Braveheart

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI PADOVA
ScuoladiMedicinaeChirurgia
I GRAND ROUNDS DEL GIOVEDI'
delle
Scuole di Specializzazione dell’Area Medica
Titolo
"Braveheart"
Presentazione caso
Dott. Giacomo Malipiero
Dott. Giacomo Malipiero
Dott.ssa Maddalena Marconato
Dott.ssa Maddalena Marconato
Tutor
Dott.ssa Martina Testolina
Dott. Renzo Marcolongo
Dott. Renzo Marcolongo
Scuola di Specializzazione in
Allergologia e Immunologia Clinica
Direttore
Prof. Carlo Agostini
AULA MORGAGNI - Policlinico Universitario
Giovedì 26 MAGGIO 2016 ore 12.00 – 13.30
Maschio, 49 anni
APR
‐ Ipoacusia congenita (portatore di protesi acustiche)
‐ ernia discale
‐ Interventi ortopedici remoti per condropatia del ginocchio bilaterale e frattura di spalla destra
‐ Episodio di eritema alle gambe e tumefazione caviglie regredito con cortisone 4 anni prima del ricovero (TAS positivo, non terapia AB)
AFIS
‐ Dieta varia, appetito conservato
‐ Digestione eupeptica, alvo e diuresi regolari
‐ Dorme con un cuscino, ritmo s/v conservato
‐ Nega fumo ed alcolici
‐ Lavora nell’azienda agricola di famiglia
‐ Coniugato, non ha figli
APP
Da un anno: tosse stizzosa, astenia, sudorazione notturna. non febbre, peso stabile.
Da sei mesi, peggioramento dei sintomi e comparsa di dispnea da sforzo anche lieve
Visto dal curante: proposto ricovero in ambiente internistico
Ricovero in medicina, ospedale periferico
Obiettività: paziente astenico, apiretico, PV nei limiti. MV diffusamente ridotto, senza franchi rumori patologici. Per il resto, nulla da segnalare.
ECG: RS, con FC 80 bpm. Non alterazioni della ripolarizzazione ventricolare.
Esami ematochimici: emocromo, profilo proteico, indici di funzionalità epatica e renale, PCR, LAD, esame urine nei limiti di norma.
Radiografia del torace (31/08): grossolano opacamento di circa 10 cm in sede peri‐ilare superiore sinistra (parenchimale? mediastinico?). Diffusa accentuazione dell'interstizio con aspetti micronodulari e alcune chiazzette di addensamento in parte confluenti nelle regioni perilari superiore ed inferiore di destra. Nodulo di circa 1 cm in regione mantellare alla base di sinistra. Ombra cardiaca ai valori grandi della norma.
TAC TORACE
WORK‐UP DIAGNOSTICO
• Broncoscopia (04/09): trachea e sistema bronchiale destro con mucosa iperemica; a sinistra il bronco lobare superiore è ristretto all'origine. • Biopsia bronchiale: mucosa bronchiale con flogosi granulomatosa, non necrotizzante e gigantocellulare della lamina propria
• Citologia di BAL negativa per cellule neoplastiche.
• Biopsia linfonodale: linfoadenite granulomatosa necrotizzante, a cellule giganti multinucleate (possibile sarcoidosi?)
• Visita oculistica: ndp • Biopsia osteomidollare: esame nella norma.
• Esami Bioumorali: ACE nei limiti
DIAGNOSI ALLA DIMISSIONE: SARCOIDOSI
TERAPIA DOMICILIARE: Prednisone 50 mg/die per 15 gg, poi 25 mg/die, da continuare fino alla tac di rivalutazione a 20 gg dall’inizio della tp
TAC di rivalutazione: quadro stabile se non per minore espansione dell'emitorace sinistro, cui si associa iniziale trazione omolaterale delle strutture mediastiniche
Clinica: nessuna variazione del quadro
RICHIESTA VISITA SPECIALISTICA PRESSO IMMUNOEMATOLOGIA PADOVA:
A) Quadro radiologico ed istologico atipico per sarcoidosi
B) Inquadramento bioumorale e strumentale incompleti
C) Mancato miglioramento clinico sospetto
NECESSARIO ESCLUDERE REAZIONE SARCOID‐LIKE:RICOVERO
In attesa del ricovero:
Quantiferon: negativo
PFR: deficit ostruttivo di grado moderato/severo, che non risponde al broncodilatatore. moderata riduzione del transfert del co. lieve iperinflazione alveolare
6MWT: il paziente ha percorso 450 m (60% del predetto); durante il cammino la saturazione ossiemoglobinica si è mantenuta nella norma. Il paziente ha manifestato lieve dispnea e molto lieve affaticamento muscolare
Test da sforzo cardiopolmonare: soggetto con moderata limitazione funzionale rispetto ai parametri di riferimento per genere ed età. Prova da sforzo massimale interrotta in assenza di sintomatologia ed aritmie inducibili da sforzo. Non valutabile la fase di ripolarizzazione ventricolare per la presenza di bbsn. Normale andamento dei valori pressori durante esercizio e nel corso del recupero. ridotti i valori del polso di ossigeno. riserva respiratoria ridotta da probabile limitazione ventilatoria all'esercizio fisico. Non segni di mismatch ventilo‐perfusorio. ALL’INGRESSO Apiretico, sintomatico per dispnea per sforzi moderati, tosse scarsamente produttiva. PA 125/80 mmHg, FC 84 bpm R, SatHb 98% in aria ambiente, h 192cm, p 102 Kg
Riferisce sudorazioni notturne. Nega: calo ponderale, febbre, prurito, artralgie, lesioni cutanee ed altri segni/sintomi d’organo.
