del decesso in solo un quarto dei casi circa, con una
maggior conoscenza della malattia e con l’utilizzo di tecniche
bioptiche la diagnosi attualmente viene posta prima del decesso
nella maggioranza dei pazienti. L’agoaspirato di grasso addominale si è rivelato la tecnica diagnostica più utile, combinando facile esecuzione, sensibilità e sicurezza.232,247 Sono state
utilizzate biopsie di retto, gengive, midollo osseo, fegato, reni
e di vari altri tessuti. La biopsia endomiocardica del ventricolo
destro o sinistro può risultare utile nel porre la diagnosi di
amiloidosi cardiaca (Fig. 59-21) nei casi in cui l’aspirato del
grasso addominale risultasse negativo.232 Nei casi in cui la presentazione risulti dubbia, la colorazione immunoistochimica
di campioni di tessuto è importante per distinguere tra le
diverse forme di amiloidosi, sistemica, senile, familiare e primitiva, poiché prognosi e trattamento differiscono nelle diverse
forme;232 l’amiloidosi ereditaria si riscontra nel 10% circa dei
pazienti che si ritiene abbiano la forma primitiva (AL).228
TRATTAMENTO. Il trattamento dell’amiloidosi cardiaca è
generalmente insoddisfacente, sebbene vi siano stati miglioramenti della sopravvivenza e dello stato funzionale con l’uso
di agenti alchilanti nell’amiloidosi primaria (AL).248 Tuttavia,
la sopravvivenza mediana è inferiore a un anno ed è raro il
paziente (<5%) che sopravvive per più di 5 anni.249,250 I glicosidi della digitale devono essere usati con cautela, perché i
pazienti con amiloidosi cardiaca sembrano sensibili ai preparati digitalici.251 Nonostante ciò, i glicosidi sono stati usati con
successo per ottenere il controllo della frequenza ventricolare
nella fibrillazione atriale.239 I calcioantagonisti sono ritenuti
poco maneggevoli nell’amiloidosi cardiaca e possano portare
a una esacerbazione dei sintomi dell’insufficienza cardiaca
congestizia, a causa di uno spiccato effetto inotropo negativo.
Il posizionamento di un pacemaker permanente può essere
utile a breve termine in pazienti con malattia sintomatica del
sistema di conduzione.252 Un uso attento di basse dosi di diuretici e vasodilatatori può portare qualche beneficio, ma con
l’uso di questi agenti vi è il rischio di ipotensione e ipoperfusione.218,233,239 Nei pazienti con assenza di attività atriale correlata a infiltrazione di amiloide, la terapia anticoagulante può
risultare indicata anche in assenza di aritmie atriali, poiché vi
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è qualche rischio di formazione di trombi, probabilmente in
conseguenza della stasi a livello atriale. I rari pazienti con una
discrasia plasmacellulare e MCR causata da deposizione di
catene leggere possono migliorare con chemioterapia.221
Il trapianto autologo di cellule staminali di midollo osseo
viene utilizzato con sempre maggior frequenza nell’amiloidosi
primaria (AL), ma i pazienti con avanzata amiloidosi cardiaca
o coinvolgimento multiorgano non sembrano trarre molto
beneficio.253 Tuttavia, pazienti selezionati (in particolare quelli
con coinvolgimento cardiaco iniziale e lieve) possono trarre
beneficio da trapianto di cellule staminali. Il trapianto cardiaco è stato eseguito in un ristretto numero di pazienti, con
scarsi risultati a lungo termine (39% di sopravvivenza a 4 anni
in uno studio e 30% a 5 anni in un altro), dovuti alla progressione dell’amiloidosi a livello degli altri organi o alla recidiva
nel cuore trapiantato, anche se pochi pazienti attentamente
selezionati hanno mostrato un miglioramento della sopravvivenza a lungo termine e dello stato funzionale.218,254 Non esiste alcuna terapia efficace per la forma senile, ma la sopravvivenza è circa 10 volte più lunga rispetto alla forma primitiva
primaria (60 mesi rispetto a 6 nei pazienti con insufficienza
cardiaca).244,249
Patologie infiltrative ereditarie
che causano miocardiopatia restrittiva
L’accumulo intramiocardico o l’infiltrazione da parte di un
metabolita anomalo comporta caratteristicamente un quadro
restrittivo con un impedimento al riempimento ventricolare.
Può anche osservarsi disfunzione sistolica, anche se non
costantemente. Numerose malattie infiltrative, spesso congenite, possono portare a questo quadro emodinamico, comprese
le glicogenosi, le mucopolisaccaridosi, la malattia di Fabry e
la malattia di Gaucher.
MALATTIA DI FABRY
Questa condizione, conosciuta anche come angiocheratoma corporis diffusum universale, è un disordine recessivo del metabolismo dei glicosfingolipidi legato al cromosoma X che deriva dai deficit dell’enzima lisosomiale
alfa-galattosidasi A, causato da una tra oltre 160 mutazioni.227,255,256 Alcune
mutazioni portano all’assenza di attività dell’alfa-galattosidasi A con diffuse
manifestazioni sistemiche, mentre altre possiedono un certo grado di attività enzimatica con conseguenti varianti atipiche della malattia di Fabry
con interessamento limitato ed esclusivo del miocardio.227,255,257 Questa
patologia è caratterizzata da un accumulo intracellulare di glicosfingolipidi (soprattutto globotriaosilceramide), con prevalente interessamento
cutaneo e renale nonché miocardico nella forma classica. L’esame istologico spesso rivela un diffuso interessamento del miocardio, dell’endotelio vascolare, del tessuto di conduzione e delle valvole, soprattutto della
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Miocardiopatie
formulare una diagnosi definitiva, come il riscontro di una scarsa attività
mitrale (Fig. 59-22). Le più importanti manifestazioni cliniche sono da
plasmatica di alfa-galattosidasi A.260 La differenziazione dalla MCI è imporporre in relazione con l’accumulo di glicolipidi nelle cellule endoteliali,
fino all’occlusione delle arteriole di piccolo calibro.227 L’accumulo di glitante poiché la terapia enzimatica sostitutiva per la malattia di Fabry è
sicura ed efficace.261 Essa riduce le riserve accumulate di globotriaosilcecolipidi si verifica nei lisosomi dei tessuti cardiaci ed è responsabile delle
manifestazioni cardiovascolari polimorfe della malattia di Fabry.
ramide dal cuore e altri tessuti e porta a miglioramento sintomatologico,
clinico ed ecocardiografico (Fig. 59-24).227
REPERTI CARDIACI. Questi comprendono tipicamente angina
pectoris e infarto miocardico causati
dall’accumulo di componenti lipidici
nelle cellule endoteliali delle coronarie,
anche se gli stessi vasi risultano generalmente angiograficamente normali. Vi
sono aumentato spessore della parete
ventricolare sinistra, che produce disfunzione diastolica generalmente lieve,
funzione sistolica ventricolare sinistra,
di solito conservata, e insufficienza
mitralica clinicamente non rilevante.258
Il coinvolgimento cardiaco preclinico
(i.e., prima dello sviluppo di aumento
dello spessore parietale) può essere suggerito da anormali misurazioni Doppler
tissutali di contrazione e rilassamento
del miocardio.259 Il coinvolgimento
cardiovascolare sintomatico si verifica
nella maggior parte dei pazienti maschi,
mentre le donne portatrici risultano
di solito asintomatiche o solo minimamente sintomatiche.255 L’ipertensione
sistemica, il prolasso valvolare mitrale
e l’insufficienza cardiaca congestizia
sono manifestazioni cliniche frequenti.
