Agonista puro di µ e κ A rilascio immediato (spesso in associazione al paracetamolo) inizio effetto in 40’, emivita 2 – 3 h, durata effetto 3 – 6 h A rilascio controllato assorbimento bifasico con picco iniziale dopo circa 37’ (per il 38 % della dose) e un secondo picco a distanza di 6 h (per il restante 62 %), durata effetto 12 h Potenzia gli effetti di fenotiazine, antidepressivi triciclici, anestetici, ipnotici, sedativi, miorilassanti Chinidina e fluoxetina (inibitori del citocromo P4502D6) aumentano la Cmax e il T1/2 di eliminazione Cimetidina, chetoconazolo e eritromicina (inibitori del citocromo P4503A4) possono inibire il metabolismo dell’ ossicodone Attenzione in presenza di insufficienza renale ed epatica grave oppiaceo semisintetico, dal 1926 Analogo chetonico idrogenato della morfina Agisce sui recettori µ e in minor grado sui δ L’ azione analgesica di una preparazione a normale rilascio inizia dopo 30’ con una durata d’ azione di circa 4 h In caso di preparazione a lento rilascio il picco si raggiunge in 1,3 – 2 h con una durata d’ azione di 12 – 24 h A livello epatico Il principale metabolita è l’ idromorfone-3glucuronide (H3G) che non ha propietà analgesiche ma risulta essere 2,5 volte più neurotossico della M3G Due metaboliti <, la droisomorfina e la diidromorfina, sono attivi e metabolizzati a 6glucuronide Come vie possibili: os, rettale, sc, ev, e spinale. In Italia solo la formulazione a lento rilascio In caso di malattia epatica la biodisponibilità è variabile In caso di IR l’idromorfone e soprattutto il suo metabolita tossico H3G si accumulano: mioclonie, allodinia, crisi epilettiche, confusione Oppiaceo di sintesi Utilizzato nella dipendenza da oppiacei L’ unico sotto forma di sciroppo Forte affinità per i recettori µ (anche efficacia), minore per i δ, debole per i κ. Inibisce la ricaptazione degli antagonisti del recettore NMDA, serotonina e noradrenalina. Interagisce con i canali del Na voltaggiodipendenti, come gli AL Altamente lipofilo, biodisponibilità dell’ 80 % Emivita lunga fino a 60 h Os, im, sc, ev, rettale Usato sottoforma racemica (L e D-metadone, quest’ ultimo solo calmante della tosse) In caso di via sc aggiungere desametasone e usare soluzioni diluite Il metadone non si accumula in caso di IR né passa la membrana della dialisi; circa il 70 % è escreto attraverso l’ intestino INTERAZIONI DEL METADONE CON I COMUNI FARMACI INDUTTORI DEL CYP3A4 Riducono l’ effetto del metadone: • Anticonvulsivanti • Corticosteroidi • Farmaci antitubercolari INIBITORI DEL CYP3A4 Aumentano l’ effetto del metadone: • Antdepressivi • Antiretrovirali • Antifungini • Antipsicotici È una fenilpiperidina, derivato sintetico dell’ oppio Agonista puro dei µ, altamente lipofilo Potenza 75 – 100 volte > della morfina Metabolizzato principalmente dal fegato con formazione di metaboliti inattivi, in minima parte dal rene In caso di IR non dovrebbe esserci il rischio di overdose Gli inibitori del CYP3A4 possono produrre aumenti dei livelli plasmatici TTS, fiale per ev, sc, epidurale eintratecale Transmucosale per il BTcP Con il TTS il tempo richiesto per raggiungere il livello plasmatico massimo è di 12 h (viene saltato il filtro epatico) Lo steady state viene raggiunto con la seconda dose, dopo 3 – 6 gg Quando il cerotto viene rimosso, la clearance del farmaco richiede fino a 24 h. l’ emivita è di 12 – 22 h La somministrazione di un nuovo oppiaceo dovrebbe iniziare circa 12 h dopo la rimozione del cerotto Fentanyl transmucosale orale OTFC (il 25 % è rapidamente assorbito dalla mucosa orale) Fentanyl citrato orosolubile e sublinguale (assorbimento attraverso la mucosa orale 