La teoria del neurone [cap. 2]
8 GENNAIO
Lo studio del tessuto cerebrale fu chiamato istologia; Golgi perfezionando il metodo istologico
della colorazione definisce un corpo cellulare da cui si irradiano gli assoni e i dendriti. Santiago
Ramon Y Cajal, contemporaneo di Golgi utilizza il suo metodo di colorazione arrivando a
conclusioni differenti da quest’ ultimo.
Il colorante di Golgi
Soluzione di cromato d’argento, utilizzato sul tessuto cellulare, una piccola parte di neuroni
diveniva più scura rispetto alla loro totalità. Oggi la neuroistologia, che è ancora molto attiva
sostiene ancora che: “Per comprendere il funzionamento del cervello l’importante è soprattutto il
colorante”. Con questo metodo si è scoperto che i neuroni hanno due parti distinguibili, una regione
centrale (soma) da cui si irradiano i neuriti (assoni e dendriti), generalmente ogni neurone da origine
ad un solo assone. Golgi sostenne che i neuriti (assoni e dendriti) fossero fusi assieme a formare una
rete come il sistema sanguigno.
Il contributo di Cajal
Secondo Cajal (ed è giusto) i neuroni non sono connessi in maniera continua e devono comunicare
per contatto e non per continuità: ecco la teoria del neurone.
Sherrington 1852-1952
Scopre le sinapsi (vie di trasmissione dei segnali)
Otto Leviy e Ser Dale identificano nel 1920 i neuro trasmettitori.
1950:
Nasce la neurofisiologia (studi sui meccanismi elettrici del neurone).
Ubel e Visel analizzano l’attività elettrica di singole cellule nervose all’interno dei circuiti
complessi.
Il neurone prototipico
Il soma, parte centrale del neurone è di forma sferica, al suo interno oltre agli organuli è presente il
citosol (soluzione salina ricca di potassio). Il tutto è racchiuso dalla membrana neuronale.
L’assone
Presente solo nei neuroni serve al trasporto a distanza delle informazioni nel sistema nervoso.
Comincia con una parte chiamata “cono di integrazione” che differisce dal soma per due elementi
importanti:
Assenza di ribosomi liberi
Differenza strutturale delle due membrane
È quindi dal soma che provengono le proteine dell’assone, la differenza proteica della membrana
assonica da quella somatica gli permette di avere proprietà tali da fungere come filo telegrafico
Gli assoni possono estendersi da un millimetro ad un metro e possono ramificarsi in assoni
collaterali.
Il terminale dell’assone
Assomiglia ad un bottone (bottone terminale) e viene in contatto con altri neuroni o cellule per
passare loro l’informazione. Questo punto di contatto viene chiamato sinapsi. A volte le parti finali
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degli assoni formano delle ramificazioni (arborizzazione dendritica) che formano sinapsi nei
dendriti. Anche lungo altri assoni si possono formare sinapsi (bottoni sinapsici) tutti questi casi
fanno parte del processo di innervazione.
La membrana dei terminali presenta numerose cavità denominate “vescicole sinaptiche” presentano
anche un numero elevato di mitocondri che sono causa di una elevata richiesta di energia; inoltre la
parte interna della membrana è densa di proteine.
Le sinapsi
Parte presinaptica (terminale assonico)
Parte postsinaptica (dendrite o soma di un altro neurone)
La fase pre/post sinaptica di un’informazione viene chiamata “trasmissione sinaptica”:
terminale (impulso elettrico).
Pre/sinaptica (conversione chimica)
Intersinaptico (trasferimento)
Postsinaptica (riconversione in impulso elettrico)
Dendrite o soma (arrivo dell’informazione)
Il segnale chimico si chiama neurotrasmettitore ed è rilasciato e immagazzinato dalle vescicole
sinaptiche.
Il trasporto assoplasmatico
È il termine con cui viene indicato il trasporto di materiali dal soma all’assone fino alla sua
terminazione. Il fisiologo inglese Waller dimostrò che gli assoni non possono sopravvivere se
vengono separati dal corpo cellulare da cui si generano (degenerazione walleriana)
Tale trasporto è permesso da una proteina detta “chinesina” il materiale, intrappolato in vescicole
all’interno della membrana, viene trasportato dal soma verso i terminali assonici tramite questa
proteina che “passeggia” lungo i microtubuli dell’assone consumando ATP.
Trasporto assoplasmatico
Anterogrado (con ATP)
Retrogrado (con dineina)
I dendriti
Rami dendritici
Albero dendritico
La loro conformazione ci permette di classificare i vari tipi di neurone.
Il neurotrasmettitore, secondo il metodo moderno di classificazione non fa riferimento al metodo di
colorazione di Golgi ma alla chimica del neurone.
La glia
“il gigante addormentato” delle neuro scienze. Contribuisce al processo di analisi dell’informazione.
Ha un ruolo subordinato rispetto ai neuroni, anche se il cervello non può fare a meno di lei.
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Gli astrociti
Cellule gliari che riempiono lo spazio tra i neuroni, possono influire quindi sullo sviluppo dei
neuriti. Si tratta del fluido che bagna i neuroni. Regolano il contenuto chimico dello spazio
extracellulare. Avvolgono le sinapsi limitando la diffusione dei neurotrasmettitori. Le membrane
degli astrociti contengono anch’esse recettori dei neurotrasmettitori ed eliminano quelli in eccesso.