Le alterazioni ECG possono includere
intervallo PR corto, blocco atrioventricolare, sottoslivellamento del tratto ST e
anomalie dell’onda T, ipertrofia ventricolare sinistra e allargamento del QRS.255,260
L’ecocardiogramma generalmente rivela
ispessimento della parete ventricolare
sinistra in conseguenza della deposizione
B
A
di glicolipidi, simulando una MCI.256 La
FIGURA
59–22
Micrografi
a
elettronica
a
trasmissione
di
campione bioptico ventricolare in un paziente con
distinzione dagli altri processi ipertrofici
malattia di Fabry, che mostra a basso (A) e ad alto (B) ingrandimento i vacuoli perinucleari (frecce) che consistono
o restrittivi (quale l’amiloidosi cardiaca)
in singole vescicole legate alla membrana contenenti figure concentriche, lamellari, elettrondense, tipiche delle
può non essere possibile sulla base della
tesaurismosi glicolipidiche. A, ¥1250 (la scala graduata rappresenta 10 mm); B, ¥11.000 (la scala graduata rappresola ecocardiografia, ma può esserlo con
senta 1 mm). (Da Pieroni M, Chimenti C, Ricci R, et al: Early detection of Fabry cardiomyopathy by tissue Doppler
la RMN (Fig. 59-23). La biopsia endomioimaging. Circulation 107:1978, 2003. Copyright 2003, American Heart Association.)
cardica può rivelarsi di grande aiuto nel
Campioni di biopsie cardiache
40.000
GL-3 (ng/mg)
35.000
34.944
30.000
25.000
20.000
15.000
10.000
5.000
0
FIGURA 59–23 Risonanza magnetica cardiaca (sequenze pesate in T1)
nella malattia di Fabry, che mostra un marcato ispessimento ventricolare
(freccia). Proiezione coronale. (Da Cantor WJ, Butany J, Iwanochko M, Liu P:
Restrictive cardiomyopathy secondary to Fabry’s disease. Circulation 98:1457,
1998. Copyright 1998, American Heart Association.)
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3.279
06/19/99
11/24/99
FIGURA 59–24 Marcato declino nel tessuto miocardico dei livelli di globotriaosilceramide (GL-3) in un paziente con malattia di Fabry che era stato
trattato con terapia sostitutiva enzimatica. (Da Waldek S: PR interval and the
response to enzyme-replacement therapy for Fabry’s disease. N Engl J Med
348:1186, 2003. Copyright 2003, Massachusetts Medical Society.)
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Capitolo 59
MALATTIA DI GAUCHER
La malattia di Gaucher è un raro disordine ereditario del metabolismo
della glicosilceramide. È secondaria al deficit dell’enzima beta-glucosidasii
e comporta l’accumulo di cerebrosidi all’interno di milza, fegato, midollo
osseo, linfonodi, cervello e miocardio. La diffusa infiltrazione interstiziale
del ventricolo sinistro da parte di cellule infarcite di cerebrosidi provoca
una riduzione della compliance ventricolare sinistra e della gittata cardiaca.
È rara la manifestazione clinica dell’interessamento cardiaco, che quando
presente appare caratterizzata da un quadro di disfunzione ventricolare
sinistra, versamento pericardico ematico, incremento della massa ventricolare sinistra e ispessimento e calcificazione delle valvole della sezione
sinistra del cuore.262,263 La terapia enzimatica sostitutiva e il trapianto di
fegato possono comportare una riduzione dell’infiltrazione tissutale da
parte di cerebrosidi con conseguente miglioramento clinico.262,264
EMOCROMATOSI
L’emocromatosi è caratterizzata dall’abnorme deposizione di ferro in
diversi organi parenchimatosi (cuore, fegato, gonadi e pancreas). Può
presentarsi (1) come un disordine familiare (autosomico recessivo) o
idiopatico, (2) in associazione a un difetto nella sintesi dell’emoglobina
che porta a eritropoiesi inefficace, (3) nelle epatopatie croniche e (4)
dopo un’eccessiva assunzione orale o parenterale di ferro (o trasfusioni di
sangue) protratta per molti anni.226 Mentre i pazienti che hanno depositi
miocardici di ferro presentano quasi sempre depositi in altri organi (p.es.,
fegato, milza, pancreas, midollo osseo), la gravità della compromissione
miocardica varia notevolmente e riflette solo scarsamente quella di altri
organi. Il coinvolgimento cardiaco porta a un quadro di MCD-MCR con
disfunzione sia sistolica che diastolica, spesso associata ad aritmie.265,266 Si
ritiene che il danno miocardico sia dovuto alla tossicità tissutale diretta
della forma libera del ferro, piuttosto che a una semplice infiltrazione
tissutale.267 Sebbene la cirrosi e il carcinoma epatocellulare rappresentino
le cause di morte più frequenti, la mortalità cardiaca è un’ulteriore fonte
di preoccupazione (soprattutto nei gruppi di pazienti – di solito uomini
– con presentazione clinica in giovane età) ed è responsabile di un terzo
della mortalità.267,268
RISCONTRI ANATOMO-PATOLOGICI. Consistono in una dilatazione
cardiaca con ispessimento delle pareti ventricolari. I depositi miocardici
di ferro sono presenti all’interno del reticolo sarcoplasmatico e sono più
frequenti nelle zone subepicardiche, seguite dalle subendocardiche, e
meno frequenti nel miocardio profondo. Sono più marcati nel miocardio ventricolare che in quello atriale. È frequente un interessamento del
sistema di conduzione cardiaco. Possono anche comparire degenerazione
e fibrosi miocardica.
La gravità della disfunzione miocardica è proporzionale alla quantità
di ferro presente a livello miocardico.269 Estesi depositi cardiaci marziali
(soprattutto quelli visibili a un’osservazione macroscopica postmortem)
sono invariabilmente associati a disfunzione miocardica.