MV presente su TAP, lievemente ridotto alle basi, non rumori aggiunti. Toni cardiaci validi, ritmici; pause libere. Non soffi laterocervicali. Polsi periferici simmetrici, normosfigmici. Non edemi declivi, non turgore giugulare. Addome globoso per adipe, non dolente né dolorabile. Non epatosplenomegalia. Non linfonodi palpabili superficialmente. Cute integra, mucose normoidratate con cavo orale indenne. Esame obiettivo neurologico nei limiti. ECG: RS, FC 82 bpm, BBSn
EMATOCHIMICI: Emocromo con formula, profilo proteico, VES, PCR, urea, creatinina, transaminasi, ALP, GGT, bilirubina, PT, PTT, INR nei limiti, TnI negativa
MICROBIOLOGICI: Quantiferon negativo (richiesto in prima visita)
APPROFONDIMENTO DIAGNOSTICO:
E.C.G. DINAMICO SECONDO HOLTER: RS durante tutta la registrazione del tracciato. Si segnalano battiti ectopici ventricolari ad una morfologia prevalente, isolati e realizzanti una coppia monomorfa ed un run di RIVA di 12 battiti con FC max 91 bpm. Non pause significative. Non valutabile il tratto ST per BBsn completo".
ECOCARDIOGRAMMA TRANSTORACICO: cardiopatia dilatativa, ventricolo sinistro con normali spessori, severamente dilatato con severa riduzione della funzione di pompa per ipocinesia diffusa (FE 27%)
aumento delle pressioni di riempimento. Ingrandimento atriale sinistro. Sezioni destre nella norma. Insufficienza mitralica di grado lieve. Vena cava dilatata ed ipocollassante.
RMN CARDIACA CON GADOLINIO: VS severamente dilatato con severa riduzione della funzione di pompa per ipocinesia diffusa e marcata dissincronia di contrazione del SIV da BBSx (VTD 142 ml/mq, SV 87 ml, FE 26%, massa 83 g/mq). Dilatazione dell'atrio sinistro. Lieve insufficienza mitralica di tipo funzionale. VD di normali dimensioni e funzione di pompa lievemente ridotta per ipocinesia apicale (VTD 78 ml/mq, VTS 41 ml/mq, FE 47%). Non versamento pleurico né pericardico. Nelle sequenze TIRM non evidenti segni di edema miocardico. Dopo iniezione di mezzo di contrasto, in fase tardiva, segni di late enhancement tipo stria intramiocardica (pattern non ischemico) al SIV basale; concomita stria intramiocardica a partenza dalla giunzione settale inferiore estesa all'adiacente parete inferiore del ventricolo sinistro, discontinua fino all'apice. Conclusioni: cardiomiopatia dilatativa con severa riduzione della funzione di pompa del ventricolo sinistro e segni di fibrosi intramiocardica di tipo non ischemico".
CATETERISMO CARDIACO DESTRO E SINISTRO, VENTRICOLOGRAFIA, CORONAROGRAFIA E BEM (06/11): ventricolo sinistro severamente dilatato con severa riduzione della funzione di pompa. Ipocinesia diffusa. Valvola mitrale continente. Lieve aumento delle pressioni a catetere occludente. Normali pressioni e resistenze del circolo polmonare. Indice cardiaco nella norma (IC 3,11 lit/min/mq). Circolo coronarico a dominanza destra privo di lesioni angiograficamente significative. Eseguita BEM (5 frustoli da ventricolo destro).
ISTOLOGIA: sezioni seriate di tutti i frammenti pervenuti che mostrano infiltrati flogistici linfomonocitari (CD45+, CD43+, CD3+<7/mm2, CD68+) con formazione di un focale aggregato, ma senza le caratteristiche morfologiche riferibili a granulomi. Focali aspetti tipo miocitolisi. Fibrosi interstiziale e focalmente sostitutiva. Cardiomiociti di dimensioni variabili tra 14 e 24 micron, con nuclei dismetrici e dismorfici e rari aloni perinucleari. Diagnosi: quadro istologico compatibile con miocardite cronica ad evoluzione in cardiomiopatia dilatativa. PROBLEMI ATTIVI
A) PROFILASSI ANTIARITMICA E TP CARDIOLOGICA
B) DEFINIZIONE EZIOLOGICA: ‐ Granulomi con aspetto diverso polmone vs linfonodo
‐ Assenza di granulomi nel miocardio
C) TRATTAMENTO DELLA PATOLOGIA DI BASE
A) PROFILASSI ANTIARITMICA E TP
CARDIOLOGICA
1. Posizionamento di CRT‐D (cardiac resynchronization therapy pacemaker with defibrillation therapy) 2. Terapia medica: Carvedilolo e Ramipril
B) DEFINIZIONE EZIOLOGICA
1.
Revisione preparato istologico da linfonodo mediastinico, estesa ad indagine molecolare per
micobatteri (PCR): negativo.
2.
