CH - Macroarea di Scienze

Università di Roma Tor Vergata - Scienze della Nutrizione Umana
Biochimica della Nutrizione
Prof.ssa Luciana Avigliano
2011
Acidi grassi
- saturi
- monosaturi
- polinsaturi
- trans-insaturi
- con doppi legami coniugati
- a catena ramificata
LIPIDI DI INTERESSE ALIMENTARE
triacilgliceroli (o trigliceridi)
95%
fosfolipidi
3-6%
GRASSI
COLESTEROLO
libero o esterificato nei grassi di origine animale
VITAMINE LIPOSOLUBILI A, D, E, K
LIPIDI ESSENZIALI
VITAMINE LIPOSOLUBILI
ACIDI GRASSI POLINSATURI: serie n-3, serie n-6 (ω3, ω6)
LIPIDI E SALUTE
ECCESSO
 Malattie cardiovascolari
 Obesità
CARENZA
 Carente apporto vitaminico
 Carente apporto acidi grassi essenziali
 Alterato sviluppo dell’apparato nervoso nel neonato
Why and How Meet n-3 PUFA
Dietary Recommendations?
O. Molendi-Coste, V.Legry, &I. A. Leclercq
Gastroenterol Res Pract. 2011
Evolution of occidental dietary content
in specific macronutrients and
prevalence of obesity and diabetes in
United States.
Compiled from FAO, AGROSTAT.PC;
Centers for Disease Control and
Prevention, National Center for Health
Statistics
STRUTTURA
ACIDI GRASSI
Acidi carbossilici, per lo più a numero pari di atomi di C
Catena lineare
Formula generale
CH3-(CH2)n-COOH (pKa = 4,5 CH3-(CH2)n-COO- )
non si trovano liberi
in genere legame estere
nelle altre classi di lipidi
TRIGLICERIDI
FOSFOLIPIDI
Gruppo
carbossilico
polare
Catena
Idrocarburica
lineare
apolare
TRIACILGLICEROLI (o TRIGLICERIDI)
glicerolo
O
H
H-C-O-H
+
H-C-O-H
H-C-O-H
H
O
acile
H-O-C-R1
CH2-O-C-R1
O

O
+ 3 H2O
H-O-C-R2
CH-O-C-R2
O
O
H-O-C-R3
CH2 -O-C-R3
sono composti neutri, completamente apolari, insolubili in acqua
Ruolo:
- Fonte energetica, via β-ossidazione mitocondriale
- Riserva di energia
FOSFOLIPIDI
parte apolare
–X (X= serina, etanolammina, colina, inositolo)
parte polare
Membrane cellulari
- strutturale
- precursori di regolatori metabolici
(eicosanoidi)
Trasporto plasmatico di lipidi:
lipoproteine
fosfolipidi
apoB100
colesterolo
trigliceridi esteri del colesterolo
GLI ACIDI GRASSI SONO CLASSIFICATI IN BASE ALLA
STRUTTURA DELLA CATENA IDROCARBURICA
SATURI -
senza doppi legami,
catena satura in H, completamente ridotta
MONOINSATURI - un doppio legame
POLINSATURI - almeno due doppi legami
Altri classi
Acidi grassi trans-insaturi
Acidi grassi con doppi legami coniugati
Acidi grassi a catena ramificata
I doppi legami sono in genere nella forma stereoisomera cis
Il legame cis, a differenza del legame trans, genera un angolo rigido
nella catena idrocarburica
Numerazione degli atomi di C
-con i numeri: inizio dal C
carbossilico (metile terminale n)
-con le lettere dell’alfabeto greco:
Inizio dall’atomo di C vicino al gruppo
carbossilico (metile terminale ω)
ω
δ
γ
β
α
n
5
4
3
2
1
CH3-(CH2)n-CH2-CH2-CH2-CH2-COO-
acido grasso: identificato da due numeri indicanti il numero di atomi di
carbonio ed il numero dei doppi legami, separati dal simbolo “due punti”:
posizione doppio legame:
indicata con il simbolo delta
maiuscolo seguito dai numeri
soprascritti Δ9
c = cis; t = trans
10
9
CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-COO-
C18:1cΔ9
NOMENCLATURA
nome comune
C4:0
C16:0
C18:0
C20:0