MANIFESTAZIONI CLINICHE. Queste variano notevolmente, in base
al grado di coinvolgimento miocardico. Alcuni pazienti restano asintomatici malgrado l’evidenza ecocardiografica del processo infiltrativo, che si
esplica inizialmente come ispessimento della parete ventricolare sinistra
e in seguito come dilatazione delle camere e disfunzione contrattile.269 In
questi casi, svariate tecniche non invasive (TC e specialmente RM) possono
mostrare un coinvolgimento miocardico subclinico iniziale nel quale il
trattamento è più efficace.226 Una compromissione cardiaca diagnosticabile
FIGURA 59–25 Tipici reperti istologici nella sarcoidosi, con dimostrazione
di numerosi granulomi caseosi con cellule giganti in campioni bioptici di cute.
(Da Shindo T, Kurihara H, Ohishi N, et al: Images in cardiovascular medicine.
Cardiac sarcoidosis. Circulation 97:1306, 1998. Copyright 1998, American Heart
Association.)
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è di solito associata ad alterazioni elettrocardiografiche, comprendenti
anomalie del tratto ST e dell’onda T, come pure aritmie sopraventricolari
265
; queste modificazioni elettrocardiografiche sono correlate al grado di
deposizione marziale cardiaca.
L’interessamento cardiaco è generalmente evidente sulla base del
quadro clinico ed ecocardiografico; la biopsia endomiocardica può essere
utile per confermare (ma non per escludere) la diagnosi. La diagnosi è
aiutata dal riscontro di elevati livelli plasmatici di ferro, una normale o
bassa capacità legante il ferro e valori considerevolmente elevati di ferritina
sierica, ferro urinario, ferro epatico e, in particolare, di saturazione della
transferrina.269 Ripetuti salassi o l’uso dell’agente chelante desferroxamina
possono portare benefici.226,267,270
MALATTIE DA ACCUMULO DI GLICOGENO
I pazienti possono mostrare coinvolgimento cardiaco nel tipo II, III, IV e V
delle malattie da accumulo di glicogeno, ma la sopravvivenza fino all’età
adulta è poco frequente tranne che nel tipo III (deficit dell’enzima deramificante il glicogeno).271 La compromissione cardiaca è contrassegnata più
frequentemente da segni all’elettrocardiogramma di ipertrofia ventricolare
sinistra spesso clinicamente silente ma alcuni pazienti sviluppano un’evidente disfunzione cardiaca, aritmie e un quadro di MCD.226,267,270,272,273
SARCOIDOSI
La sarcoidosi è una patologia granulomatosa a eziologia sconosciuta,
caratterizzata da un interessamento pluridistrettuale. L’infiltrazione dei
polmoni, del sistema reticoloendoteliale e della pelle spesso domina il
quadro clinico, ma può essere colpito ogni tessuto. Le manifestazioni cliniche più importanti sono conseguenza dell’interessamento polmonare
che, conducendo a fibrosi diffusa, può sfociare in un’insufficienza cardiaca
destra fatale. Spesso, un interessamento diretto del miocardio non viene
riconosciuto clinicamente, sebbene sia riscontrato all’autopsia nel 20-30%
circa dei casi, la maggior parte dei quali con sarcoidosi generalizzata.274,275
Le manifestazioni cliniche della cardiopatia sarcoidotica sono presenti in
meno del 5% dei pazienti, sebbene la localizzazione miocardica possa condurre a blocco cardiaco, insufficienza cardiaca congestizia, aritmie e morte
improvvisa.276,277 La sarcoidosi miocardica può essere sia di tipo restrittivo
che congestizio, poiché l’infiltrazione miocardica da parte dei granulomi
I
V1
II
V2
III
V3
aVR
V4
aVL
V5
aVF
V6
FIGURA 59–26 Elettrocardiogramma di un paziente con cardiopatia da
sarcoidosi, che mostra onde Q anomale nelle derivazioni II e III e aVF e sopraslivellamento del tratto ST in V5 e V6. (Da Shindo T, Kurihara H, Ohishi N, et al:
Images in cardiovascular medicine: Cardiac sarcoidosis. Circulation 97:1306,
1998. Copyright 1998, American Heart Association.)
19-02-2007 19:07:06
MANIFESTAZIONI CLINICHE. La morte improvvisa è la
manifestazione più temuta e sfortunatamente una delle più
frequenti della sarcoidosi cardiaca. Disturbi della conduzione
e insufficienza cardiaca congestizia sono manifestazioni
comuni d’interessamento cardiaco in casi non fatali, ma molti
pazienti sono in apparenza asintomatici, malgrado la presenza
di ampie lesioni miocardiche.276 La sincope è frequente e può
riflettere aritmie parossistiche o disturbi della conduzione.278
Si osservano frequentemente aritmie atriali e ventricolari,
soprattutto tachicardia ventricolare.280 Per quanto il cuore polmonare, conseguenza di sarcoidosi polmonare, sia responsabile di alcuni dei sintomi dell’insufficienza cardiaca, molti
sintomi sono dovuti al diretto interessamento miocardico da
parte di granulomi o di tessuto cicatriziali e i pazienti mostrano
le caratteristiche cliniche della MCR o della MCD o entrambe.280
La disfunzione cardiaca è spesso grave e progressiva. Talvolta,
in pazienti con interessamento molto esteso compaiono evidenti aneurismi del ventricolo sinistro. Sintomi di sarcoidosi
cardiaca possono essere presenti per periodi di tempo variabili;
tuttavia, la malattia può avere un esito rapidamente infausto
e, in alcuni pazienti, l’intervallo tra l’insorgenza dei sintomi
cardiaci e la morte si misura in mesi.276 In altri, la sopravvivenza può essere considerevolmente più lunga.278,281
L’esame obiettivo può mostrare segni non cardiaci di sarcoidosi o essere completamente negativo. È comune un soffio
sistolico che riflette l’insufficienza mitralica. Questo fenomeno
sembra essere più il risultato della dilatazione ventricolare
sinistra che di un diretto danneggiamento sarcoidotico dei
muscoli papillari.
Frequentemente, l’elettrocardiogramma è anormale e, il più
delle volte, mostra anomalie dell’onda T.275 La sarcoidosi sembra mostrare un certo tropismo nei confronti della giunzione
atrioventricolare e del fascio di His e quindi vari gradi di blocco
intraventricolare o atrioventricolare sono comuni.274 Se l’interessamento miocardico è massivo, possono comparire onde Q
patologiche che simulano un infarto miocardico (Fig. 59-26).