50 % salta il fegato -, il rimanente ingerito) Transmucosale nasale con pectina o senza: inizio effetto analgesico in 7 – 10’, un singolo bolo dura 60’ Lo scopo della titolazione è di identificare una dose ottimale per il BTcP. Ciò si ottiene mediante l’ aumento graduale della dose Sono possibili interazioni del fentanyl con ansiolitici, antiistaminici, tranquillanti, miorilassanti, alcuni antimicotici, antibiotici, antivirali e il succo di pompelmo Diverse formulazioni di fentanyl disponibili per il trattamento del breakthroufgh pain FARMACO DOSE INIZIALE DOSAGGI DISPONIBILI IN COMMERCIO Fentanyl transmucosale orale 200 mcg 200, 400, 600, 800, 1200, e 1600 mcg Fentanyl orosolubile 100 mcg 100, 200, 400, 600, e 800 mcg Fentanyl sublinguale 100 mcg 100, 200, 300, 400, 600, e 800 mcg Fentanyl nasale 50 mcg in una narice 50, 100 e 200 mcg Fentanyl nasale con pectina 100 mcg in una narice 100 e 400 mcg Derivato semisintetico, altamente lipofilo, della tebaina Viene trasformata in derivati coniugati e in norbuprenorfina, eliminabili per via renale, ma inattive Può essere somministrata in presenza di una ridotta funzionalità renale o nei pz in dialisi La sua farmacocinetica è inalterata nei pz anziani È all’ incirca 25 – 100 volte più potente della morfina Agonista parziale dei recettori per gli oppiacei e antagonista dei κ. Si dissocia lentamente dai recettori (lenta azione di insorgenza e lunga durata) Non induce internalizzazione dei µ (ciò potrebbe ridurre la frequenza di sviluppo di tolleranza) Ha un «effetto tetto»: massima analgesia alla dose di 1,2 – 1,8 mg Metabolizzata dal fegato ed eliminata con le feci per il 75 % I sintomi di astinenza sono di intensità moderata con sviluppo dopo più di 72 h Sono sintomi più lievi rispetto a quelli da morfina o fentanyl Il naloxone antagonizza la depressione respiratoria, ma occorrono dosi + elevate 35 = 0,8 mg/die 52,5 = 1,2 mg/die 70 = 1,6 mg/die Fino ad un massimo di 96 h, secondo il gradiente di concentrazione tra cerotto e cute I livelli di steady state sono raggiunti di solito dopo la terza applicazione Con il primo cerotto la dose minima efficace è raggiunta dopo 21 h con il 35 e dopo 11 con il 70 È possibile l’ associazione con un agonista puro senza che venga meno l’ efficacia analgesica di quest’ ultimo (non c’è né astinenza né aumento del dolore) Farmaci che coinvolgono il CYP3A4: IMAO, eritromicina, ketoconazolo, inibitori delle proteasi dell’ HIV, fenobarbital, catbamazepina, fenitouna, benzodiazepine In caso di insufficienza epatica il metabolismo potrebbe cambiare e in caso di febbre l’assorbimento diverso Agonista sui recettori µ + inibizione della ricaptazione della noradrenalina Biodisponibilità 32 % Concentrazioni massime tra le 3 e le 6 h Emivita 4 h Escrezione, anche dei sui metaboliti, quasi esclusivamente per via renale Può dare tachicardia Pochi dati nel dolore da cancro FARMACI ANALGESICI OPPIACEI FARMACI EMIVITA (ore) INIZIO DELL’ EFFETTO DURATA D’ AZIONE (ore) Morfina IR 2–3 30’ 4–6 Morfina CR 2–3 60 – 120’ 12 Ossicodone IR 2–3 40’ 3–6 Ossicodone CR 2–3 40’ 12 Idromorfone Oros 12 – 15 60’ 24 Metadone 15 – 57 60’ 4–8 Fentanyl TTS 24 – 40 6 – 12 ore 60 – 72 Buprenorfina TTS 25 – 36 12 – 24 ore 72 RAPPORTO ANALGESICO PER LA ROTAZIONE DEGLI OPPIACEI ROTAZIONE DELL’ OPPIACEO morfina orale : ossicodone RAPPORTO ANALGESICO 1,5 : 1 ossicodone orale : idromorfone orale 4:1 morfina orale : idromorfone orale 5:1 morfina orale : buprenorfina TTS (1) 75 : 1 morfina orale : fentanyl TTS (2) 100 :1 (1) Esempio 60 mg di morfina orale = buprenorfina TTS 35 mcg/h (2) Esempio 60 mg di morfina orale = fentanyl TTS 25 mcg/h A carico