acido butirrico
acido palmitico
acido stearico
nome sistematico
acido esadecanoico
acido ottadecanoico
acido eicosanoico
C18:1cΔ9
acido oleico
C18:2cΔ9,12
C18:3cΔ9,12,15
C20:4cΔ5,8,11,14
C20:5cΔ5,8,11,14,17
acido linoleico
acido α-linolenico
acido arachidonico
CH3(CH2)14COOH
CH3(CH2)16COOH
CH3(CH2)18COOH
acido cis9-ottadecenoico
acido cis 9,12-ottadecadienoico
acido cis 9,12,15-ottadecatrienoico
acido cis 5,8,11,14-eicosatetraenoico
acido cis 5,8,11,14,17-eicosapentaenoico
ACIDI GRASSI MONOINSATURI (MUFA)
10
9
CH3-(CH2)7-CH2-CH2-(CH2)7-COOH
acido stearico (18:0)
10
9
CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-COOH
acido oleico
acido cis-9-ottadecenoico (18:1cΔ9)
il più abbondante acido grasso presente sia nei grassi animali che vegetali.
Tipico dell’olio di oliva
di cui costituisce l’80% degli acidi grassi
Olio vergine di oliva o prima spremitura : ricco in vitamina E e
polifenoli che prevengono l’ossidazione dell’olio durante la
conservazione e sono ritenuti responsabili dei suoi effetti benefici
ACIDI GRASSI POLINSATURI
10… 9
CH3-(CH2)7-CH2-CH2-(CH2)7-COOH
10
9
acido stearico (18:0)
acido oleico (18:1cisΔ9) (serie n-9)
CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-COOH
acido grasso essenziale: alimenti di origine vegetale, olio di mais, soia, girasole
13
12……
10… 9
CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)7-COOH
n-6 (ω 6)
acido linoleico (18:2cisΔ9,12)
acido grasso essenziale: alimenti di origine vegetale, olio di lino, soia, germe di grano, noci
16
15
13
12……
10… 9
CH3-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)-COOH
n-3 (ω 3)
acido α-linolenico (ALA) (18:3cisΔ9,12,15)
Numerazione classica: posizione del doppio legame a partire dal carbossile
più comune: posizione del primo doppio legame a partire dal metile terminale (n- oppure ω)
acido linoleico ed acido α-linolenico sono nutrienti essenziali
non sono cioè sintetizzati dal nostro organismo ma devono essere
assunti con la dieta
Sono i precursori degli acidi polinsaturi a lunga catena
Acido linoleico precursore della serie n-6 (ω6)
Acido α-linolenico precursore della serie n-3 (ω3)
PIANTE
sintetizzano i precursori ma non sono in grado di produrre i derivati
Acido linoleico sintetizzato da piante terrestri
Acido α-linolenico sintetizzato principalmente da piante che crescono in acque
fredde e perciò componente della catena alimentare di pesci ed animali marini
ANIMALI
non sintetizzano i precursori (che devono essere assunti da fonti vegetali)
ma sintetizzano i loro derivati
Gli acidi grassi polinsaturi a lunga catena (in genere 20-24 C) sono
sintetizzati dai precursori per desaturazioned ed allungamento della catena (in
seguito ad aggiunta di acetil CoA al C1); la catena rimane invariata dal C9 in giù
Acidi grassi polinsaturi serie n-6
13
12……
10
7
9
6
4
3
CH3-(CH2)3 -CH2 -CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH
n-6
Precursore: ac. linoleico (18:2 cisΔ9,12)
15
14
12
11……
9
8
6
5
CH3-(CH2)3-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-COOH
n-6
Derivato più abbondante: acido arachidonico (20:4 cisΔ5,8,11,14)
usato per la sintesi degli eicosanoidi (prostaglandine, leucotrieni,..)