Microbiologia estesa (anche in vista di immunosoppressione): sierologia per CMV, EBV, HHV6, Parvovirus B19, Mycoplasma Pneumoniae, HSV tipo 1, Adenovirus indicative di pregresso contatto; sierologia positiva per Toxoplasma Gondii ad elevata avidità; ricerca anticorpi anti‐
Chlamydia Pneumonaie IgA negativa con IgG dubbia. Negative le sierologie per HCV, HIV, HBV, Echovirus e Coxackievirus; TAS nei limiti. Tampone nasale positivo per Streptococco β‐emolitico di gruppo C; Influenzavirus‐RNA e Rhinoviru‐RNA, Legionella Pneumophila‐RNA negativi.
3.
NT‐proBNP 1384 ng/L, TnI, PTH, PTH‐RP, 1,25(OH)VitD nei limiti, ipovitaminosi D; ANA titolo 1:80, anti‐dsDNA negativo, ACE neg
CONCLUSIONE: Sarcoidosi multi‐sistemiaca
 Assenza di infiltrato granulomatoso cardiaco probabilmente imputabile al trattamento corticosteroideo
C) TRATTAMENTO DELLA PATOLOGIA DI BASE
Metilprednisolone 1g x 3 gg
Azatioprina 150 mg/die
Prednisone 100 mg/die
NB: Ricerca di mutazioni del gene tiopurina‐metiltrasferasi (TPMT): negativa FOLLOW-UP A 2 MESI
Persistono dispnea ed astenia da sforzo moderato (Classe NHYA II). Ha ripreso le normali abitudini quotidiane e fa attività fisica di lieve intensità in modo regolare. Gli esami bio‐
umorali non evidenziano segni di attività di malattia, ad eccezione di un lieve aumento della calciuria delle 24h. La terapia immunosoppressiva è ben tollerata; non segnalati eventi infettivi. All'EO si reparta solo fegato palpabile all'acme dell'inspirio, per il resto ndp. Rivalutazione cardiologica: incremento significativo della funzione ventricolare, con FE ancora lievemente depressa (48% vs 27% a dicembre u.s.). Visita oculistica + fundus negativi
Visto il buon andamento della situazione clinica generale e delle indagini bioumorale e strumentali, si incrementa Azatioprina a 200 mg/die imposta lento tapering della terapia corticosteroidea e rivalutazione polmonare morfo‐funzionale”. RIVALUTAZIONE MORFO‐FUNZIONALE POLMONARE
PFR + DLCO + 6MWT: invariati
TAC TORACE
PROGRAMMA
1. Prosegue con immunosoppressore
2. Rivalutazione cardiaca e funzionale (test da sforzo cardiopolmonare) a 2 mesi
3. Rivalutazione HRCT a 6 mesi
C.E., donna, 36 anni
• Storia cardiologica familiare e personale negative;
• Ricovero presso l’ASL locale per dispnea ingravescente,
dolore addominale, nausea e diarrea, dolore toracico in
regione sottomammaria sinistra, esacerbato dall’inspirio.
• Rx del torace: effusione pleurica destra
• TC t.b.: effusione pleurica sinistra e concomitante ascite
• Esami bioumorali: leucocitosi e ipertransaminasemia,
troponinemia nei limiti
• Ammissione in UCI per inizio della terapia cardiologica di
supporto: ACE-I, diuretici e beta-bloccanti
Padova, Grand Round 26/05/2016, Scuola di Specializzazione Allergologia e Immunologia Clinica
C.E., donna, 36 anni
• Valutazione ecocardiografica:
• Ventricolo sinistro non dilatato (LV) con disfunzione sistolica severa
(frazione di eiezione 17%)
• Ventricolo destro moderatamente dilatato con disfunzione sistolica
severa
• Dopo 10 giorni di terapia per il peggioramento dell’instabilità
emodinamica inizia dopamina e dobutamina i.v.
• Trasferimento in Cardiologia di Padova per ulteriore
valutazione ed eventuale trapianto cardiaco
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C.E., donna, 36 anni
• Ingresso in UCIC
•
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Emodinamicamente stabile, apiretica, asintomatica
PA 95/70 mmHg, FC 92 bpm
Stop dopamina (tachycardia-inducing)
Continua infusione di dobutamina (5 γ/kg/min)
Esami bioumorali: troponina, PCR, VES, glucosio, urea, creatinina,
emocromo e ormoni tiroidei normali, lieve ipertransaminasiemia
• Esame fisico
•
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Collo: turgore giugulare a 45°, non soffi carotidei
Cuore: toni cardiaci validi, soffio sistolico 2/6 apicale,
Torace: ipofonesi alla base del polmone di destra
Addome: marcata epatomegalia (4 dita in inspirio profondo)
Edemi bilaterali declivi, polsi palpabili
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C.E., donna, 36 anni
ECG all’ingresso in UCIC:
RS, 90 bpm, bassi voltaggi nelle periferiche, ridotta progressione
dell’onda R da V1 a V3, onde T isodifasiche/negative in V5, V6. Padova, Grand Round 26/05/2016, Scuola di Specializzazione Allergologia e Immunologia Clinica
C.E., donna, 36 anni
Radiografia del torace all’ingresso in UCIC: cardiomegalia,
lieve effusione pleurica alla base destra del polmone
C.E., donna, 36 anni
• Ipocinesi diffusa dei Vsin e destro, moderatamente dilatati
• Severa disfunzione sistolica biventricolare (FE Vsin 20%,
FA Vdx 20%)
• Rilevante rigurgito tricuspidalico
• Lieve diffusa effusione pericardica
• Trombo apicale nel Vsin
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C.E., donna, 36 anni
Nelle prime 24 ore dall’ingresso in UCIC:
Due episodi di fibrillazione ventricolare, CPR e shock
bifasico DC (200 and 120 J rispettivamente)
Risoluzione senza sequele
MgSO4 e infusione e.v. di amiodarone
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C.E., donna, 36 anni
• Al giorno +2: cateterismo destro e sinistro ed esecuzione di BEM
• Arterie coronariche indenni
• Dilatazione marcata del Vsin (EDV 116 ml/m2), con FE 19%, diffusa ipocinesia.