del SNC: sonnolenza, disturbi cognitivi, allucinazioni, ombre periferiche della visione, delirium, agitazione, euforia, mioclono, iperalgesia, convulsioni e depressione respiratoria Gastrointestinali: stipsi, nausea e vomito Nerurovegetativi: secchezza fauci, urinaria, e ipotensione posturale Cutanei: prurito e sudorazione ritenzione Riduzione della dose e associazione FANS/paracetamolo e/o adiuvanti con Adeguata idratazione (la > parte degli oppiacei è eliminata per via renale) Cambio della via di somministrazione ( da os a sc o TTS) Rotazione degli oppiacei (può migliorare anche l’ analgesia) Per la stipsi (presente nel 40 – 60 %): lassativi, ossicodone-naloxone, metilnaltrexone Per la nausea/vomito (incidenza 20 – 40 %): metoclopramide, aloperidolo, etc Per la sedazione: di solito attendere in quanto si risolve spontaneamente, altrimenti caffeina, destroamfetamina, metilfenidato Rappresentano il primo scalino della scala dell’ OMS, +/- adiuvanti (fino a NRS 3) Possono essere utilizzati anche nel secondo gradino associati agli oppioidi deboli (4-6 di NRS) e nel terzo gradino (7-10 di NRS) associati agli oppioidi forti, sempre +/- adiuvanti in tutti i gradini Il loro uso è pratica corrente ma le prove e le indicazioni della letteratura scientifica sono ancora scarse o di scarsa qualità Effetto «tetto» Va usato il più basso dosaggio efficace per il periodo di tempo più breve (< 3 settimane) Protezione gastrica e controllo della funzione renale Controindicati i coxib nei pazienti con cardiopatia ischemica, malattia cerebrovascolare e insufficienza cardiaca (NYHA II-IV) Nei pazienti con basso rischio cardiovascolare e alto rischio di complicanze gastrointestinali vanno bene i coxib Distensione meccanica del periostio Compressione meccanica di tendini, muscoli o tessuti sottocutanei Compressione meccanica di pleura o peritoneo Età avanzata Infezione da Helicobacter pylori Precedente ulcera peptica, dispepsia, emorragia del tratto gastrointestinale (o provata endoscopicamente o altamente sospettata) Farmaci concomitanti, ad esempio aspirina, corticosteroidi, inibitori selettivi del reuptake della serotonina SSRIs Scoagulazione concomitante Altre comorbidità: neoplasie, malattie cardiache, renali, epatiche Effetto «tetto» Agisce sulla COX-3 cerebrale ? Azione anti nocicettiva centrale per coinvolgimento dei recettori spinali di tipo 5HT3 delle vie inibitorie discendenti Azione antipiretica e analgesica, ma non antiflogistica Tossicità epatica da sovradosaggio (> 4g/die), antidoto l’ acetilcisteina Nel fegato si forma il metabolita intermedio tossico n-acetilimidochinone (2-4 %), rapidamente neutralizzato dal legame con il glutatione ridotto In caso di sovradosaggio o in caso di carenza di glucosio 6-fosfatasi il glutatione può risultare insufficiente In generale non hanno un’ azione analgesica diretta ma consentono di migliorare l’ efficacia dei farmaci analgesici Sono farmaci complementari in tutti e tre i gradini della scala dell’ OMS Di solito vengono prescritti insieme agli oppioidi per: 1. Aumentare il sollievo dal dolore 2. Nelle sindromi dolorose poco responsive agli oppioidi 3. Per consentire la riduzione della dose degli oppioidi Steroidi: potente azione antiflogistica, utilizzati in presenza di mts ossee, infiltrazionecompressione di strutture nervose, ipertensione endocranica, stati subocclusivi Antidepressivi: sia triciclici che inibitori selettivi, per il dolore cronico, in particolare di tipo neuropatico Anticonvulsivanti: per sintomi e segni di dolore neuropatico come allodinia, iperalgesia e bruciore Compressione midollare Ipertensione endocranica Sindrome della