DA NOTARE - il C3 ed il C4 sono diventati rispettivamente il C 5 ed il C6. Si sono formati
due ulteriori doppi legami
- nella struttura vi è la sequenza -CH2-CH=CH- nell’acido arachidonico è ripetuta 4 volte (i
doppi legami sono separati da un gruppo -CH2- )
Lo stesso meccanismo si applica alla serie n-3
gli atomi di carbonio corrispondenti nel precursore e nei derivati sono scritti con lo stesso colore
16
15
13
12……
10
9
7
6
4
3
CH3-CH2-CH=CH-CH2 -CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH
n-3
Precursore: acido α-linolenico (C18:3cisΔ9,12,15)
18
17
15
14……
12
11
9
8
6
5
CH3-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-COOH
n-3
Derivato: acido eicosapentaenoico (EPA) (C20:5 cisΔ5,8,11,14,17)
usato per la sintesi degli eicosanoidi ( prostaglandine, leucotrieni,..)
20
19
17
16…… 14
13
11
10
8
7
5
4
CH3-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH2- COOH
n-3
Derivato: acido docosaesaenoico (DHA) (C22:6 cisΔ 4,7,10,13,16,19 )
nei fosfolipidi del sistema nervoso
PROPRIETA’
CHIMICO-FISICHE
ISOMERIA CIS
acido palmitico
acido stearico
acido oleico
ISOMERIA CIS
Il legame cis, a differenza del
legame trans, genera un angolo
rigido nella catena idrocarburica
acido linoleico
acido α-linolenico
acido arachidonico
Conseguenza biologica: la struttura ed il grado di
insaturazione degli acidi grassi modulano la
fluidità e quindi la funzionalità di membrana
PROPRIETA’ CHIMICO-FISICHE DEI TRIGLICERIDI
Grassi propriamenti detti:
solidi a temperatura ambiente
Oli: liquidi a temperatura ambiente
Il punto di fusione dipende dalla
natura degli acidi grassi
↑ allungamento della catena degli
acidi grassi
↑ rapporto acido grassi saturi /
acidi grassi insaturi
↑ isomeria trans / isomeria cis
REATTIVITÀ CHIMICA DEGLI ACIDI GRASSI INSATURI
 idrogenazione
A livello commerciale viene usata per
produrre grassi di maggiore consistenza
da grassi vegetali insaturi
 (auto)ossidazione
favorita da luce ed aria
inibita da antiossidanti (vit E)
perossido: formato per l’attacco dell’ossigeno alla posizione allilica, più prona
a generare radicali
conseguente formazione di aldeidi ed acidi grassi volatili (rancidità)
Nell’organismo: ossidazione di membrane cellulari e lipoproteine
FONTI
ALIMENTARI
ACIDI GRASSI SATURI (più comuni)
Corta catena (C4:0-C6:0)
acido butirrico
acido esanoico
Media catena (C8:0-C14:0)
acido laurico (C12:0)
acido miristico (C14:0)
Lunga catena ≥ C16
acido palmitico (C16:0)
acido stearico (C18:0)
grassi del latte vaccino
e derivati
Oli tropicali (cocco, palma)
(termine industriale: oli vegetali)
nei grassi animali e
vegetali,
nel burro di cacao
acido oleico (18:1 n- 9) olio di oliva, olio arachide
acido linoleico (18:2 n- 6) olio di mais, olio di girasole
acido α-linolenico (18:3 n- 3) olio di soia, noci, germe di grano, semi di lino
olio di soia: ac. linoleico. 50%
α-linolenico 8%
germe di grano
α-linolenico 8%
olio di semi di lino:
molto ricco di acido αlinolenico (fino al 58%)
Acido arachidonico
fonti dietetiche: carne ed uova
n- 3: FONTI DIETETICHE
acido α-linolenico (ALA) maggior fonte di n-3 della dieta
EPA e DHA: pesce grasso (salmone, tonno, sardine, trota) oli di pesce,
frutti di mare, sulla base della catena alimentare e del fitoplancton
(alghe) all’origine
Salmone 1700- 2100 (atlantico) mg EPA+ DHA/100 mg di parte edibile
(650 mg EPA; 1200 mg DHA)
Aringa 1800 mg / 100 g
Tonno 700-1500 mg / 100g
Trota
900- 1200 mg / 100g
Pesce azzurro 300 mg EPA- 500 mg DHA/ 100 g
Why and How Meet n-3 PUFA Dietary Recommendations?