Il quadro ecocardiografico caratteristico comprende dilatazione e disfunzione del ventricolo sinistro, spesso con alterazioni della cinesi parietale suggestiva di cardiopatia ischemica;
a volte si osservano assottigliamento parietale e aumento dell’ecogenicità.275,276 Può essere riscontrato un versamento pericardico da lieve a moderato.280
DIAGNOSI. Nella maggior parte dei casi, la diagnosi può
essere sospettata in pazienti con linfoadenopatia ilare bilaterale alla radiografia del torace, in presenza di segni clinici o
elettrocardiografici di miocardiopatia. La biopsia endomiocardica può essere utile per comprovare la diagnosi, sebbene la
non uniformità dell’interessamento cardiaco da parte della
sarcoidosi implichi il fatto che una biopsia negativa non
esclude la diagnosi.65,274 L’ecocardiogramma mostra alterazioni
della cinetica diffuse e spesso regionali a carico del ventricolo
sinistro nei pazienti con segni clinici di interessamento cardiaco.276 La scintigrafia miocardica con tallio-201 o tecnezio-
Braun Cap 59ok.indd 1689
99m sestamibi può essere utile nel rilevare difetti di perfusione 1689
segmentaria che derivano dall’infiltrazione sarcoidotica del
miocardio.274,276 L’indagine può anche rivelare la presenza di
ipertrofia ventricolare destra nei pazienti con sovraccarico ventricolare destro da fibrosi polmonare e ipertensione polmonare.
La captazione di tecnezio pirofosfato, gallio e anticorpi antimiosina marcati può essere d’aiuto diagnostico, così come la
RM.275,276,282,283
TRATTAMENTO. La terapia della sarcoidosi cardiaca è difficile. Le aritmie sono spesso insensibili ai farmaci antiaritmici.
L’impianto di pacemaker permanenti trova talvolta indicazione
in pazienti con interessamento del sistema di conduzione atrioventricolare. Sebbene la questione sia ancora controversa, i
corticosteroidi sembrano apportare qualche beneficio nella
terapia delle turbe della conduzione, delle aritmie e della
disfunzione miocardica, con un apparente miglioramento nella
sopravvivenza.275,280,281 È stato suggerito che un ulteriore beneficio si potrebbe raggiungere con l’aggiunta di idrossiclorochina, metotrexate o ciclofosfamide. Poiché il rischio di morte
improvvisa è maggiore nei pazienti con interessamento miocardico massivo, sembra ragionevole il tentativo di arrestare
la progressione della malattia con l’uso di corticosteroidi,
prima che si verifichi una fibrosi irreversibile.281 Il posizionamento di un ICD può essere considerato in pazienti idonei, ad
alto rischio di morte improvvisa.280 Il trapianto di cuore o
cuore-polmone è stato eseguito solo in pazienti selezionati con
insufficienza cardiaca refrattaria, sebbene sia possibile una
recidiva di sarcoidosi nel cuore trapiantato.218,280
Miocardiopatie
della sarcoidosi comporta non solo un aumento della rigidità della parete
ventricolare, ma anche una diminuita contrattilità.278
ANATOMIA PATOLOGICA. Il tipico rilievo anatomapatologico è dato
dalla presenza di granulomi non caseosi che possono localizzarsi in molti
organi (Fig. 59-25).Essi infiltrano il miocardio e possono alla fine formare
cicatrici fibrotiche. I granulomi possono localizzarsi in qualsiasi zona del
cuore, sebbene la parete libera del ventricolo sinistro e il setto interventricolare siano le sedi più comuni, e granulomi estesi o zone cicatriziali nella
parte cefalica del setto interventricolare siano segni costanti nei pazienti
con alterazioni importanti del sistema di conduzione.279 Le lesioni miocardiche possono variare da poche zone sparse al coinvolgimento diffuso. A
causa della variabilità del coinvolgimento cardiaco, una biopsia miocardica
può risultare positiva soltanto nel 20% dei pazienti e quindi una biopsia
negativa non permette assolutamente di escludere questa diagnosi.65 Può
essere presente un interessamento transmurale e ampie porzioni della
parete interventricolare toracica possono essere sostituite da tessuto cicatriziale, portando alla formazione di aneurismi.275 Nonostante il possibile
riscontro di un coinvolgimento dei piccoli rami coronarici nella sarcoidosi,
i vasi di conduttanza più grandi non vengono interessati.
Malattia endomiocardica
DEFINIZIONE E PATOGENESI. La malattia endomiocardica (EndoMyocardial Disease, EMD) è una forma frequente di MCR, tipica delle regioni
peri-equatoriali. È più frequente nell’Africa equatoriale e meno nel Sud
America,Asia e nei paesi non tropicali, compresi gli Stati Uniti.284 È caratterizzata da un intenso ispessimento fibrotico endocardico dell’apice e delle
zone sottovalvolari di uno o di entrambi i ventricoli, che determina ostruzione all’afflusso di sangue, portando a un quadro restrittivo.285 Per molti
anni si pensava esistessero due varianti della malattia, una principalmente
nei paesi tropicali, chiamata fibrosi endomiocardica (EndoMyocardial
Fibrosis, [EMF]) o malattia di Davies e l’altra in zone temperate (detta
endocardite fibroplastica parietale di Löffler o sindrome ipereosinofila).
Tuttavia, nonostante simili reperti patologici, esistono delle importanti
differenze nella presentazione clinica, che mettono in discussione l’ipotesi
di una singola patologia.286 Oltre alle differenze geografiche, la forma delle
zone temperate della malattia è più aggressiva e rapidamente progressiva,
colpisce soprattutto i maschi e si associa a ipereosinofilia, fenomeni tromboembolitici e arterite generalizzata. L’EMF, invece, si verifica in pazienti
giovani e si accompagna incostantemente a eosinofilia intensa.285,287
DIFFERENZE TRA L’ENDOCARDITE DI LOFFLER E LA FIBROSI
ENDOMIOCARDICA. Parte della tesi secondo la quale l’endocardite di
Löffler e la EMF sono fasi diverse di un’unica malattia si basa su una teoria
patogenetica fondata sugli effetti tossici degli eosinofili a livello miocardico.284 In quest’ottica, una eosinofilia iniziale di qualsivoglia origine causerebbe il danno miocardico alla base della prima fase della EMD: una fase
necrotica, caratterizzata da intensa miocardite, ricca in eosinofili e con
associata arterite (l’endocardite di Loffler). Questa fase iniziale compare
nei primissimi mesi della malattia. Circa un anno dopo la presentazione
iniziale si può avere una fase trombotica, durante la quale la miocardite
regredisce, inizia l’ispessimento aspecifico del miocardio ed è presente
un’apposizione trombotica di grado variabile.286 Il presunto ultimo stadio
è quello della fibrosi, che presenta tutte le caratteristiche della EMF. Le tre
fasi – necrotica, trombotica e fibrotica – sono state definite sulla base di
reperti autoptici e i proponenti questa ipotesi patogenetica unificata non
sostengono che ciascun paziente in stadio avanzato della malattia (manifestato da EMF) sia necessariamente passato attraverso le fasi precedenti.