Regolano la concentrazione di ioni di potassio nel fluido extra cellulare.
La glia produttrice di mielina
L’involucro di cellule gliari (astrociti) che avvolgono a spirale gli assoni, si chiama mielina (guaina
mielinica). Essa è prodotta dalle cellule denominate oligodendroglia. Le parti scoperte degli assoni
sono chiamate “nodi di Ranvier”. La mielina rende più veloce la propagazione di impulsi lungo
l’assone.
I costituenti chimici [cap. 3]
La membrana assonica ha delle proprietà che le permettono di condurre l’impulso nervoso
(potenziale d’azione). Le cellule in grado di produrre e trasmettere il potenziale d’azione si dice che
hanno una membrana eccitabile.
potenziale d’azione – sotto membrana +/ potenziale di riposo – sottomembrana -/+
il citosol
H2O + ioni
Gli ioni:
NA+ (sodio)
K+ (potassio)
CL- (cloro)
Ca + (calcio)
Il doppio strato fosfolipidico presenta dei canali proteici (ionici). In base ai loro gruppi ® questi
canali ionici, costituiti da quattro a sei molecole proteiche (pori), saranno selettivamente permeabili
ai vari ioni. (canali del…) inoltre sono presenti anche le pompe ioniche che utilizzano l’idrolisi
dell’ATP per il trasporto di determinati ioni attraverso la membrana che per la loro carica non
potrebbero altrimenti passare.
Il movimento degli ioni [pag. 58]
La diffusione
Gli ioni, in movimento casuale nel citosol sono diffusi in modo da creare spostamenti di ioni da
zone ad alta concentrazione a zone di bassa concentrazione. È la diffusione che permette lo
spostamento di ioni attraverso la membrana, questo è possibile solo alle seguenti condizioni:
la membrana deve possedere canali permeabili agli ioni.
Deve esistere un gradiente di concentrazione attraverso la membrana
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L’elettricità
Essendo gli ioni particelle cariche, anche un campo elettrico può influire sul movimento degli ioni:
Cariche opposte si attraggono
Cariche simili si respingono
La quantità di cariche elettriche in movimento è detta corrente elettrica.
La quantità di corrente è determinata da due fattori:
Potenziale elettrico
Conduttanza elettrica
Il potenziale elettrico (voltaggio)
Differenza tra anodo (+) e catodo (-) che determina la forza esercitata su anione (-) e catione (+).
Più alta è questa differenza tanto più alto sarà il voltaggio (V).
La conduttanza elettrica (S, siemens) [g]
Facilità con cui una carica elettrica migra da un punto ad un altro. Dipende dal numero di particelle
in grado di portare una carica elettrica. La resistenza invece misura la difficoltà di una carica di
migrare.
La legge di Ohm [I = g . V]
V (potenziale) [differenza +/- di particelle]
g (conduttanza) [n° particelle cariche in movimento]
I (corrente)
[La corrente è il prodotto della conduttanza per la differenza di potenziale]
Gradiente di concentrazione (conduttanza dei canali)
Differenza di potenziale elettrico (voltaggio)
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Le basi ioniche del potenziale di membrana a riposo
L’interno del neurone è elettricamente negativo rispetto all’esterno: potenziale di riposo (-/+).
[-65 Vm]
I potenziali di equilibrio:
per via dell’alto gradiente di concentrazione si crea un interno (-) e l’esterno (+)…
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…ioni interni a concentrazione negativa attraggono e sono attratti dagli ioni esterni a
concentrazione positiva che ora premono nella membrana:
“stato di equilibrio” in cui la forza elettrica è uguale e opposta alla forza di diffusione.
(- V) – (+ V) = gradiente di concentrazione.
Il potenziale di equilibrio ionico avviene quando la differenza di voltaggio eguaglia il gradiente di
concentrazione. (E.ion)
L’equazione di Nernst
Conoscendo la carica dello ione e la differenza di concentrazione della membrana, applicando dei
principi di chimica si può calcolare “E.ion” per lo ione permeabile dalla membrana. [?]
La distribuzione degli ioni attraverso la membrana
K+ > interno; Na + Ca ++ > esterno.
Come nascono questi gradienti di concentrazione?
Pompa sodio/potassio
Pompa del calcio
Pompa sodio/potassio
Enzima che idrolizza ATP in presenza di sodio (Na +) all’interno della cellula. L’energia liberata
scambia Na + (interno) con K + (esterno). Questo avviene contro il gradiente di concentrazione, tale
operazione richiede infatti il 70% dell’ATP usata dal cervello.
6
Pompa del calcio (Enzima che espelle Ca ++ verso l’esterno).
Il grande mondo dei canali per il potassio [pag. 68]
La permeabilità selettiva dei canali del potassio è fondamentale per il potenziale di membrana a
riposo. Il canale K+ è formato da 4 unità di proteine che formano il poro. La permeabilità della
membrana neuronale al K+ rende il potenziale di membrana = E.k.