Gastroenterol Res Pract. 2011
Evolution of fatty acids
consumption in
European Union.
METABOLISMO
CLASSI IN BASE AL METABOLISMO
3 classi metabolicamente non interconvertibili
SATURI E MONOINSATURI (sintetizzati ex novo)
acido palmitico (16:0) → acido palmitoleico (16:1 n-7)
acido stearico (18:0) → acido oleico (18:1 n- 9)
CLASSE n-6 (sintetizzati a partire dal precursore essenziale)
precursore: acido linoleico (LA 18:2 n-6)
→ acido arachidonico (C20:4 n-6)
CLASSE n-3 (sintetizzati a partire dal precursore essenziale)
precursore: acido α-linolenico (ALA 18:3 n-3)
→ acido eicosapentaenoico (EPA C20:5 n-3)
→ acido docosaesaenoico (DHA C22:6 n-3)
BIOSINTESI DEGLI ACIDI GRASSI MONOINSATURI: acido oleico
substrato preferito di
• acilCoA colesterolo acil transferasi (ACAT) → esteri colesterolo → assemblaggio VLDL
• diacil glicerolo acil transferasi → biosintesi trigliceridi
sintesi ex novo: acetilCoA → Cocnvert
acido palmitico
reticolo endoplasmatico:
allungamento: ac.palmitico + acetilCoA → acido stearico
desaturazione:
acido stearico + NADH + steroilCoA (Δ-9) desaturasi → acido oleico
SCD ubiquitaria, alta espressione nel fegato e nel cervello. I livelli sono
↑ dieta ricca in carboidrati (glucosio, fruttosio)
↑ insulina
↓ PUFA (che abbassano i livelli di SRE-BP1c, fattori di trascrizione
responsabili della induzione degli enzimi glicolitici e lipogenici da parte
dell’insulina)
acido linoleico ed acido α-linolenico sono nutrienti essenziali
Piante sono in grado di desaturare in posizione Δ12 e Δ15 ma non in posizione
Δ5eΔ6
sintetizzano i precursori ma non i derivati
Animali in grado di desaturare in posizione Δ5 e Δ6 ma non in posizione Δ12 e
Δ15
sintetizzano i derivati
serie n-9
serie n-6
serie n-3
CH3-CO ∼ SCoA
↓
C18:1 Δ 9
acido oleico
↓
acido eicosatrienoico
eicosapentaenoico
C20:3 Δ 5, 8, 11
C18:2 Δ 9,12
acido linoleico (LA)
C18:3 Δ 9,12,15
acido α-linolenico
↓
↓
acido arachidonico
acido
ARA C20:4 Δ 5, 8, 11,14
EPA C20:5 Δ 5, 8,11,14,17
↓
acido docosaesaenoico
DHA C22:6 Δ 4,7,10,13,16,19
Aumenta il numero di doppi legami
BIOSINTESI DEGLI ACIDI GRASSI POLINSATURI
fegato, astrociti, endotelio vascolare di retina e cervello
RETICOLO ENDOPLASMATICO
LA e ALA subiscono cicli alternati di
- desaturazione (enzimi: Δ-6 desaturasi e Δ-5 desaturasi) ed
- allungamento + acetilCoA (enzima: elongasi)
PEROSSISOMA
sintesi DHA (beta ossidazione di C24)
MEMBRANA PLASMATICA
Fosfolipidi →
C20 → (ciclossigenasi, lipossigenasi) → eicosanoidi
(prostaglandine, trombossani, leucotrieni)
serie n-9
18:1 Δ 9
acido oleico
serie n-6
18:2 Δ 9,12
acido linoleico
serie n-3
18:3 Δ 9,12,15
acido α-linolenico
---------------------------------- Δ6-DESATURASI ---------------------------------------------18:2 Δ 6,9
18:3 Δ 6, 9,12
acido γ-linolenico
18:3 Δ 6, 9,12,15
acido stearidonico