RUOLO DEGLI EOSINOFILI. L’eventuale ruolo degli eosinofili nella
patogenesi delle alterazioni cardiache ha interessato per anni i ricercatori.284
Gli eosinofili possono danneggiare i tessuti per invasione diretta o tramite
rilascio di sostanze tossiche. La presenza di eosinofili degranulati nel sangue
periferico dei pazienti con endocardite di Löffler suggerisce che la proteina
costituente i granuli degli eosinofili può risultare cardiotossica, responsabile
della prima fase necrotica della EMD, seguita dalle fasi trombotiche e fibrotiche dopo la scomparsa dell’eosinofilia iniziale.284,288
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Oggi, comunque, vi è un crescente sostegno all’ipotesi che questo si
verifichi solo nelle regioni temperate e che la EMF endemica riscontrata
nelle regioni tropicali sia una malattia distinta e separata, perché un collegamento costante con l’eosinofilia è stato difficile da documentare, nonostante la frequenza delle malattie parassitarie.284,285,289 Sono state implicate
altre eziologie; la fibrosi della EMF tropicale è stata messa in relazione
con i livelli più elevati di cerio e le concentrazioni più basse di magnesio
riscontrate nelle zone endemiche.284,286,290,291
Poiché le manifestazioni cliniche della EMD presentano differenze
geografiche e cliniche, l’endocardite di Löffler e la EMF verranno discusse
separatamente, anche se probabilmente sono parte del medesimo processo morboso.
Capitolo 59
Endocardite di Löffler:
sindrome ipereosinofila
Una eosinofilia marcata di qualsiasi causa può associarsi alla
EMD. Il tipico paziente con endocardite di Löffler è un maschio
quarantenne che vive in zone temperate e ha la sindrome ipereosinofila (cioè, eosinofilia persistente con 1500 eosinofili/
mm3 per almeno 6 mesi o fino al decesso, con segni di compromissione d’organo).287,292 Il coinvolgimento cardiaco nella
sindrome ipereosinofila è la regola e si verifica nella maggior
parte dei pazienti.292,293 Ipereosinofilia e lesioni cardiache si
hanno anche nella malattia di Churg-Strauss, caratterizzata
anche da asma o rinite allergica e vasculite necrotizzante.294
La causa dell’eosinofilia nella maggior parte dei pazienti con
endocardite di Löffler è sconosciuta, sebbene in alcuni possa
essere dovuta a una leucemia, oppure può essere reattiva (i.e.,
secondaria a patologia parassitaria, allergica, granulomatosa,
da ipersensibilità o neoplastica).292
ANATOMIA PATOLOGICA. Nella sindrome ipereosinofila,
generalmente sono interessati, oltre al cuore, altri organi quali
polmoni, midollo osseo e cervello.287 L’interessamento cardiaco
è spesso biventricolare, con ispessimento endocardico murale
della porzione d’afflusso e dell’apice dei ventricoli.288,293 I rilievi
istologici comprendono gradi variabili di (1) miocardite acuta
con infiltrati infiammatori eosinofili che colpisce il miocardio
e l’endocardio; (2) trombosi, alterazione fibrinoide e reazione
infiammatoria coinvolgente i piccoli vasi coronarici intramurali;
(3) trombosi murale, contenente spesso eosinofili; e (4) ispessimento fibrotico anche di diversi millimetri.293
MANIFESTAZIONI CLINICHE. Le principali caratteristiche cliniche includono calo ponderale, febbre, tosse, eruzione
cutanea e insufficienza cardiaca congestizia. Sebbene l’interessamento cardiaco in fase precoce possa essere asintomatico,
un’evidente disfunzione cardiaca si verifica in più della metà
dei pazienti e può essere destra, sinistra o entrambe.287 Cardiomegalia, spesso senza sintomi evidenti di insufficienza cardiaca congestizia, può essere presente ed è comune un soffio
da rigurgito mitralico. L’embolia periferica è frequente e può
provocare danni neurologici e renali. Solitamente, la morte è
dovuta a insufficienza cardiaca congestizia, spesso con associata disfunzione renale, epatica e respiratoria.292
ESAMI DI LABORATORIO. La radiografia toracica può
evidenziare cardiomegalia e congestione polmonare o, meno
comunemente, infiltrati polmonari. L’elettrocardiogramma per
lo più mostra anomalie aspecifiche del tratto ST e dell’onda
T.292 Possono essere presenti aritmie, specialmente una fibrillazione atriale e difetti di conduzione, in particolare blocco di
branca destra.
L’ecocardiogramma per lo più mostra un ispessimento localizzato della parete posterobasale del ventricolo sinistro, con
movimento del lembo posteriore della valvola mitrale assente
o marcatamente ridotto.287 Vi può essere obliterazione dell’apice cardiaco da parte di materiale trombotico.293 Si può
osservare dilatazione atriale,292 insieme a segni Doppler di
insufficienza delle valvole atrioventricolari. La funzione sistolica spesso è ben conservata, in armonia con il quadro restrittivo che si osserva in questa condizione.