Questo rende la cellula sensibile alle variazioni di concentrazione di potassio extracellulare. Se
quindi consideriamo il normale valore a riposo del potenziale di membrana -65 Vm questo potrebbe
salire a -17 Vm, tale processo è chiamato “depolarizzazione”.
Meccanismi di regolazione della concentrazione di K+
Membrana ematoencefalica
Glia (astrociti)
Limitano e assorbono il K+ extracellulare. (tampone spaziale del potassio).
Le proprietà del potenziale d’azione
Il potenziale di membrana a riposo è -65 Vm; le misurazioni effettuate sul breve istante in cui si
verifica, si utilizza un volt metro denominato “oscilloscopio”.
Fase crescente (rapida depolarizzazione da -65 a +40 Vm)
Potenziale di punta (“P” = +40 Vm)
Fase decrescente (rapida ripolarizzazione)
Iperpolarizzazione (massima negatività > -65 Vm)
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Alla fine si ritorna a -65 Vm. Tutto questo avviene in 2 mm.sec.
Generazione del potenziale d’azione
1. una puntina penetra la pelle
2. la membrana è in tensione
3. a questo punto il gradiente di concentrazione di Na + attratto dall’interno (-) apre i canali Na
+ comincia cosi la depolarizzazione.
Superata la soglia -35 Vm viene attivato il potenziale d’azione.
I potenziali d’azione sono causati dalla depolarizzazione della membrana al di la del livello di
soglia.
1. riposo
2. depolarizzazione
3. inversione del potenziale di membrana
4. uscita di potassio
5. pompa sodio/potassio attiva
6. riposo
Fase 1/6 (riposo)
qui si ipotizza che la membrana sia permeabile solo al potassio (K+) [Vm = E.k].
vale a dire che il voltaggio equivale all’equilibrio ionico di K+ che rispetto alla membrana viene
misurato -80 Vm.
Fase 2 (depolarizzazione)
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ipotizziamo che i canali per il sodio (Na +) vengano attivati da un recettore di un particolare
neurotrasmettitore. Na + è subito attirato dalla forza negativa dell’interno della membrana.
Per effetto del cambiato gradiente di concentrazione il K + affluisce invece verso l’esterno.
Fase 3 (inversione del potenziale di membrana).
mentre il potassio continua ad uscire, i canali per il sodio si chiudono e si raggiunge il potenziale di
punta.
A questo punto sarà la pompa sodio/potassio a ristabilire dopo una fase di iperpolarizzazione lo
stato potenziale di riposo.
Il canale voltaggio dipendente selettivo per il sodio
Proteina canale sensibile al cambiamento di potenziale elettrico che permette di aprire l’ingresso al
Na +; un aumento del gradiente di K+ col suo ingresso attraverso i canali corrispondenti depolarizza
la membrana.
Raggiunto il valore di soglia -35Vm i canali del sodio si aprono e in ragione dell’alto voltaggio
entra Na +.
Si inverte cosi il potenziale di membrana (iperpolarizzazione). In questo momento K + esce mentre
i canali Na + si richiudono.
Visione d’insieme
1.
2.
3.
4.
5.
soglia ([-35 Vm] fa aprire i canali del sodio mentre il potassio esce fuori)
fase crescente (rapida depolarizzazione della membrana causata da Na +)
potenziale di punta (E. Na + =70 Vm)
fase decrescente (inversione del potenziale di membrana)
iperpolarizzazione
periodo refrattario assoluto (se i canali per il potassio si disattivano è necessario un
potenziale di membrana più negativo di -35 Vm)
periodo refrattario relativo (?)
[…]
La conduzione del potenziale d’azione
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La propagazione del potenziale d’azione è simile a quella di una fiamma lungo la miccia. Quando il
neurone raggiunge la soglia di depolarizzazione si accende la miccia; il potenziale d’azione può
partire. Questo lungo l’assone si propaga, fino al terminale dove comincia la trasmissione sinaptica.
I fattori che condizionano la velocità di conduzione
assone stretto (più perdite/lento)
assone largo (perdite minime/veloce)
La mielina e la conduzione saltatoria
In aiuto degli assoni stretti c’è la guaina di mielina che limita le perdite. Avviene cosi una
conduzione saltatoria da un punto all’altro dell’assone dove non c’è mielina…questi punti sono i
nodi di Ranvier. Cosi, l’informazione salta da un nodo all’altro.
L’isolamento elettrico fornito dalla mielina favorisce la velocità della conduzione del potenziale
d’azione, nei nodi di Ranvier sono presenti invece i canali per il sodio voltaggio dipendenti, cosi il
potenziale d’azione si conserva.
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I potenziali d’azione sodio dipendenti sono tipici delle membrane assoniche, di conseguenza il cono
di integrazione viene chiamato “zona di inizio dello spike”.
Tipi di sinapsi
La sinapsi è una giunzione specializzata dove si realizza il flusso di informazioni dal terminale
assonico al neurone bersaglio.
Presinaptico
Postsinaptico
Le sinapsi elettriche
Sono la forma più antica di giunzione sinaptica, tutta via non sono numerose. Si rinvengono nelle
“giunzioni comunicanti”. Le membrane pre/post sinaptiche sono separate da soli 3nm. Questo
spazio è attraversato dalle proteine denominate “connessine”.