----------------------------------------- ELONGASI ------------------------------------------------20:2 Δ 8, 11
20:3 Δ 8, 11,14
20:4 Δ 8, 11,14,17
----------------------------------- Δ5-DESATURASI --------------------------------------------20:3 Δ 5, 8, 11
20:4 Δ 5, 8, 11,14
20:5 Δ 5, 8, 11,14,17
acido eicosatrienoico
acido arachidonico
ac. eicosapentaenoico (EPA)
R.E.
ELONGASI
ELONGASI
Δ6-DESATURASI
22:5 Δ 7,10,13,16,19
24:5 Δ 9,12,15,18, 21
24:6 Δ 6, 9,12,15,18, 21
retroconversione tramite
22:6 Δ 4, 7,10,13,16,19
beta ossidazione
ac. docosaesaenoico (DHA)
PEROSSISOMI
Δ 6 DESATURASI: ENZIMA CHIAVE catalizza la 1° tappa limitante
Produzione di HUFA (highly unsatured fatty acid) mantenuta entro stretti ambiti
DIETA
↑
apporto calorico, composizione in lipidi
dieta ricca in acido grassi saturi o mono insaturi (burro, trioleina)
↓ dieta ricca in PUFA (oli vegetali, oli marini) (alti introiti di EPA o DHA
portano a diminuzione di acido arachidonico ed eicosanoidi n-6 derivati)
(inibizione a feedback dai prodotti della stessa o altra serie)
ORMONI
↑ insulina (glucosio) (diminuiti livelli nel diabete tipo 1)
si può considerare enzima lipogenico
↓ glucagone
↓ adrenalina
↓ ACTH
↓ glucocorticoidi
COMPETIZIONE tra SUBSTRATI n-9, n-6, n-3
Affinità della desaturasi in vitro: n-3 >n-6 >n-9
MA nella dieta occidentale si ha assunzione di
- alte dosi di acido oleico
- alte dosi di acido linoleico (sintesi dell’acido arachidonico prevale su
assunzione)
- basse dosi di n-3
controllo enzimatico importante quando
biosintetica è la principale fonte di PUFA
la
via
ANIMALI: erbivori > onnivori >carnivori
UOMO:
vegetariani-vegani >onnivori> mangiatori di pesce
via biosintetica prevalente rispetto alla assunzione ed
aumenta la espressione di desaturasi
Acido linoleico incorporato nei fosfolipidi dei tessuti e dei depositi
adiposi e costituisce una forma di riserva
ALA: scarsamente incorporato in fosfolipidi e indirizzato verso
l’ossidazione,
5-10% ALA → EPA
1% - <5% ALA → DHA
La biosintesi endogena di DHA è sufficiente nell’adulto sano
La biosintesi endogena potrebbe essere insufficiente:
 Nati pretermine
 Gravidanza, allattamento
 Senescenza (potrebbe diminuire già dopo i 30-40 anni)
 Diabete
 Resistenza alla insulina
 Alcolismo
 Alterazione dei perossisomi
DHA si può considerare un nutriente “condizionatamente essenziale”
per cui l’interesse nutrizionale è focalizzato sulla serie n-3
CATABOLISMO DEI PUFA: nei PEROSSISOMI
β-OSSIDAZIONE PEROSSISOMIALE
non richiede carnitina
acil CoA ossidasi:utilizza O2  H2O2
- β-ossidazione di acidi grassi con numero di C>20
- sintesi DHA dal suo precursore a 24 atomi di C
- catabolismo acidi grassi ramificati
- sintesi degli acidi biliari (da C 27  C24)
Livelli ematici di acidi grassi > C22 usati come diagnosi prenatale
o neonatale di alterazione perossisomiale
Disordini perossisomiali (sindrome di Zellweger) possono