Le conseguenze emodinamiche dell’addensamento cicatri-
Braun Cap 59ok.indd 1690
ziale endocardico osservato nella sindrome di Löffler sono
quelle di una MCR, con alterato riempimento diastolico derivante da un aumento della rigidità ventricolare e riduzione
delle dimensioni della cavità ventricolare da parte di trombi
organizzati.287,293 Può comparire rigurgito valvolare atrioventricolare a causa dell’interessamento dell’apparato di sostegno
delle valvole tricuspide e mitrale. Il cateterismo cardiaco rivela
pressioni di riempimento ventricolari marcatamente elevate e
può essere evidenziata un’insufficienza tricuspidale e mitralica. Un quadro angiografico caratteristico è rappresentato dall’ottima conservazione della funzione sistolica con obliterazione dell’apice ventricolare. La diagnosi è spesso confermata
dalla biopsia endomiocardica percutanea, anche se non risulta
sempre positiva.287
TRATTAMENTO. La terapia medica nelle fasi precoci dell’endocardite di Löffler e la terapia chirurgica nello stadio
avanzato della fibrosi possono avere un effetto positivo sulla
sintomatologia e sulla sopravvivenza.292 I corticosteroidi sembrano avere effetti positivi in caso di miocardite acuta e insieme
ai farmaci citotossici (soprattutto l’idrossiurea) possono migliorare notevolmente la sopravvivenza.218 Un numero limitato di
pazienti refrattari alla terapia convenzionale ha risposto al trattamento con interferone.288,292 L’abituale terapia cardiaca con
digitale, diuretici, riduzione del postcarico e anticoagulanti
ove indicato, completano il trattamento di questi pazienti.287,292
La terapia chirurgica sembra esercitare un buon effetto palliativo sulla sintomatologia quando si è instaurata la fibrosi.295
Fibrosi endomiocardica
La EMF è più diffusa tra gli abitanti dell’Africa tropicale e subtropicale,
particolarmente in Uganda e in Nigeria.296 È caratterizzata da lesioni
fibrose endocardiche del tratto d’afflusso del ventricolo sinistro, destro o
di entrambi, e spesso interessa le valvole atrioventricolari, con conseguente
insufficienza.297 È una causa relativamente frequente di insufficienza cardiaca e di morte nell’Africa equatoriale, responsabile di circa un quarto di
tutti i casi di insufficienza cardiaca.298
Pur essendo più comune in Africa, si riscontra anche nelle regioni tropicali e subtropicali di altre zone del mondo, in genere entro 15 gradi dall’equatore, comprendenti l’India, il Brasile, la Colombia e lo Sri Lanka.284,290
La EMF è più frequente all’interno di specifici gruppi etnici, soprattutto
nella tribù Rwanda in Uganda e in persone di basso livello socioeconomico.296,299 La malattia colpisce in ugual misura i due sessi e, sebbene sia
più frequente nei bambini e negli adolescenti, è descritta in persone tra
i 4 e i 70 anni. È più comune nei soggetti di colore, anche se sono stati
riportati casi di soggetti di razza bianca in zone temperate, raramente in
assenza di un soggiorno nelle regioni tropicali.
ANATOMIA PATOLOGICA. Vi può essere un versamento pericardico,
anche molto esteso. Le dimensioni del cuore sono normali o lievemente
aumentate, ma non compare cardiomegalia particolarmente spiccata delle
quattro camere. L’atrio destro è spesso dilatato e, nei pazienti con grave
interessamento del ventricolo destro, si può avere una notevole dilatazione
di tale cavità.285 È possibile un’indentatura del margine destro del cuore al
di sopra dell’apice, come risultato di retrazione cicatriziale dell’apice.
L’interessamento di entrambi i ventricoli si verifica in circa la metà dei
casi, mentre anomalie del solo ventricolo sinistro si hanno nel 40% e del
solo ventricolo destro nel rimanente 10%. Se colpito, il ventricolo destro
mostra un diffuso e marcato ispessimento fibroso del tratto d’afflusso e
dell’apice, con interessamento dei muscoli papillari e delle corde tendinee.
Le lesioni del ventricolo destro possono portare a obliterazione dell’apice,
con presenza di una massa di trombi e di tessuto fibrotico che riempie la
cavità.297 La valvola tricuspide è spesso deformata dal processo fibroso che
interessa le strutture di sostegno. Nell’atrio destro si formano frequentemente trombi. L’interessamento ventricolare sinistro è simile, con fibrosi
che si estende dall’apice fino al tratto di afflusso del ventricolo sinistro
e fino al lembo posteriore della valvola mitrale. Il lembo anteriore della
valvola mitrale e il tratto di efflusso del ventricolo sinistro sono in genere
risparmiati. Spesso le lesioni endocardiche sono ricoperte da trombi e si
possono verificare depositi calcifici endocardici ampiamente distribuiti.300
Le coronarie epicardiche sono esenti da lesioni ostruttive.
Reperti istologici. Al microscopio, l’endocardio interessato mostra
uno spesso strato di tessuto collagene sovrapposto a uno strato di tessuto
connettivo lasso.301 Setti formati da tessuto fibroso e di granulazione, si
estendono per tratti variabili all’interno del miocardio. È spesso presente
edema interstiziale, ma non vi è alcuna infiltrazione cellulare importante.
Piccole placche di fibroelastosi possono localizzarsi in entrambi i tratti
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FIBROSI ENDOMIOCARDICA VENTRICOLARE DESTRA
Un interessamento specifico e selettivo del ventricolo destro è caratterizzato da un’obliterazione fibrosa dell’apice ventricolare destro che riduce
la capacità della camera.297 La fibrosi si estende spesso all’apparato di
sostegno tricuspidale, provocando insufficienza. Le manifestazioni cliniche
nei pazienti con interessamento destro includono elevate pressioni nelle
vene giugulari, una prominenza dell’onda v e una rapida y discendente.
Si può apprezzare un ritmo di galoppo protodiastolico lungo il margine
sternale inferiore, in relazione alla disfunzione del ventricolo destro.284 Il
fegato è generalmente ingrandito e pulsatile, con frequente riscontro di
ascite, splenomegalia ed edemi declivi. La congestione polmonare non
è presente in assenza di interessamento sinistro e la pressione in arteria
polmonare e di incuneamento polmonare risultano normali.284 Può essere
presente un versamento pericardico, a volte piuttosto evidente. L’atrio
destro è spesso ingrandito, talvolta in modo marcato.
ESAMI DI LABORATORIO. L’elettrocardiogramma è generalmente
alterato, con bassi voltaggi del QRS (probabilmente in relazione al versamento pericardico), sopraslivellamento del tratto ST e anomalie dell’onda T
e segni suggestivi di dilatazione destra, soprattutto un aspetto qR nella derivazione V1. Le aritmie sopraventricolari sono frequenti.284 La radiografia
del torace mostra ingrandimento dell’ombra cardiaca, spesso con notevole
sporgenza dell’atrio destro e segni di versamento pericardico. Si possono
osservare calcificazioni in corrispondenza del ventricolo destro o, meno
comunemente, del ventricolo sinistro.284 L’ecocardiografia può mostrare
ispessimento del ventricolo destro, obliterazione dell’apice, dilatazione
atriale, la presenza di forti echi a partenza dalla superficie endocardica e un
movimento anomalo del setto nei pazienti con rigurgito tricuspidale.284,297
All’angiografia l’apice ventricolare destro è caratteristicamente non visualizzabile a causa dell’obliterazione da parte dell’endocardio fibroso, ma
si possono riscontrare insufficienza tricuspidale, ingrandimento atriale
destro con difetti di riempimento causati dalla presenza di trombi atriali.
Modificazioni angiografiche precoci, che possono essere presenti prima
dello sviluppo degli stadi avanzati di malattia, includono un cambiamento
dell’aspetto endocardico, piccoli difetti apicali di riempimento e una lieve
insufficienza tricuspidale.
FIBROSI ENDOMIOCARDICA VENTRICOLARE SINISTRA
Nell’interessamento prevalentemente sinistro, la EMF invade l’apice del
ventricolo e, in genere, anche le corde tendinee e il lembo posteriore della
valvola mitrale, con conseguente insufficienza della stessa.297 Il soffio associato può essere limitato alla telesistole, come si verifica tipicamente nei
soffi da disfunzione dei muscoli papillari, oppure può essere olosistolico.