Sei connessine formano un canale (connessone).
Le sinapsi elettriche sono bi-direzionali e permettono il passaggio diretto della corrente ionica. La
trasmissione nervosa è cosi molto rapida e sicura. Di conseguenza un potenziale d’azione
presinaptico può generarne un altro postsinaptico istantaneamente.
Le sinapsi chimiche
Lo spazio pre/post sinaptico è denominato “fessura sinaptica” larga da 20 a 50 nm. La fessura è
riempita da una matrice di proteine fibrose extracellulari.
L’elemento presinaptico contiene un certo numero di “vescicole sinaptiche”; queste contengono il
neurotrasmettitore.
Zone attive (pre/s. rilasciano il neurotrasmettitore)
Densità postsinaptica (post/s. contiene i recettori)
I neurotrasmettitori
Aminoacidi
Amine
Peptidici
Aminoacidi e amine sono piccole molecole contenenti un atomo di azoto incorporati e sono
rilasciati dalle vescicole sinaptiche.
Peptidici sono grandi molecole, i diversi neurotrasmettitori sono rilasciati attraverso specifiche
stimolazioni.
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I principali neurotrasmettitori
Principali neurotrasmettitori
AMINOACIDI
GABA
GLICINA
GLUTAMMATO
rallenta le attività
neuronali
eccitatorio
AMINE
ACETILCOLINA
DOPAMINA
ADRENALINA
ISTAMINA
NORADRENALINA
SEROTONINA
motoneuroni/memoria/apprendimento
funzioni motorie
stato di veglia
autostima/aggressività/positività/appetito
Rilascio del neurotrasmettitore
È attivato dall’arrivo di un potenziale d’azione nel terminale assonico.
La depolarizzazione della membrana apre i canali del calcio. Questi canali Ca ++ svolgono le stesse
funzioni dei Na +; l’innalzamento di ioni Ca ++ è il segnale che causa il rilascio del
neurotrasmettitore tramite esocitosi.
Conformazioni sinaptiche nel SNC
Sinapsi assodendrittica
Sinapsi assoassonica
Sinapsi assosomatica
Sintesi e immagazzinamento del neurotrasmettitore
Peptidi
1. sintesi del precursore nel RE rugoso
2. il precursore gemma nel Golgi
3. entrano nel secrettore
4. il secrettore viaggia lungo l’assone fino al terminale
amminici e aminoacidici
1. nel citosol gli enzimi convertono le molecole precorritrici in neurotrasmettitori
2. vengono immagazzinati nelle vescicole
3. le vescicole si depositano nel terminale
rilascio del neurotrasmettitore per esocitosi
1. la vescicola è riempita del neurotrasmettitore
2. in risposta ad un potenziale d’azione entra Ca++
3. fusione vescicola/membrana presinaptica e rilascio del neurotrasmettitore
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4. la vescicola viene riciclata per endocitosi
Recettori ed effettori del neurotrasmettitore
I neurotrasmettitori liberati nella fessura sinaptica influenzano il neurone postsinaptico legandosi a
centinaia di specifiche proteine recettrici incastonate nell’ispessimento postsinaptico. Questo causa
cambiamenti nella conformazione della proteina; esistono due tipi di recettori:
canali ionici trasmettitore-dipendenti
recettori accoppiati alla proteina G
Canali ionici trasmettitore dipendenti
Proteine transmembrana (costituiti da cinque subunità a formare un poro). Quando il
neurotrasmettitore si lega ad esso il poro cambia la sua conformazione aprendosi.
L’ingresso di ioni come Na + causa una depolarizzazione nella parte postsinaptica che raggiunto il
valore di soglia genera un potenziale d’azione (effetto eccitatorio).
Una depolarizzazione della membrana postsinaptica determinata dal rilascio di neurotrasmettitori
viene chiamata “potenziale postisinaptico eccitatorio”. [PPSE]
Se i canali sono permeabili a Cl – si avrà una iperpolarizzazione della cellula; questo effetto è detto
inibitorio.
I recettori accoppiati alla proteina G
Esistono azioni postsinaptiche più lente, più durature e molto più diversificate; questo tipo di azione
coinvolge tre fasi:
1. il neurotrasmettitore si lega al recettore
2. il recettore attiva la proteina G
3. la proteina G attiva a sua volta le proteine “effettori”.(canali ionici/enzimi che generano
secondi messaggeri intracellulari che attivano altri enzimi deputati al regolamento della
funzione dei canali ionici e alterano il metabolismo cellulare [recettori metabotropici]).
Gli autorecettori
Si trovano nella terminazione assone-presinaptica; solitamente accoppiati alle proteine G servono
all’inibizione del rilascio del neurotrasmettitore. Si tratta di valvole di sicurezza contro un rilascio
eccessivo di un neurotrasmettitore.
Recupero e degrado del neurotrasmettitore
diffusione/riassorbimento*
eliminazione da parte delle cellule gliari*
distruzione enzimatica*
RE – uptake (?)
La neurofarmacologia
9 GENNAIO
Studio dell’effetto dei farmaci nel tessuto nervoso. Tutti gli stadi della trasmissione sinaptica sono
influenzabili da specifici farmaci e tossine.