beneficiare della supplementazione di DHA
FUNZIONI
FISIOLOGICHE
STRUTTURALE nei fosfolipidi di membrana
Modulano le proprietà di recettori, canali ionici, trasportatori, enzimi
Acido linoleico: cerammidi della pelle (sfingosina C18 + acido grasso)
DHA: specifica funzione nei processi visivi e neuronali (↑fluidità di membrana)
sistema nervoso -sinapsi (alti livelli di DHA ed acido arachidonico)
 retina (DHA 50 % degli acidi grassi totali ed 80% dei PUFA dei FL di coni e bastoncelli)
 spermatozoi
MEDIATORI LIPIDICI nella TRASDUZIONE DEL SEGNALE
Eicosanoidi (ac. arachidonico, EPA → prostaglandine, trombossani, leucotrieni)
REGOLATORI DELLA ESPRESSIONE GENICA
ligandi e regolatori di fattori di trascrizione
“lipid sensors”
PPAR (Peroxisome Proliferator-Activate Receptor) - geni enzimi lipolitici
SRE-BP (Sterol Responsive Element-Binding Protein) - geni enzimi lipogenesi
(acidi grassi, trigliceridi, colesterolo)
PUFA presenza di strutture ripetitive =CH-CH2-CH= che
danno alla molecola alta flessibilità
DHA estrema flessibilità, incompatibile con colesterolo e sfingolipidi
In genere nelle membrane cellulari
“lipid rafts” ricche in colesterolo, sfingolipidi, ac grassi saturi
piattaforma per specifiche proteine di membrana
In alcune membrane specializzate: “domini non rafts”
membrana del bastoncello: depleta in colesterolo e ricca in DHA
sottile e permeabile.
La dieta induce cambiamenti nella composizione dei
lipidi di membrana
l’unico organo che fa eccezione è il cervello.
EICOSANOIDI C20
PROSTAGLANDINE (PGE; PGF serie 1,2,3 dal numero di doppi legami)
TROMBOSSANI (TX)
PROSTACICLINE (PGI)
LEUCOTRIENI
Sintetizzati in tutte le cellule tranne eritrociti
Non si immagazzinano
Azione locale
PG:
Risposta infiammatoria
Febbre
Pressione sanguigna
Coagulazione del sangue
Parto
Riassorbimento osseo
Leucotrieni
risposta immunitaria
risposta infiammatoria
FONTE: Fosfolipidi di membrana
serie n-6
ARA (20:4n-6),
serie n-3
EPA (20:5 n-3)
↓
ciclossigenasi (inattivata da aspirina)
↓
Iipossigenasi
eicosanoidi derivati n-6
eicosanoidi derivati n-3
serie 2 prostanoide
serie 3 prostanoide
TXA2, PGE2, PGI2
TXA3, PGE3, PGI3
serie 4 leucotrieni
LTB4, LTC4, LTE4
serie 5 leucotrieni
LTB5, LTC5, LTE5
pro-infiammatori
pro-aggreganti
anti-infiammatori
anti-aggreganti
n-6 contribuiscono alla risposta infiammatoria ed al danno ossidativo
n-3 migliorano la emodinamica ed inibiscono la trombogenesi:
- prevenzione di malattie cerebrovascolari senili quali la sindrome di
Alzheimer e Parkinson,
- prevenzione di malattie cardiovascolari
regolatori di fattori di
trascrizione “lipid sensors”
PUFA: potenti ligandi ed attivatori dei PPAR-α
Peroxisome Proliferator Activated Receptor-α
Fattori di trascrizione che inducono gli enzimi della lipolisi e della
β-ossidazione mitocondriale e perossisomiale.