Possono essere prevalenti i segni dell’ipertensione polmonare. Si apprezza
spesso un ritmo di galoppo protodiastolico.
ESAMI DI LABORATORIO. L’elettrocardiogramma solitamente mostra
anomalie del tratto ST e dell’onda T.297 In presenza di versamento pericardico, il voltaggio del QRS può essere ridotto, nonostante la presenza dell’ipertrofia ventricolare sinistra.Vi possono essere segni di compromissione
atriale sinistra. Come per l’interessamento destro, la fibrillazione atriale è
frequente ed è un indicatore di aumentata mortalità.303 I reperti ecocardiografici comprendono aumento dell’ecoreflettività dell’endocardio, conservazione del movimento sistolico di parete in presenza di obliterazione
dell’apice, dilatazione atriale, gradi variabili di versamento pericardico e
rigurgito mitralico al Doppler.297 Il cateterismo cardiaco in genere rileva
ipertensione polmonare, con elevate pressioni di riempimento ventricolare sinistro e un indice cardiaco ridotto. Il ventricologramma sinistro di
solito mostra insufficienza mitralica e un possibile difetto di riempimento,
correlato a un trombo intracavitario all’interno del ventricolo (Fig. 59-27).
La coronarografia non mostra un quadro ostruttivo.
Braun Cap 59ok.indd 1691
Miocardiopatie
di efflusso ventricolari al di sotto delle valvole semilunari, ma si ritiene
che questo sia più un fenomeno secondario correlato a traumi localizzati che una conseguenza del processo morboso primitivo. Le coronarie
intramurali possono mostrare degenerazione della tunica media, fibrosi e
depositi di fibrina.
MANIFESTAZIONI CLINICHE. Poiché la EMF può colpire entrambi
i ventricoli o uno dei due ventricoli selettivamente, i sintomi variano. Un
interessamento sinistro comporta una congestione polmonare, mentre un
interessamento destro si può presentare con il quadro di una MCR e quindi
simulare una pericardite costrittiva. Vi è spesso insufficienza di una o di
entrambe le valvole atrioventricolari. L’insorgenza della malattia è spesso
subdola, ma è talvolta segnata da uno stato febbrile acuto. Raramente, il
decorso si stabilizza; sebbene si sia osservata la sopravvivenza fino a 12
anni, di solito l’EMF progredisce inesorabilmente. La morte è dovuta a
insufficienza miocardica progressiva, spesso associata a stasi polmonare,
infezioni, infarto oppure a collasso cardiovascolare improvviso e inaspettato, con probabile genesi aritmica. La sopravvivenza non sembra correlata
alla sede maggiormente interessata (ventricolo destro o sinistro), sebbene
la prognosi dei pazienti con insufficienza cardiaca destra in fase avanzata
di solito sia peggiore rispetto agli altri pazienti.302
FIGURA 59–27 Angiografia del ventricolo sinistro di un paziente con coinvolgimento del ventricolo sinistro da fibrosi endomiocardica. È presente obliterazione lobulare dell’apice del ventricolo. (Da Krishnamoorthy KM: Images
in cardiology: Angiographic features of endomyocardial fibrosis. Heart 85:12,
2001.)
FIBROSI ENDOMIOCARDICA BIVENTRICOLARE
Questa forma della EMF si verifica più frequentemente rispetto alla forma
isolata destra o sinistra.295,297 Se vi è una localizzazione poco più che minima
ventricolare destra, non si ha grave ipertensione polmonare e i segni di
scompenso destro dominano il quadro clinico. Il tipico paziente con
localizzazione biventricolare può presentare le caratteristiche di EMF del
ventricolo destro, con solo un soffio da insufficienza mitralica a suggerire
l’interessamento del ventricolo sinistro. L’embolizzazione periferica può
verificarsi in una percentuale di pazienti che arriva al 15%; l’endocardite
infettiva è ancora meno frequente e si riscontra in meno del 2%.
DIAGNOSI. La diagnosi è basata sulla presenza del peculiare quadro
clinico e strumentale, soprattutto angiografico, e sulla regione geografica di
provenienza. L’eosinofilia può essere presente e può o meno riflettere una
contemporanea infestazione parassitaria.286,296,299 La biopsia endomiocardica può essere talvolta utile ai fini diagnostici.Tuttavia, comporta il rischio
di far distaccare un trombo murale, con conseguente embolia, e la biopsia
sinistra non è consigliata. Inoltre, essendo il coinvolgimento spesso focale,
la biopsia può cadere in un territorio non colpito, soprattutto se si effettua
una biopsia ventricolare destra in un paziente con forma isolata sinistra.
TRATTAMENTO. Il trattamento medico della EMF è spesso difficile
e non particolarmente efficace. Nei pazienti con quadri avanzati della
malattia, la prognosi è grave, con una mortalità a 2 anni del 35-50%. Una
sopravvivenza sostanzialmente superiore può essere osservata in pazienti
meno sintomatici, con quadri più lievi di malattia. I glicosidi digitalici
possono essere utili nel controllare la frequenza ventricolare in pazienti
con fibrillazione atriale,284 ma la risposta al trattamento dei sintomi di
scompenso non è incoraggiante e lo sviluppo di fibrillazione atriale è un
segno di prognosi negativa.303 Sebbene i diuretici possano essere utili nelle
prime fasi della malattia, essi non sono particolarmente utili nella terapia
dell’ascite massiva nel contesto di importante insufficienza cardiaca destra
e insufficienza tricuspidale.284 Quando la EMF ha raggiunto lo stadio della
fibrosi, l’intervento chirurgico permette di attenuare i sintomi ed è la
terapia di scelta.295,304 L’escissione chirurgica dell’endocardio fibrotico e la
sostituzione protesica della mitrale o della tricuspide, o entrambe, hanno
portato a un sostanziale miglioramento, specialmente nei casi a prevalente
interessamento sinistro.218,297,304 Il cateterismo postoperatorio ha fornito
prove del miglioramento emodinamico con riduzione delle pressioni di
riempimento, aumento della portata cardiaca e normalizzazione del quadro
angiografico.304 La mortalità operatoria è risultata elevata, compresa tra il 15
e il 25% nelle casistiche più ampie,218,295 sebbene appaia più bassa quando
la sostituzione valvolare può essere evitata. I risultati a lungo termine suggeriscono che la chirurgia è nel migliore dei casi palliativa e il successo
dell’approccio chirurgico è limitato dalla recidiva della fibrosi, dalla limitazione funzionale e dalla mortalità complessiva.295
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1692
Cardiopatia da carcinoide (vedi anche Cap. 57)
Capitolo 59
EZIOLOGIA. La sindrome da carcinoide è causata da un
tumore carcinoide metastatico ed è caratterizzata da arrossamento cutaneo, diarrea, broncocostrizione e comparsa di placche endocardiche, composte da un caratteristico tessuto
fibroso. Le manifestazioni vasomotorie, broncocostrittive e cardiache sono legate al rilascio di serotonina e di altre sostanze
umorali circolanti secrete dal tumore.305 Pressoché tutti i
pazienti presentano diarrea e arrossamento, mentre le anomalie cardiache compaiono in oltre la metà dei casi; un coinvolgimento grave e sintomatico, solitamente della sezione cardiaca
destra, si osserva in un quarto dei pazienti.306,307
Il tumore origina nel tenue e nell’appendice nel 60-90% dei
casi, mentre nella rimanente percentuale colpisce altre regioni
del tubo gastroenterico e i bronchi.307 I tumori carcinoidi dell’ileo sono quelli che tendono più frequentemente a metastatizzare, con interessamento dei linfonodi regionali ed epatici.