Tali sostanze possono assumere una funzione inibitoria del recettore del neurotrasmettitore, sono
chiamati quindi antagonisti, come il curaro che si lega saldamente ai recettori dell’ACh causando
la paralisi muscolare.
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Vi sono poi sostanze che hanno una funzione opposta, che attivano il recettore simulando la
funzione di un neurotrasmettitore normalmente presente, sono chiamati quindi agonisti, come nel
caso della nicotina che si lega ai recettori ACh nicotinici.
I principi della integrazione sinaptica
La trasformazione di molti input sinaptici in un singolo output neuronale si chiama computazione
neurale.
L’integrazione dei potenziali PPSE
Il numero di canali trasmettitore/dipendenti che viene aperto dipende dalla quantità di
neurotrasmettitori liberati.
I dendriti eccitabili
La membrana del dendrite è elettricamente passiva e priva di canali voltaggio/dipendenti; altri
dendriti neuronali sono invece decisamente attivi, anche se i loro canali per il sodio o il calcio non
sono sufficienti a creare dei potenziali d’azione in grado di proseguire senza decremento come
avviene negli assoni. Tuttavia possono fungere da amplificatori di piccoli potenziali postsinaptici
generatisi in zone periferiche.
In altri casi questi dendriti possono veicolare i potenziali in altre direzioni, avviando un
meccanismo di informazione delle sinapsi che spiegherebbe le ipotesi sui meccanismi di
apprendimento cellulare.
L’inibizione
Un PPSE può produrre un potenziale d’azione in base a diversi fattori quali…
Numero di sinapsi eccitatorie coattive
Distanza della sinapsi dalla zona di innesco
Proprietà della membrana dendritica
Ma non tutte le sinapsi sono eccitatorie, alcune sono infatti inibitorie
I potenziali postsinaptici inibitori [PPSI]
Inibizione per derivazione
Legano a neurotrasmettitori come il GABA o la glicina; i loro canali ionici permettono il passaggio
di sostanze differenti, solitamente Cl – che una volta penetrato nella cellula causa un’ potenziale di
equilibrio o un’iperpolarizzazione.
Quando una sinapsi eccitatoria e una inibitoria vengono stimolate assieme il segnale non raggiunge
la cellula ma si disperde come l’acqua lungo una pompa forata.
La modulazione
Quando neurotrasmettitori associati a recettori accoppiati alla proteina G modificano l’efficacia di
PPSE o PPSI attivati da altri canali trasmettitore/dipendenti si verifica una modulazione.
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Il recettore per le beta – adrenaline [accoppiato alla proteina G]
1. il neurotrasmettitore noradrenalina (NA) attiva il beta – recettore accoppiato alla proteina G.
2. la proteina G attiva l’adenilato ciclasi.
3. l’adenilato ciclasi converte l’ATP (prodotto metabolico del mitocondrio) in AMPc
(adenosin/monofosfato/ciclico) che costituisce il secondo messaggero della noradrenalina.
4. l’AMPc stimola la chinasi.
5. la chinasi catalizza la fosforilazione dei gruppi fosfato dell’ATP che sono trasferiti a
specifiche proteine della cellula.
6. tale fenomeno cambia la conformazione delle proteine cambiandone l’attività stessa.
7. la fosforilazione può per esempio causare la chiusura dei canali per il potassio (K +).
8. questo causa il decremento della conduttanza del potassio, cosi quando si genera il
potenziale d’azione è come se una canna da giardino venisse avvolta con nastro isolante, a
quel punto la cellula diventerà quindi più eccitabile.
Lo studio dei recettori
Uno stesso neurotrasmettitore può legarsi a diversi recettori, tuttavia due neurotrasmettitori diversi
non si legheranno mai allo stesso recettore. Esistono quindi dei sottotipi del recettore a cui un
neurotrasmettitore si lega.
I vari sottotipi e i sistemi neurotrasmettitori sono studiati secondo tre metodi principali:
analisi neurofarmacologica
il metodo di legare i ligandi
analisi molecolare delle proteine dei recettori
L’analisi neurofarmacologica
Il muscolo cardiaco e il muscolo scheletrico rispondono a diversi farmaci colinergici. La nicotina è
agonista nei muscoli scheletrici ma non ha nessun effetto nei muscoli cardiaci. Al contrario la
muscarina è agonista nel sottotipo di recettore colinergico del muscolo cardiaco.
Per i sottotipi dei recettori colinergici:
Recettore nicotinico
Recettore muscarinico
Per i sottotipi dei recettori glutamminergici:
Recettore AMPA
Recettore NMDA
Recettore Kainato
Per i sottotipi dei recettori noradrenalinergici:
Alfa
Beta
Per i sottotipi dei recettori GABAergici:
GABAa
GABAb
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Il metodo per legare i ligandi
Ogni composto chimico che si lega ad un sito specifico viene chiamato ligando per quel recettore.
I ligandi furono scoperti da un gruppo di ricercatori i quali studiavano l’effetto selettivo degli
oppioidi su determinati recettori, si scoprirono cosi, grazie al metodo per legare i ligandi, le
endorfine.