Trombo apicale. Rigurgito mitralico moderato (2+/4).
• Indice cardiaco 1.66 l/min/m2 BSA (normale 2.8-4.2), RVS 1712 (normale 900-1440),
RPT 529 (normale 154-256), RVP 125 (normale 37-97)
• Pressioni (mmHg): ADx sistolica 20, ADx media 10; VDx sistolica 25, VDx telediastolica 10; AP sistolica 25, AP media 17; capillari polmonari 20/10, media 13; Vsx
sistolica 80, Vsx tele-diastolica 20
C.E., donna, 36 anni
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BEM: diagnostica per Miocardite a Cellule Giganti
non granulomatosa (ematosillina-eosina 60X):
• Infiltrato infiammatorio di linfociti, monociti,
eosinofili, e cellule giganti (freccia) associato
a danno miocardico
• Nell’inserto: immunoistochimica con cellule
giganti positive per marker CD68.
• PCR negativa per: EV, influenza A e B, CMV,
EBV, HSV, HHV6, Adenovirus, PVB19
Cardiovascular Pathology,University of Padova Medical School
Courtesy of Cardiovascular Pathology, University of Padua
C.E., donna, 36 anni
Siero forte positivo per AHA organo-specifici su tessuto atriale normale, pattern diffuso
•Pannello di sinistra: visione microscopica confocale,
•Pannello di destra: immunofluorescenza microscopica (X200)
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C.E., donna, 36 anni
• 3 giorni dopo il cateterismo cardiaco, progressiva instabilità
emodinamica con necessità di maggiore supporto inotropo:
• Dobutamina fino a 8 γ/Kg/min
• Epinefrina 0.05 γ/Kg/min
• 6 giorni dopo il cateterismo cardiaco (gg+7 dall’ingresso) quadro di
shock cardiogeno, refrattario al supporto inotropo, polipnea ed
acidosi respiratoria
• ECMO artero-venoso femoro-femorale
• Intubazione oro-tracheale
• Progressiva stabilizzazione emodinamica con diuresi spontanea
conservata. Estubazione dopo 6 giorni in ECMO
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C.E., donna, 36 anni
Sulla base della BEM e della positività per AHA si formula la
diagnosi di miocardite a cellule giganti autoimmune (e.g. PCR
negativa per agenti infettivi, positività autoanticorpi anti-cuore)
Inizia terapia di “seconda linea”: immunosoppressione triplice
(gg+14
dall’ingresso
in
UCIC,
gg+6
ECMO,
gg+1
dall’estubazione,):
• Metilprednisolone
• Azatioprina
• Ciclosporina-A
1.5 mg/Kg/die
50 mg/day (i.e. 1 mg/kg/die)
200 mg/die (i.e. 4 mg/Kg/day)
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Scuola di Specializzazione Allergologia e Immunologia Clinica
C.E., donna, 36 anni
Al gg+4 dall’inizio dell’I.S., gg+10 in ECMO,
ECO  NO RECOVERY: diffusa ipocinesia destra e sinistra, moderata dilatazione biventricolare, severa
disfunzione sistolica biventriculare (FE Vsin 15%, FA Vdx 16%), moderato rigurgito mitralico; rilevante
rigurgito tricuspidalico; moderata diffusa effusione pericardica, trombo apicale nel Vsin (parzialmente risolto).
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C.E., donna, 36 anni
ECMO gg+10, I.S. gg+5: non miglioramento
inserimento in lista attiva per HTx (STATUS 1)
ECMO gg+15, I.S. gg+10:
◦ Danno renale ed epatico acuti (creatinina 275 umol/L; bilirubina totale 40.6
umol/L), marcata mioglobinemia (24159 ug/) (ECMO?) e iperCPK (1834 U/L),
trombocitopenia (35 x 10.9/L)
◦ Stop azatioprina (tossicità epatica!?) e Cyc-A (nefrotossicità?), continua steroide
◦ Emofiltrazione continua veno-venosa (CVVH) + supporto ECMO
◦ Graduale miglioramento delle funzioni renale ed epatica
ECMO gg+28: upgrade della priorità per HTx
ECMO gg+30  HTx, no complications, I.S. post-HTx
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C.E., donna, 36 anni
1a recidiva di GCM a due mesi da HTx
Courtesy of Cardiovascular Pathology, University of Padua
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1a recidiva di GCM a due mesi da HTx
Courtesy of Cardiovascular Pathology, University of Padua
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Ringraziamenti
Dipartimento di Scienze Cardiologiche Toraciche e Vascolari
U.O. Cardiologia
◦
◦
◦
◦
Prof. Iliceto S,Dr.ssa Alida LP Caforio
Dott. L Cacciavillani, A Marzari, CCU
Dott. L Badano, C Cucchini, C Sarais, M Perazzolo-Marra (Lab. Eco, CMR)
Dott. GB Isabella, M Napodano, M Panfili, G Tarantini (Lab. Cat.)