Attivati nel digiuno per favorire la ossidazione dei grassi
PPAR-α
PPAR – ligando  cambio
conformazionale
RXR
formazione di eterodimero con Retinoid X Receptor
(RXR, ligando acido 9-cis retinoico)
Complesso
coattivatore Trascrizione
basale
AGGTCAGCTGTCA
Peroxisome Proliferatore Response Element
PPAR-α
Bersaglio dei fibrati,
farmaci ipolipidemici
PUFA: inibitori della espressione di SRE-BP1c
Sterol Responsive Element-Binding Protein
SRE-BP: Fattori di trascrizione responsabili della up-regolazione
degli enzimi glicolitici e lipogenici da parte dell’insulina
Insulina ne stimola la sintesi nella fase di alimentazione
Bassi livelli di SRE-BP portano a calo della lipogenesi
L’attivazione di PPAR-α porta aumento della lipolisi
PUFA doppia azione: favorita la lipolisi ed inibita la lipogenesi
PUFA: buoni candidati per la gestione dietetica
della iperlipidemia
LINEE GUIDA
Linee guida INRAN (2003)
QUANTITÀ totale di lipidi
Compresa tra il 20-25% della quota calorica giornaliera (30-35%:
bambino fino a3 anni; oppure intensa attività fisica)
QUALITÀ
Acidi grassi saturi: non più del 7-10% delle calorie totali
Acidi grassi monoinsaturi: fino al 20 % delle calorie totali
Acidi grassi polinsaturi: ≈ 7% delle calorie totali con
rappporto n-6/n-3 ≈ 5:1
Acidi grassi trans:
< 2%
ASSUNZIONI RACCOMANDATE
per gli acidi grassi polinsaturi
NON SONO UNIFORMI
Linee guida INRAN (2003): 7% delle calorie totali con un rapporto
n-6/n-3 di 5:1 (monoinsaturi fino al 20% delle calorie totali)
American Hearth Association (2002): mangiare pesce ricco in
grassi almeno due volte la settimana
Food and Nutrition Board USA (2002): ALA 1.6 g/d per Maschi
adulti ed 1.1 g/d per F di cui il 10% EPA + DHA
World Health Organization (2003). totale n-3 PUFA 1%-2%
dell’introito calorico
International Society for the Study of Fatty Acids and Lipids
(2004): ALA= 0.7% dell’intrito calorico; EPA+ DHA ≥ 500 mg/d
SEGNI CLINICI DI CARENZA
- rari nelle diete occidentali (da malattia, malassorbimento dei grassi)
- evidenziati a lungo termine e possono essere confusi con altre cause
DIVERSI PER LA SERIE n-6 E LA SERIE n-3 DATE LE DIVERSE FUNZIONI
n-3 - alterazioni a carico del sistema nervoso
 sviluppo neuronale
 trasmissione sinaptica
 funzionalità visiva
 funzioni cognitive
 metabolismo neurotrasmettitori monoaminergici (dopamina, serotonina, GABA)
Alterazioni molecolari
n-6 - alterazioni non neuronali
 ritardo nella crescita
 diminuita fertilità
 lesioni cutanee
 danni epatici
↓ uptake del glucosio
↓ attività citocromo c ossidasi mitocondriale
↓ interazione Fotorecettore-Proteine G
↓ Na+,K+ ATPasi
Dieta occidentale sbilanciata verso n-6
USA n-6/n-3 > 15
linee guida italiane ≈ 5
nel paleolitico si calcola 1:1
CAUSE
 consumo olio di mais e di girasole ricchi in n-6 e basso
contenuto n-3
 basso consumo di pesce
 consumo di carne di bovino, pollo, maiale allevati con
mangime a base di mais
CONSEGUENZE
Maggiore sintesi eicosanoidi n-6 derivati ed aumento
dell’aggregazione piastrinica
Aumento ossidazione LDL
Aumento aterogenesi
Compete con l’incorporazione di n-3 derivati nei
fosfolipidi
EFFETTI POSITIVI DEGLI n-3
non e’ chiaro se legati all’ALA di per se o ai sui derivati EPA e DHA
ASSUNZIONE INVERSAMENTE CORRELATA A RISCHIO DI
malattia cardiovascolare e morte improvvisa
effetti antitrombotici
riduzione dei trigliceridi ematici
riduzione della attivazione piastrinica
riduzione della espressione di molecole vascolari di adesione.