La chimica dei neurotrasmettitori
Secondo il principio di Dale un neurone può contenere un solo neurotrasmettitore. E dai tipi di
neurotrasmettitore prodotto si classificano i neuroni.
Neuroni colinergici (contengono l’enzima ChAT, che sintetizza L’ ACh. Il quale viene
degradato dall’enzima AChE, dal prodotto del degrado della ACh si ottiene la colina che
viene reinserita nella cellula presinaptica dalla proteina ACh trasportatore. E il ciclo
ricomincia. Sostanze come il gas nervino inibiscono l’AChE ostacolando il decremento
dell’ACh). Funzioni di alcuni circuiti neuronali specifici del SNP e del SNC.
Neuroni catecolaminergici L’amminoacido tiroxina è il precursore di tre differenti
neurotrasmettitori amminici, caratterizzati da una identica struttura denominata catecol.
Regolano il movimento, l’umore, l’attenzione. Questi neurotrasmettitori sono chiamati
catecolamine:
1. dopamina
2. noradrenalina
3. adrenalina
sono tutti prodotti dall’enzima TH che converte la tiroxina.
Una quantità eccessiva di catecolamine provoca l’inibizione dell’enzima TH, invece nel caso di un
eccessivo rilascio, il Ca ++ aumentando la sua concentrazione all’interno della cellula, in risposta al
recettore che ne ha innescato il rilascio il TH aumenta la sua attività. Cosi la quantità di
catecolamine viene regolata a seconda del bisogno.
Tuttavia non esistono enzimi in grado di degradarle in modo analogo all’ACh cosi vengono
ripescate da dei trasportatori Na + dipendenti. Droghe come l’anfetamina o la cocaina inibiscono
questo sistema di ricaptazione.
Neuroni serotoninergici il neurotrasmettitore serotonina (5 – HT) deriva
dall’amminoacido triptofano. Regolano il tono dell’umore il comportamento emozionale ed
il sonno. La quantità di questo neurotrasmettitore dipende da quella di triptofano presente
nel sangue e quindi condizionato dal tipo di alimentazione (cereali, carne, latticini) la sua
ricaptazione è sensibile, come le catecolamine, all’influsso delle droghe come il prozac.
Neuroni aminoacidi
1. glutammato
2. glicina
3. GABA
Il GABA è unico nel suo genere mentre i primi due (derivati dal glucosio e altri precursori) fanno
parte dei 20 amminoacidi biologici. I neuroni GABAergici sono distribuiti in tutto il cervello e sono
responsabili dell’inibizione sinaptica.
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I meccanismi cerebrali delle emozioni
Le teorie dell’emozione (James Lange; 1884)
L’idea comune era che un’emozione viene evocata da una situazione e che il corpo cambia in
risposta a quest’emozione. Secondo J.Lange succede l’opposto. Noi sperimentiamo un’emozione in
risposta a cambiamenti fisiologici del nostro corpo. I cambiamenti fisici sono l’emozione; non
piangiamo perché siamo tristi, siamo tristi perché piangiamo.
Esiste una stretta relazione tra l’emozione e la sua manifestazione fisiologica, e non è affatto sicuro
se ne sia causa la prima o la seconda. L’assenza di ogni manifestazione fisiologica fa sparire
l’emozione.
La teoria di Cannon – Bard (1927)
Stimolo sottocorticale – emozione – attivazione SNA.
L’esperienza emotiva può verificarsi indipendentemente dall’espressione emotiva.
Eliminando il SNA (rimozione del midollo spinale) le emozioni continuano a
manifestarsi. Non sono quindi i cambiamenti fisiologici del corpo “sentiti” dal cervello a
creare le emozioni.
Uno stesso tipo di cambiamenti fisiologici (sudorazione, aumento del battito cardiaco,
ecc.) accompagnano diverse emozioni (paura, ira, ecc.) non esiste quindi una
correlazione tra l’esperienza emozionale e lo stato fisiologico.
Sistema stimolo/risposta nella corteccia; le emozioni si creano quando gli stimoli raggiungono il
talamo.
J.Lange (smettendo di piangere sparisce la tristezza)
Cannon – Bard (smettendo di piangere la tristezza non svanisce)
La teoria di Schlachter
Lo stimolo avviene in modo incosciente con l’attivazione del SNA (emozioni incoscienti). Poi lo
stimolo viene elaborato in relazione al contesto.
Contesto appropriato – sentimento cosciente
L’adrenalina se non contestualizzata da effetti non emozionali.
Il sistema limbico
Esiste un sistema responsabile dell’esperienza di emozioni?
Questo è ciò che noi chiamiamo sistema limbico.
Il lobo limbico di Broca
Broca lo definì come l’insieme di quelle strutture che formano un anello intorno al tronco
encefalico e al corpo calloso sulle pareti mediali del cervello:
Corteccia cingolata (lungo il corpo calloso)
Parete prefrontale (le decisioni hanno una guida emotiva)
Ippocampo
(memoria, percezione di emozioni)
Amigdala
(paura, aggressività, memoria emozionale)
Una forma di epilessia origina nell’ipocampo (origine temporale) manifestando ad esempio rabbia o
felicità immotivate.