U.O. Cardiochirurgia
◦ Prof. Gerosa G,
◦ Dott. A Gambino, G Toscano (Unità Trapianti)
Patologia cardiovascolare
◦ Prof. Thiene G, Prof. C Basso
◦ Prof. A Angelini (Unità Patologia dei Trapianti)
Dipartimento di Medicina
U.O. Ematologia e Immunologia Clinica
◦ Prof. G Semenzato
◦ Dott. F Cinetto, Dott. F Tartaro, Dott. R Marcolongo
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Monocytic-Macrophagic System
Activation and Myocarditis
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Scuola di Specializzazione Allergologia e Immunologia Clinica
L’effettore:
il Sistema MonocitoMacrofagico
 Accumulo di macrofagi‐monociti attivati (formazione di granulomi, attivazione aspecifica citochinica o specifica Th mediata)
Secrezione di sostanze con azione biologica paracrina ed endocrina diversificata (chemiotattica, fibrosante, immunomodulatoria,...)
Produzione di ROS e altri mediatori citotossici
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L’ospite: il cuore
 Edema flogistico e accumulo cellulare: effetto massa;
 Produzione di fattori chemiotattici: infiltrato di accompagnamento (eosinofilo, linfocitario, neutrofilico)
 Danno da radicali liberi (innocent‐bystander damage)
 Produzione di citochine miocardio‐deprimenti (effetti funzionali)
 Rimodellamento tissutale (fibrosi interstiziale o sostitutiva)
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L’ospite: il
cuore
Alterazione del trofismo e della funzione dei tessuti cardiaci (functio lesa):
 Miocardio di conduzione e di lavoro: aritmie, disfunzione ventricolare
Endocardio: valvulopatie infiltrative, endomiocardiofibrosi
Pericardio: pericardite costrittiva, versamento pericardico
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Principali malattie con proliferazione e/o
attivazione macrofagica
Malattie infettive:
Malattie infettive
Malattie disimmuni:
Malattie disimmuni
‐ Sarcoidosi
‐ TBC e Mycobatteriosi atipiche
‐ Toxoplasmosi e Leishmaniosi
‐ Brucellosi ‐ Virus (CMV, EBV)
‐ Micosi
‐ Miocardite autoimmune a cellule giganti
‐ Miocardite in corso di connettivite o auto‐infiammazione sistemica (es: reumatoide)
‐ Immunodeficienze congenite o acquisite
‐ Miocardite da ipersensibilità
Sindrome iperferritinemica:
Istiocitosi e altre forme neoplastiche:
‐ Sindrome da attivazione macrofagica (auto‐inflammatory and auto‐immune diseases)
‐ Linfoistiocitosi emofagocitica (virus‐associated, immunodeficit congenito o acquisito)
‐ Istiocitosi a cellule di Langherans
‐ Sarcoma istiocitico
‐ Leucemia mielo‐monocitica acuta o cronica
‐ Malattia di Chester‐Erdheim
Tesaurismosi :
Corpo estraneo:
‐ Malattia di Gaucher
‐ Malattia di Nieman‐Pick
‐ Tesaurismosi (malattia di Farber, oxalosis, gotta)
‐ Interventi di chirurgia cardiaca (reazioni locali)
‐ Embolizzazioni di cotone, talco, silicone
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SARCOIDOSI
Patologia granulomatosa multi‐sistemica ad etiologia sconosciuta, caratterizzata da un frequente coinvolgimento polmonare.
PATOGENESI
Granuloma: espressione di un processo di flogosi cronica caratterizzato dall'accumulo di macrofagi, derivati dalla migrazione tissutale ed attivazione dei monociti, associati a linfociti, prevalentemente T CD4+.
INFILTRATO GRANULOMATOSO: DIAGNOSI
DIFFERENZIALE
QUALE SARCOIDOSI ?!?
SARCOIDOSI ACUTA
Autolimitantesi
MALATTIA SISTEMICA
LIFE‐THREATENING
MANIFESTAZIONI CLINICHE
Manifestazioni sistemiche aspecifiche: febbre, astenia, calo ponderale, sudorazioni notturne, inappetenza
Segni e sintomi d’organo: polmone, cute, articolazioni, midollo, SNC, rene, etc.
Coinvolti linfonodi, parenchima, vie aeree.