Di solito, solo i tumori carcinoidi che invadono il fegato determinano una cardiopatia da carcinoide.305 Le lesioni cardiache
sembrano correlate a grosse quantità di serotonina circolante
e del suo prodotto di degradazione (acido 5-idrossindolacetico)
e pazienti con progressiva malattia cardiaca tendono ad avere
livelli più elevati rispetto ai pazienti senza patologia.305 Le
metastasi epatiche apparentemente permettono alle grandi
quantità di sostanze tumorali di raggiungere il cuore. Il preferenziale interessamento destro è presumibilmente in relazione
all’inattivazione, ad opera dei polmoni, del mediatore o dei
mediatori umorali responsabili.308 Nel 5-10% dei casi, si sviluppa una notevole patologia valvolare della sezione cardiaca
sinistra,306 in relazione, in parte, al passaggio diretto di sangue
dal lato destro al sinistro del cuore attraverso il forame ovale
pervio o, meno frequentemente, per il coinvolgimento metastatico dei polmoni.309
ANATOMIA PATOLOGICA. Le lesioni patologiche caratteristiche sono placche fibrose che interessano il versante “a
valle” delle valvole tricuspide e polmonare, l’endocardio delle
camere cardiache e l’intima delle vene cave, dell’arteria polmonare e il seno coronario. Il tessuto fibroso nelle placche
causa alterazioni strutturali e funzionali delle valvole, che conducono alla stenosi e all’insufficienza.306,310 Istologicamente,
le placche sono costituite da depositi di tessuto fibroso localizzato nelle zone superficiali dell’endocardio, spesso estesi
agli strati sottostanti. Segni morfologici identici sono stati rilevati in alcuni pazienti trattati con i farmaci anoressizzanti fenfluramina e dexfenfluramina.306 Studi ultrastrutturali e
immunoistochimici hanno dimostrato che le placche sono formate da cellule muscolari lisce immerse in uno stroma ricco
in mucopolisaccaridi acidi e in collagene. L’interessamento
metastatico del miocardio in sé è raro, ma quando presente,
può interessare entrambi i ventricoli.311
MANIFESTAZIONI CLINICHE. L’esame obiettivo mostra
un soffio sistolico da rigurgito tricuspidale lungo il margine
sternale superiore sinistro, che è un rilievo praticamente onnipresente; in alcuni casi, vi può essere un soffio concomitante
da stenosi o insufficienza polmonare o entrambe.306
La radiografia toracica risulta normale nella metà dei pazienti,
ma può rivelare la presenza di dilatazione cardiaca e di versamenti o noduli pleurici; il tronco dell’arteria polmonare è caratteristicamente di dimensioni normali, senza segni di dilatazione
post-stenotica come si verifica invece nella stenosi polmonare
congenita. Non esiste quadro ECG specifico diagnostico di cardiopatia da carcinoide. Talvolta, si possono rilevare segni di
dilatazione atriale destra, ma generalmente l’ECG non evidenzia
un’ipertrofia ventricolare destra. Le anomalie aspecifiche del
tratto ST e dell’onda T e la tachicardia sinusale sono i reperti
più frequenti, anche se i pazienti con sintomi gravi mostrano
bassi voltaggi del QRS. L’ecocardiografia può rivelare ispessimento valvolare tricuspidale o polmonare, oltre a dilatazione
atriale o ventricolare destra; piccoli versamenti pericardici sono
presenti in una minoranza di casi.312
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TRATTAMENTO. Nei pazienti con insufficienza cardiaca
congestizia la terapia comprende digitale e diuretici. È stato
notato un miglioramento dei sintomi e forse della sopravvivenza con l’uso di analoghi della somatostatina e chemioterapia, ma nessuna delle due strategie appare ridurre o prevenire
lo sviluppo di malattia cardiaca progressiva in pazienti con
carcinoide.305 La valvuloplastica con palloncino delle valvole
destre ha determinato un miglioramento in alcuni pazienti con
stenosi tricuspidale o polmonare, sebbene altri siano andati
incontro a recidiva dei sintomi nonostante il “buon esito” iniziale della valvuloplastica.307 La sostituzione chirurgica della
valvola tricuspide o polmonare, o entrambe, e la valvulotomia
o valvectomia polmonare inducono un miglioramento e una
riduzione della dilatazione ventricolare destra nei pazienti con
sintomi gravi e disfunzione valvolare grave, sebbene la mortalità operatoria sia elevata.306,308,309 La mortalità a lungo termine
rimane elevata, indipendentemente dall’approccio terapeutico, e la metà dei pazienti va incontro a morte entro 1-2
anni.308
FIBROELASTOSI ENDOCARDICA
Questa condizione è osservabile soprattutto in feti e bambini ed è caratterizzata da deposizione di collagene ed elastina, ipertrofia ventricolare
e diffuso ispessimento endocardico.313 La causa non è chiara ma la fibroelastosi endocardica (FEE) è osservata in associazione a infezioni virali
(specialmente parotite), patologie metaboliche, malattie autoimmuni e
lesioni congenite ostruttive delle sezioni di sinistra.313-315 Essa condivide
molte delle caratteristiche cliniche della MCD e in genere progredisce a
grave insufficienza cardiaca congestizia e successiva morte.316,317 Una FEE
può essere ipotizzata all’ecocardiografia in base a echi iperriflessi dalla
superficie endocardica del miocardio ventricolare, ma un tale aspetto può
anche essere osservato in associazione con lesioni sinistre compatibili con
la sopravvivenza che non implicano la prognosi infausta di norma associata
a una diagnosi di FEE.314
Obesità e cardiopatia (vedi Cap. 79)
Miocardiopatia diabetica (vedi Cap. 51)
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