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Il circuito di Papez
Papez credeva che l’esperienza di un’emozione fosse determinata dall’attività del giro cingolato e,
meno direttamente, da altre aree corticali. Si pensava che l’espressione emozionale fosse governata
dall’ipotalamo. La corteccia cingolata si proietta verso l’ipocampo, e l’ipocampo si proietta verso
l’ipotalamo mediante il fascio di assoni “fornice”. La risposta ipotalamica raggiunge la corteccia per
mezzo dei nuclei talamici anteriori.
1. neocorteccia (sensazioni)
2. giro cingolato (espressione emozionale)
3. ipotalamo/fornice [percezione] (autput/input; giro cingolato/ipocampo)
4. amigdala (analisi del contenuto emozionale, reazione SNA e/o risposta emozionale?)
5. ipocampo (risposta emozionale)
I problemi del concetto di sistema emozionale singolo
Che cosa dovrebbe comprendere questo sistema? La percezione, l’apprendimento, la memoria,
fanno parte dello stesso sistema?
Data la diversità delle emozioni non esiste un solo sistema per esprimere tutte le emozioni. Alcune
strutture implicate nell’emozione sono coinvolte anche in altre funzioni.
Paura e ansia
Prima della reazione comportamentale, il nostro ipotalamo orchestra una risposta nel SNA con
effetti su ogni parte del corpo. Il livello di ansia e la risposta del nostro corpo sono proporzionali
all’entità del pericolo che percepiamo. Nel lobo temporale una struttura chiamata “amigdala” svolge
un ruolo fondamentale nell’ansia.
La sindrome di Klùver – Bucy
Studi sulla “lobotomia temporale” sulle scimmie:
Cecità psichica
Cambiamenti emotivi
Tutti i sintomi di questa sindrome sono stati osservati anche nell’uomo.
L’amigdala
La lobotomia temporale comporta ance la rimozione di strutture subcorticali come l’amigdala e
l’ipotalamo, la cecità psichica deriva dalla rimozione delle aree corticali. I disturbi emotivi sono
invece dovuti alla perdita dell’amigdala.
Fa parte del circuito neuronale che è implicato nella memoria a forte contenuto emozionale;
esperienze cariche di un contenuto affettivo negativo restano impresse. Nella formazione di tali
memorie è importante l’amigdala.
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Le conseguenze della distruzione e della stimolazione dell’amigdala
Una lesione dell’amigdala negli esseri umani è associata con una ridotta risposta emotiva. I circuiti
neuronali che mediano le nostre emozioni sono implicati nel riconoscimento di quelle degli altri.
Una lesione bilaterale dell’amigdala porta a non riconoscere le espressioni di rabbia o paura.
Cosa succede se l’amigdala intatta viene stimolata elettricamente?
Aumentata vigilanza/attenzione
Paura/aggressività
Ansia/paura
L’amigdala ha un ruolo preminente nelle teorie sui disturbi d’ansia.
Un circuito neurale per la paura acquisita
Se si è vissuta un’esperienza dolorosa non la si ripeterà più. I ricordi associati alla paura possono
formarsi rapidamente e persistere a lungo. L’amigdala è coinvolta nell’arricchimento emozionale
dei ricordi.
L’amigdala impara a rispondere agli stimoli associati al dolore.
Rabbia e aggressività
Nel senso comune vengono puniti coloro che si comportano in modo eccessivamente violento, ma
vengono applauditi altri che perseguono i propri traguardi in modo aggressivo. L’assassinio è
reputato un delitto gravissimo ma, in tempo di guerra, uccidere è considerato non solo accettabile,
ma persino onorevole. Un fattore che influenza l’aggressività è il livello di ormoni sessuali maschili.
Aggressività predatoria
Aggressività affettiva
L’ipotalamo e l’aggressività
“falsa rabbia” per rimozione del telencefalo gli animali si incazzano per niente (e ne avevano ben
d’onde!)
L’amigdala e l’aggressività
L’amigdala è importante per l’aggressività, normalmente implicata nel mantenimento di una
posizione entro la gerarchia sociale. Interventi chirurgici per ridurre l’aggressività umana:
Riduzione comportamento aggressivo sociale
Incremento capacità di concentrazione
Deprimento dell’iperattività
Riduzione accessi epilettici
La serotonina e l’aggressività
Non è il livello di serotonina a causare l’aggressività ma la riduzione del suo tasso di riciclaggio. I
farmaci che bloccano la sintesi della serotonina o il rilascio potenziano il comportamento
aggressivo.
[aggressività > attività serotoninergica]
in questo caso l’aggressività non è correlata alla dominanza gerarchica.
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Il piacere e la gratificazione
Studi sulla autostimolazione, sui centri del piacere, e sui comportamenti di rinforzo (mangiare, bere,
scopare) con relativa aspettativa di ricompensa.
La dopamina e il rinforzo
C’è una certa evidenza farmacologia del fatto che la dopamina sia connessa al rinforzo del
comportamento. Agonisti della dopamina sono le anfetamine. Gli antagonisti che bloccano i
recettori DA come l’aloperidolo diminuiscono le autostimolazioni.