 Frequente riscontro occasionale in corso di RxT
SINTOMATOLOGIA aspecifica: dispnea, tosse, dolore toracico
DIAGNOSTICA: valutazione morfologica, funzionale ed istologica
HRCT
PFR, DLCO, 6MWT
BRONCOSCOPIA + BIOPSIA TRANSBRONCHIALE
POLMONE (90%)
CLASSIFICAZIONE DI SCADDING
ALTERAZIONI MORFOLOGICHE
Caratteristiche tipiche
Linfoadenopatia: ilare, mediastinica (paratracheale destra) bilaterale, simmetrica, ben definita
Noduli: micro noduli (2-4 mm, ben definiti, bilaterali); macronoduli (>5 mm coalescenti)
Distribuzione linfangitica: peribroncovascolare, subpleurica, setti interlobulari
Fibrosi
Opacità peri-ilari bilaterali
Predominanza ai lobi superiori e medi
Caratteristiche atipiche
Linfoadenopatia: unilaterale, isolata, mediastinica anteriore e posteriore
Aree di consolidamento parenchimale: masse o noduli solitari
Cambiamenti fibrocistici: cisti, bolle, enfisema
Alterazioni pleuriche: chilotorace, emotorace, pneumotorace
ALTERAZIONI FUNZIONALI
PFR: deficit restrittivo (rara componente ostruttiva concomitante)
DLCO: ridotto transfer del CO
6MWT: ridotta capacità di sforzo fisico per precoce desaturazione
CUTE 25‐30%
APPARATO OSTEOARTICOLARE (25‐39%)
OCCHIO 25‐85%
METABOLISMO FOSFO‐CALCIO (10‐40%)
MIDOLLO ED EMOPOIESI (40%)
FEGATO, MILZA RENE
SNC (25% autoptico)
STOMACO E INTESTINO
INTERESSAMENTO CARDIACO
25% RISCONTRO AUTOPTICO
5% SINTOMATICO
(58% in Giappone)
3,7‐54,9% in vivo a seconda della metodica imaging usata
Diagnosi di sarcoidosi
cardiaca: the great
challenge
Non esistono criteri diagnostici standardizzati
Interessamento miocardico tipicamente “PATCHY” =
1. possibilità elevata di falsi negativi alla BEM
2. decorso pauci‐\a‐sintomatico con manifestazione clinica improvvisa o in stadio avanzato di malattia
1. Linee guida Giapponesi (1993  2006): (a) BEM positiva (MA: patchy = falsi neg)
(b) Conferma clinica mediante combinazione di criteri maggiori e minori (MA: gallio superato e RMN non contemplata
2. CRITERI WASOG 2014 (dai criteri U.S. National Institutes of Sarcoidosis + Consensus Heart Rhytm Society)
(a)BEM positiva
(b)Istologia da sede non cardiaca + criteri clinici
Progressione istologica:
1)Edema
2)Infiltrato granulomatoso
3)Fibrosi (scar)
Manifestazioni cliniche più frequenti
1)Anomalia di conduzione ed aritmia
2)Scompenso cardiaco congestizio
3)Morte improvvisa
SIA LA MALATTIA CHE LA TERAPIA POSSONO CAUSARE ARITMIA!
ll granuloma si localizza prevalentemente a livello del setto o della parete libera del ventricolo sinistro  DISFUNZIONE CONTRATTILE Frequente coinvolgimento del tessuto di conduzione
EcoDoppler cardiaco: poco
sensibile
1.
2.
3.
4.
5.
Alterazione della motilità regionale
Dilatazione aneurismatica
Assottigliamento del setto (spt porzione basale9
Dilatazione Vsin
Alterazione funzionale
 Discriminare aumento PAPs e/o pressioni di riempimento ds secondario a fibrosi polmonare
POCO SENSIBILE NELLO STADIO INIZIALE… POCO SPECIFICO NELLO STADIO AVANZATO
Risonanza Magnetica Cardiaca
STUDIO MULTIDIMENSIONALE
MORFOLOGICO
1)
2)
3)
4)
Discrimina pattern ischemico
Individua sede tipica (settale)
Edema (sequenza T2 pesata)
Orienta la BEM
FUNZIONALE
1) Disfunzione contrattile 2) Insufficienza cardiaca
3) Granuloma cuore ds vs sarcoidosi polmonare
LATE ENHANCHMENT:
a) Fibrosi
B) Edema marcato con aumento dello spazio interstiziale
PET-TC
OTTIMA VALUTAZIONE DELLA FLOGOSI: up‐take di 18‐FDG da parte delle cellule del granuloma è > di quello dei miocardiociti
AUMENTATA CAPTAZIONE= GRANULOMA
DEFICIT DI CAPTAZIONE= SCAR … o COMPRESSIONE VASCOLARE DA FLOGOSI MASSICCIA
A SECONDA DELL’UP‐TAKE E DELLO STATO DI PERFUSIONE CONSENTE DI STADIARE LA MALATTIA:
1) cuore normale
2) stadio iniziale
3) malattia avanzata
4) fibrosi
VALUTARE LA RISPOSTA ALLA TERAPIA:
1) riduzione dell’uptake del granuloma
2) miglioramento della perfusione con la regressione dell’edema
PET E RMN CARDIACA SONO RISULTATE PIU’ SENSIBILI NEL RICONOSCERE LA SARCOIDOSI CARDIACA RISPETTO AI CRITERI
GIAPPONESI REVISIONATI
Problemi:
1.Necessaria ESPERIENZA CLINICA PER INTERPRETARE IL DATO PET
2.REPERTI NON SEMPRE SOVRAPPONIBILI: piccole aree di LE non corrispondono ad alterata captazioni… e captazioni alterate in fase iniziale possono non corrispondere a LE
BIOPSIA
ENDOMIOCARDICA
SI, NO, QUANDO!? DOMANDA APERTA… CONSIDERAZIONI:
1)Definizione istologica sec criteri internazionali, ma sensibilità limitata 2) Possibile evitarla se diagnosi istologica in altra sede e quadro clinico/imaging consistent con sarcoidosi
3) Se malattia cronica e pz immunosoppresso: rischio di miocardite virale!
QUALE TECNICA UTILIZZARE, CON QUALE PAZIENTE E QUANDO!?