vena cava superiore Dolore osseo Dolore neuropatico da compressione infiltrazione dei nervi periferici o plessi Dolore da infiltrazione dei visceri cavi distensione delle capsule o o Effetto protettivo sul danno neurologico Effetto antalgico Migliorano la prognosi neurologica Dosaggio variabile secondo la gravità: 1. Mielopatia lieve: desametasone 16 mg/die 2. Mielopatia conclamata: desametasone 40- 100 mg/die per 3 gg Indicazioni antalgiche precise Anoressia Cachessia Astenia Nausea Per migliorare l’ umore e il senso di benessere Studi controllati pochi Associazione con i FANS (se possibile evitare) Pz ipertesi Pz con ulcera o a rischio di ulcera Diabetici Infezioni Problemi tromboembolici Agiscono sulla componente neuropatica del dolore da cancro Antidepressivi: amitriptilina, imipramina Anticonvulsivanti: gabapentin, pregabalin Spesso è necessario un periodo di titolazione per raggiungere l’ effetto Ancora bassi livelli di utilizzo nel mondo Prove di efficacia limitate Effetto sinergico agli oppioidi Due componenti: 1. Una «lancinante» mediata dalle fibre A-δ e A-β 2. Una componente di «bruciore cronico» mediata dalle fibre C Può risultare dalla compressione o infiltrazione diretta del tessuto nervoso Può essere la conseguenza della tossicità neurologica di trattamenti chemioterapici e/o radioterapici La componente neuropatica è presente nel 36-40 % dei casi Bloccano i canali del Na o del Ca , riducendo l’ eccitabilità e l’ attività neuronale ectopica Il gabapentin e il pregabalin si legano selettivamente alle subunità 2-δ dei canali del Ca riducendo l’ ingresso degli ioni Ca a livello delle terminazioni presinaptiche Analogo del GABA Aumento dell’ attività gabaergica + legame alle subunità α-2-δ dei canali del Ca = potenziamento dell’ inibizione centrale Trattamento di alcune forme di epilessia parziale + proprietà analgesiche Scarsa biodisponibilità e farmacocinetica non lineare = periodo di titolazione per la dose Effetti avversi: vertigini, sonnolenza, cefalea, diarrea e nausea Analogo del GABA e precursore del gabapentin Effetto inibitorio selettivo dei canali del Ca voltaggio-dipendenti (probabile) Efficacia antiepilettica, analgesica e ansiolitica Rapido assorbimento e farmacocinetica lineare Effetti avversi: vertigini, sonnolenza e edema periferico Inibizione della ricaptazione della noradrenalina e serotonina a livello delle sinapsi del SNC e modulazione dei canali del Na Di prima scelta, in particolare i triciclici, nel trattamento delle neuropatie periferiche, anche secondarie a radio e/o chemioterapia L’ effetto analgesico si raggiunge in tempi brevi (1-2 gg) e a basse dosi I triciclici hanno un uso limitato dagli effetti avversi (vedi dopo) Cautela nella sospensione brusca: cefalea e vomito Sedi più frequenti come incidenza di metastasi: polmone, fegato, scheletro Tumori che pù frequentemente danno mts ossee: prostata, mammella, polmone (complessivamente 80 %), poi altri come rene e tiroide Il dolore osseo da mts è presente nel 28-45 % dei pz con tumore Tutti Le sedi più comuni sono lo scheletro assiale (colonna, coste, pelvi, cranio) e le diafisi delle ossa lunghe degli arti Le mts delle ossa esposte a > trazione (coste) o pressione (rachide, pelvi e femore) sono più suscettibili alle fratture patologiche Fratture patologiche Compressione spinale Compressione radicolare o nervosa periferica Ipercalcemia maligna (10 %) Aplasia midollare Dolore IL DOLORE OSSEO DA MTS E’ LA CAUSA PIU’ COMUNE DI DOLORE ONCOLOGICO Complicanza metabolica più frequente (10% dei casi) Neoplasia più frequentemente associate: tumore del polmone, mammella , prostata e mieloma. Eziologia: Metastasi osteolitiche 1. Azione litica sull’osso delle cellule neoplastica 2. Liberazione di fattori attivanti gli osteoclasti (TNF, IL-6) Sindrome paraneoplastica 1. Liberazione di PTH o PTH-like protein 2. Liberazione di citochine 3. Aumento dei livelli circolanti di prostaglandine E-2 Manifestazioni Sistemiche: Astenia Anoressia Prurito Polidipsia Disidratazione Manifestazioni Renali : Poliuria IRC Manifestazioni Gastroenteriche: Nausea, vomito Stipsi Ileo paralitico Manifestazioni Cardiologiche: Aritmie QTc corto Manifestazioni Neurologiche: Debolezza muscolare Iporiflessia Sonnolenza Psicosi Confusione mentale Idratazione: Riduce il rischio di disidratazione Aumenta l’escrezione renale di calcio Diuretici (Furosemide): Aumenta l’escrezione renale di calcio Calcitonina: Effetto ipocalcemizzante rapido ma limitato nel tempo Difosfonati: Riducono il turn over osseo Inibiscono il rilascio osseo del calcio Riducono l’attività osteoclastica Pazienti ricoverati in hospice 28 % Pazienti ambulatoriali 34 % Pazienti domiciliari 45 % Pazienti con malattia localmente avanzata o metastatica 75 – 90 % Circa 1/3 dei pazienti non ha dolore osseo pur avendo una mts Squilibrio dei processi di riassorbimento deposizione della matrice ossea e Mts osteoclastica (litica, le più comuni) e mts osteoblastica (addensante) in uno spettro continuo di possibilità Invasione diretta del’ osso (vedi dopo) Distorsione dell’ architettura ossea (ipertensione endostiale > 50 mmHg, trazione dei meccanocettori e compressione delle fibre perivascolari, sinoviali, endo e periostiali) Coinvolgimento nervoso (compressione radicolare e nervosa periferica) midollare, A questo si aggiunge lo spasmo della muscolatura perilesionale Crescita tumorale = estesi processi infiammatori e angiogenetici = mediatori (prostanoidi, citochine, fattori di crescita staminali) Numerosi nocicettori multimodali sull’ osso: 1. TPRV-1 (transient receptor potential vanilloid – 1) 2. Meccanocettori 3. Recettori purinergici (adenosina) 4. Recettori per la PGE2 5. Recettori per citochine, chemochine e mediatori paracrini (endoteine A-receptor e nerve growth factor receptor) Stimolazione continuativa delle fibre sensitive periferiche = sensibilizzazione periferica = riorganizzazione neurochimica spinale dei metameri corrispondenti = sensibilizzazione centrale Il dolore osseo da mts è il dolore più frequente nel pz oncologico (prevalenza 41 %) La sindrome vertebrale è la più frequente L’ osso può essere invaso anche per estensione locale ( tumore testa collo infiltrante la base cranica, tumore polmonare infiltrante le coste, tumore del colon-retto infiltrante il sacro o il bacino) Si presenta come un dolore riferito all’ area somatica corrispondente, aumenta con la pressione locale, ed è aggravato dai movimenti e dal carico) Più un dolore riferito ad aree cutanee distanti (a causa della innervazione) Dolore osseo continuo Dolore episodico intenso DEI o breakthrough cancer pain BTcP Dolore incidente Dolore osseo e neuropatico Compressione midollare: Esordio progressivo e insidioso, con dolori vaghi del rachide che peggiorano con la posizione supina, con la flessione della nuca, il sollevamento degli arti e la pressione locale Il quadro conclamato presenta deficit motori e delle sensibilità, disturbi sfinterici e spesso una riduzione/scomparsa del dolore a livello del midollo compresso I due sintomi più frequenti in caso di compromissione midollare mts sono il dolore e l’ ipostenia o deambulazione difficoltosa TAC RMN PET Scintigrafia Oltre a confermare, valutano l’ eventuale rischio di complicanze (fratture e invasione epidurale) RMN e PET hanno