Gioca un ruolo importante nel comportamento emotivo, i neurotrasmettitori dopaminergici
rispondono agli stimoli naturali, (mangiare, bere, scopare) ma anche a quelli artificiali (droghe da
abuso)
Diminuiscono la soglia della stimolazione elettrica.
Le basi biologiche dei disturbi d’ansia
Ciò che contraddistingue il disturbo ansioso è una risposta inadeguata allo stress.
La risposta da stress
Reazione coordinata a stimoli minacciosi
Evitamento
Aumento di attenzione e vigilanza
Attivazione divisione simpatica SNA
Rilascio di cortisolo da parte delle ghiandole surrenali
Si ricorda che l’ipotalamo ha un ruolo importante nelle seguenti funzioni:
Umorali
Motorie
L’asse ipotalamo – ipofisi – surrenale
Il sistema regola la secrezione di cortisolo da parte della ghiandola surrenale in risposta allo stress.
CRH è un ormone rilasciato tra una parte dell’ipotalamo e l’ipofisi.
ACTH (messaggero colinergico) è rilasciato dall’ipofisi e viaggia nel sangue fino alla ghiandola
surrenale dove stimola il rilascio di cortisolo.
Il cortisolo è un ormone che contribuisce alla risposta fisiologica da stress da parte del corpo.
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durante periodi di stress continuo, la continua esposizione al cortisolo può causare la morte e il
deperimento dei neuroni dell’ipocampo.
Rilascio maggiore di cortisolo
Ulteriori danni all’ipocampo
Esagerate risposte allo stress
La riduzione del volume dell’ipocampo è relazionato al disturbo post – traumatico da stress [DPTS]
Attività amigdala > Attività ippocampo.
Si ricorda che ciò è direttamente correlato all’attività della neocorteccia.
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Trattamento dei disturbi d’ansia
I farmaci più importanti sono di due tipi:
Benzodiazepine (valium)
Inibitori selettivi del riassorbimento della serotonina (prozac) [SSRI]
Il neurotrasmettitore inibitore è il GABA, una sua azione eccessiva porta al coma, una minima
all’epilessia.
Le benzodiazepine agiscono sui recettori del GABA incrementando le sue funzioni inibitorie.
Gli SSRI sono impiegati per i disturbi dell’umore e prolungano l’azione di rilascio della serotonina
nei recettori, inibendone il riassorbimento.
Sono in studio farmaci antagonisti del CRH per limitare il rilascio di ACTH nell’ipofisi.
La depressione
È il più comune disturbo dell’umore:
1. fase depressiva (sensi di colpa, disturbi dell’appetito, pensieri di morte)
2. fase maniacale (eccessiva autostima, ridotta necessità di sonno, logorrea, distraibilità)
3. ipomania/depressione
DPTS
Causato da uno stress acuto, caratterizzato da ricordi angoscianti dell’evento ricorrenti e invasivi,
sogni ricorrenti, incubi. Improvviso agire o sentire come se l’evento si stesse per verificare.
Gli individui colpiti da questo disturbo possono risultare +/- reattivi.
Questo causa una riduzione del volume dell’ipocampo, questo rende l’individuo suscettibile di
rivivere situazioni di allarme.
I ritmi circadiani
Sono legati ad un ciclo luce/buio di 24 ore. Sono in fase stabile con il ritmo del ciclo solare.
Persistono anche in assenza del ciclo luce/buio con un periodo “free running” che è diverso dalle 24
ore.
I ritmi circadiani sono determinati geneticamente, esistono infatti dei geni orologio che regolano le
funzioni cellulari.
Nel SNC questi geni regolano l’attività dei neuroni
La sintesi di determinate proteine, indotta dai geni altera le proprietà elettriche della membrana dei
neuroni determinate da alternanza di stati di riposo/attività che si traducono nel ritmo sonno/veglia,
principale espressione dei ritmi circadiani nei mammiferi.
Gli animali hanno due differenti pattern di regolazione circadiana
animali diurni
animali notturni
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Diverse aree del SNC regolano i ritmi circadiani
epifisi
nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo
il nucleo soprachiasmatico (NSC) è il principale pace maker del SNC
la luce è il principale stimolo regolatore del NSC
il NSC è un orologio imperfetto, incapace di mantenere un ritmo costante di 24 ore e deve essere
costantemente aggiustato. La luce aggiusta ogni giorno il ritmo del NSC, le afferenze retiniche
aggiustano l’orologio del NSC.
I ritmi free running
Non sono regolati dall’alternanza luce/buio ma sono liberi. Nell’uomo sono più lunghi di 24 ore.
Avviene una desincronizzazione di tutti i parametri fisiologici che hanno ritmi circadiani.
Il sonno
Il ciclo sonno/veglia è l’espressione principale dei ritmi circadiani.
L’elettroencefalogramma (EEG)
L’EEG registra la somma dell’attività elettrica dei neuroni corticali. L’attività EEG registra la
somma dell’attività elettrica dei neuroni corticali. L’attività EEG può essere sincronizzata o
desincronizzata.
Max sincronia (onde ampie a bassa frequenza) [sonno] / <4Hz
Min sincronia (onde piccole ad alta frequenza) [veglia] / >13Hz
L’attività dei neuroni viene sincronizzata da un direttore (talamo) o dal comportamento collettivo.
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