WORK-UP DIAGNOSTICO SARCOIDOSI
CARDIACA
1. Diagnosi istologica (altra sede) di sarcoidosi sistemica e cronica
2. ECG sec Holter  POSITIVO (sempre ECG basale alla diagnosi)
3. SINTOMI (sincope, palpitazioni, dispnea, astenia etc)
1)
2)
3)
4)
EcoDoppler Cardiaco
RMN cardiaca
Biopsia endomiocardica
PET‐TAC
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
1. Cardiopatia ischemica (pattern RMN orienta)
2. Altre miocarditi autoimmuni
3. Miocardite virale
4. Miocardite aritmogena del VDS
TERAPIA
TAKE HOME MESSAGES
1) Sarcoidosi cronica = malattia che può potenzialmente coinvolgere qualsiasi organo
2) Il coinvolgimento cardiaco, anche asintomatico, costituisce indicazione a posizionamento ICD per l’elevato rischio di aritmia fatale
3) Malattie Sistemica: perseguire approccio multidisciplinare
MIOCARDITE A CELLULE
GIGANTI
Definizione (istologica) ed epidemiologia:
‐ Miocardite linfocitaria caratterizzata dalla presenza aggiuntiva di necrosi miocardica e cellule giganti multinucleate ed eosinofili (assenza di cellule epitelioidi o di granulomi)
‐ Incidenza non nota (moto rara). Range di età 16‐70 anni (media quinta decade)
‐ M=F o F>M?
‐Forma atriale isolata con esordio aritmico?
Patogenesi:
‐Ipotetica: fenomeno autoimmune T‐mediato scatenato da eventi infettivi (virus)
Padova, Grand Round 26/05/2016, Scuola di Specializzazione Allergologia e Immunologia Clinica
MIOCARDITE A CELLULE
GIGANTI
Clinica:
 Insufficienza cardiaca ad esordio fulminante rapidamente progressiva
 Elevato burden aritmico: aritmie benigne e maligne  Possibile ipercalcemia (attivazione di 25OH‐VitD, raro)
 20% dei casi: associazione con timoma e miastenia (anziano!) o altre malattie autoimmuni/autoinfiammatorie (es: morbo di Behcet, connettiviti, IBD)
 Possibilità di recidiva su organo trapiantato
Mortalità: sopravvivenza media dall’insorgenza dei sintomi 5,5 mesi (*)
* multicenter giant cell myocarditis treatment study group registry (Cooper et. al, NEJM, 1997)
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MIOCARDITE A CELLULE
GIGANTI
Diagnostica:
‐ Miocardite clinicamente sospetta rapidamente progressiva,
‐ Conferma e definizione istologica (BEM o biopsia chirurgica per impianto di VAD): sensibilità 68‐80% da ventricolo destro (classe Ib),
GCM su organo nativo
‐ CMR: burden infiammatorio e biopsia?
‐ DD con sarcoidosi e vasculiti (granulomi e CD4‐
positività)
Padova, Grand Round 26/05/2016, Scuola di Specializzazione Allergologia e Immunologia Clinica
GMC su
organo trapiantato MIOCARDITE A CELLULE
GIGANTI
Approccio terapeutico:
‐ Terapia di supporto medica
‐ Terapia di supporto meccanica
‐ Terapia immunosoppressiva (lack of trials!)
‐ necessità di combo therapy! *
‐ fase di induzione e di mantenimento *
‐ mantenimento immuno‐soppressivo post‐HTx e trattamento delle recidive!
* Kandolin R, Lehtonen J, Salmenkivi K, et al. Diagnosis, treatment, and outcome of giant‐cell myocarditis in the era of combined immunosuppression. Circ: Heart Fail. 2013
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NO ALL’ACCANIMENTO
TERAPEUTICO
MIOCARDITE A CELLULE
GIGANTI
L’esperienza di Padova:
5 PAZIENTI (3 M e 2 F)
‐ 2 in remissione con I.S. convenzionale
‐ 3 trapiantati (HTx):
1 exitus per infezione opportunistica (toxoplasma)
1 recidiva su organo trapiantato, remissione con Rituximab*
1 in remissione primaria stabile
(*Toscano G., Marcolongo R., Rituximab
in recurrent idiopathic GCM after HT, Transplant International, 2014)
Padova, Grand Round 26/05/2016,
Scuola di Specializzazione Allergologia e Immunologia Clinica
Definition of myocarditis
European Heart Journal doi: 10.1093/eurheartj/eht210
Diagnostic criteria for clinically
suspected myocarditis
Diagnostic criteria and proposed
diagnostic approach for clinically
suspected myocarditis
European Heart Journal doi: 10.1093/eurheartj/eht210
Hemodinamically unstable
myocarditis
European Heart Journal doi: 10.1093/eurheartj/eht210
Conventional medical
treatment in myocarditis
European Heart Journal doi: 10.1093/eurheartj/eht210
Immunosuppressive
therapy in myocarditis
European Heart Journal doi: 10.1093/eurheartj/eht210
ACUTE MYOCARDITIS: DIAGNOSTIC AND MANAGEMENT PROTOCOL*
C.E. donna di 36 anni
di
36 anni
History,
Examination, ECG, Echo, Laboratory tests: Troponin, CRP, ESR, Blood Cell Count, BNP, CMR;
if Available, Serum Cardiac Autoantibodies
Clinically Suspected Myocarditis
Consider coronary angiography and EMB
No coronary disease
Haemodynamically unstable,
Decreased LV Function,
Cardiogenic Shock
Haemodynamically stable
LV function Preserved
No eosinophilia
No significant rhythm or
conduction disturbances
Not associated with
systemic immune disease
Pharmacological & if needed
Mechanical support (ECMO, LVAD/BiVAD, Bridge to heart transplant or to
recovery)
Lymphocytic
General Supportive Therapy
General Supportive Therapy
Immunosuppression if unresponsive
& virus negative EMB
Giant cell, Eosinophilic,
Sarcoidosis, associated with
systemic autoimmune disease
Immunosuppression if
infection negative EMB
*Caforio ALP, Pankuweit S et al. Eur Heart J. 2013 Jul 3. PMID: 23824828
CUTE (25-30%)
Lesioni cutanee aspecifiche: macule, papule o placche, isolate od in cluster, In particolare in sede di tatuaggi o cicatrici pregresse. L’eritema nodoso (10%): panniculite settale aspecifica, che determina noduli rilevati eritematosi, dolenti, in genere localizzati sulla faccia anteriore delle gambe, in prossimità di articolazioni gonfie e dolenti ‐presentazione acuta, ‐risoluzione spontanea dopo circa 3‐6 settimane ‐donne giovani di origine europea, portoricana e messicana. La lesione é
causata da una. Il lupus pernio: lesioni cutanee rilevate, indurite e violacee, tipicamente al volto (naso, guancia, labbro, orecchio). Può evolvere con erosione dei tessuti ossei e cartilaginei sottostanti.