una significatività superiore Terapia antineoplastica Analgesici Ricalcificanti dell’ osso mts Radioterapia a fasci esterni Terapia radiofarmacologica Radiologia interventistica Chirurgia ortopedica Fisioterapia Paracetamolo FANS Oppioidi Corticosteroidi Gabapentinoidi Bifosfonati Inibitori di RANK-L (denosumab) Terapie che inibiscono la crescita delle mts: ormonali (transitorio aumento del dolore) e chemioterapia Inibiscono il riassorbimento osseo e incrementano la densità minerale ossea Sono analoghi strutturali del pirofosfato e hanno una grande affinità con la matrice ossea Il più usato e il più potente è l’ acido zoledronico, seguono l’ ibandronato e il pamidronato Mts ossee da tumori solidi (mammella, prostata, polmone e rene, e mieloma per il pamidronato) L’ acido zoledronico ha una attività antitumorale diretta, antiinvasività e riduce i valori ematici delle proteine angiogenetiche L’ acido zoledronico riduce il rischio di fratture patologiche con miglioramento della sopravvivenza Riduce il dolore osseo da mts (già dopo 3 mesi) Controindicazioni: Infezioni paradontali (osteonecrosi) Insufficienza renale Ipocalcemia In caso sella somministrazione orale il RGE e l’ esofago di Barrett Denosumab: è un Ab monoclonale umano che mima l’ effetto della osteoprotegerina, legando il RANKL (rendendolo inutilizzabile) 180 mg/4 settimane o 180 mg/12 ettimane < incidenza di eventi scheletrici rispetto ai bifosfonati < passaggio verso gli oppioidi forti > prevenzione del dolore Effetto analgesico sovrapponibile Via metabolica fondamentale nella maturazione e nella funzione dell’ osteoclasta RANK = Receptor-Activator of Nuclear Factor κβ è un recettore presente sulla membrana di osteoclasti immaturi e maturi e linfociti T RANK + RANK-L (una proteina espressa dalle cellule stromali e dagli osteoblasti) = differenziazione osteoclastica e osteolisi RANK + osteoprotegerina = blocco della osteolisi Effetto antalgico dopo circa 10 – 14 gg Meccanismi sconosciuti, riduzione della trasmissione nocicettiva purinergica? Frazionamento (20 Gy in 5 frazioni, 24 GY in 6 o 30 GY in 10) o monoterapia (8 Gy) Effetto antalgico sovrapponibile Con il frazionamento < tasso di nuovo trattamento La monoterapia più comoda per il paziente La ripetizione è fattibile, dopo una attenta valutazione del rischio di mielite trasversa , nelle mts vertebrali Stereotassi ? Radionuclidi (radioisotopi) ev soprattutto per le mts osteoblastiche (da prostata) < incidenza di eventi avversi ed effetto su tutte le sedi affette Aumento transitorio del dolore Controindicazioni : insufficienza renale moderatagrave e la depressione midollare Samario-153-lexidronan, renio-188 e radio-223 doruro Inserimento di polimetilmetacrilato nella vertebra lesionata Utile nei crolli vertebrali, stabilizza il soma e riduce il dolore vertebrale Cifaloplastica a palloncino sfrutta l’ uso di un palloncino inserito per via percutanea nel soma vertebrale, al cui interno si inietta metilmetacrilato Ablazione vertebrale : applicazione per via percutanea di un agente che provochi un danno diretto alla mts (crioablazione e radiofrequenza) Analgesia spinale : infusione in sede subaracnoidea di basse dosi di oppioidi +/anestetici locali +/- clonidina Insufficienza biologica dell’ osso mts che rende impossibile una vera saldatura chirurgica Prevenire le fratture in soggetti ad alto rischio o molto sintomatici oppure stabilizzare fratture non altrimenti trattabili Chirurgia ortopedica profilattica in casi selezionati (rischio di frattura nelle ossa lunghe 25 % - 60 %) Stabilizzazione vertebrale e somatectomia in casi selezionati con luna aspettativa di vita