‐malattia cronica ‐localizzazione extrapolmonare
‐donne afroamericane. TC TB con mdc
TORACE
Voluminosa formazione espansiva al lobo superiore di sinistra estesa con diametri di 70x65x76 mm con sviluppo peri‐bronchiale maggiormente rappresentata sul margine mediale. Tessuto solido coinvolge anche le diramazioni bronchiali per la base sinistra senza evidenza di addensamento parenchimale eccetto per alcune nodulazioni la maggiore con diametro di circa 8 mm in perilare. Multiple formazioni linfonodali con carattere di sospetto per localizzazione di malattia sono apprezzabili anche alla finestra aorto‐polmonare,in sede sotto‐carenale e in sede perilare a destra. Tessuto solido avvolge le diramazioni bronchiali di destra con disomogeneo addensamento parenchimale e nodulazioni solide multiple distribuiti a tutti i lobi, la maggiore al lobo medio di circa 10 mm di diametro. maggior area di disomogeneo addensamento parenchiamale di descrive in regione apicale dx con diametro di circa 3 cm. non falde pleuriche. Alcune formazioni linfonodali aumentate di dimensioni sono apprezzabili anche in sede ascellare, la maggiore a destra con diametro di circa 25 mm. ADDOME: Non evidenti lesioni focali epatiche. Pervia la vena porta. Non dilatate le vie biliari. La milza presenta diametro polo‐polare di circa 13 cm. non alterazioni di rilievo a carico di surreni, reni pancreas. Aorta di calibro regolare. Formazioni linfonodali aumentate di dimensione sono apprezzabili anche in sede iliaca esternane inguinale. non versamento libero.
CLASSIFICAZIONE DI SCADDING: tradizionalmente, il coinvolgimento polmonare viene descritto secondo la classificazione di Scadding che distingue tra (1) interessamento linfonodale mediastino isolato, (2) interessamento linfonodale mediastino e interstiziopatia polmonare, (3) interstiziopatia polmonare in assenza di interessamento linfonodale, (4) fibrosi polmonare. In realtà, i primi tre quadri polmonari non rappresentano un rigido continuum patologico, potendosi riscontrare indifferentemente all’esordio di malattia. 1. Linee guida Giapponesi (1993  2006): (a) BEM positiva (MA: patchy = falsi neg)
(b) Conferma clinica mediante combinazione di criteri maggiori e minori (MA: gallio superato e RMN non contemplata
2. CRITERI WASOG 2014 (dai criteri U.S. National Institutes of Sarcoidosis + Consensus Heart Rhytm Society)
(a)BEM positiva
(b)Istologia da sede non cardiaca + criteri clinici
FATTORI PROGNOSTICI NEGATIVI:
‐Classe funzionale NYHA
‐Volume telediastolico Vsin
‐Tachicardia Ventricolare sostenuta
‐Late Enhancement alla RMN cardiaca
‐Flogosi miocardica alla PET
C.E., donna, 36 anni
• Upgrade dell’I.S. (post 1a recidiva di GCM asintomatica a 3 mesi):
• Globulina anti-timociti (ATG) di coniglio: infusione e.v. plus Cyc-A, everolimus,
micofenolato mofetile e prednisone
• Remissione (non recidive per 5 mesi),
• Seconda recidiva prolungata a 9-10 mesi post-Htx,
• Terza recidiva prolungata a 13-18 mesi,
• Deterioramento della funzione ventricolare, trombosi apicale, frequenti ectopie
ventricolari
• Rituximab (anti-CD20 MoAb) su ciclosporina, everolimus, micofenolato
mofetile e prednisone per 4 settimane consecutive, poi ogni 4 mesi come
terapia di mantenimento
• FE Vsin migliorata, scomparsa di trombosi del Vsin, riduzione del burden
aritmico, alla BEM non segni istologici di recidiva o rigetto, con paziente
asintomatica
Padova, Grand Round 26/05/2016, Scuola di Specializzazione Allergologia e Immunologia Clinica