effetti anti-aritmici
effeti su canali ionici ?
disturbi neurologici
aggressività, impulsività
depressione
disturbi bipolari
varie forme di demenza inclusa la malattia di Alzheimer
POTENZIALI EFFETTI NEGATIVI DI ALTI INTROITI DI n-3
UL n-3 = 3 g/d (2 g/d se assunti da integratori)
 Alterazione della permeabilità di membrana con alterazione di attività
enzimatiche; aumentata perossidazione dei lipidi di membrana se non
è presente una adeguata assunzione di antiossidanti
 Aumento di ossidazione di LDL (necessario concomitante aumento di
assunzione di antiossidanti)
 Aumentati tempi di coagulazione
 Presenza di contaminanti (metilmercurio, diossina) nel pesce, in
particolare in quelli di grandi dimensioni dato che si accumulano nella
catena alimentare
(cautela: bambini, donne in gravidanza o in allattamento)
FORTIFICAZIONE in n-3
(approvata dalla FDA
http://www.cfsan.fda.gov/ ∼rdb/opa-gras.html)
(USA> Europa)
ALIMENTI FORTIFICATI
con DHA/EPA da
olio di pesce (tonno, salmone, acciughe)
olio di alga (ricchi in DHA ∼ 40%) (per vegetariani)
con ALA da olio di lino
(aggiunti ai cibi in microcapsule, dispersi in gelatina)
MANGIMI a BASE DI SOIA, GRANO
ultimo trimestre di GESTAZIONE e primo periodo neonatale
rapido sviluppo del tessuto nervoso e della retina
MADRE
 SELETTIVO TRASPORTO PLACENTARE
 PLACENTA CONTIENE Δ 6- e Δ 5 DESATURASI
livelli di DHA e ARA nei fosfolipidi plasmatici del feto 300-400 volte > madre
Livello di DHA dipende:
 dieta
 periodo di gestazione,
 età della madre - biosintesi↓età fumo
Supplementazione in n-3 durante la gravidanza
 pochi dati
 non sono riportati dati negativi
 sembrerebbe positiva
FETO gli enzimi biosintetici presenti alla 17° settimana di gestazione
NEONATO a termine o pretermine in grado di trasformare acido
linoleico → acido arachidonico e acido α-linolenico → DHA
La capacità di biosintesi è adeguata?
Importante per
 allattamento al seno
 formulazioni di latte sostitutivo
LATTE
Bovino, umano
lipidi totali -4 %
trigliceridi - 98% dei lipidi totali
Latte bovino:
Latte umano:
40% C4-C14
12% C4-C14
60% ≥ C16
88% ≥ C16
Concentrazione totale lipidica costante nell’ambito di una specie
ma composizione variabile in base alla
 proporzione relativa nella dieta di lipidi e carboidrati
 composizione lipidica della dieta
PUFA e LATTE UMANO
DHA varia > 10 volte e acido arachidonico (ARA) >3 volte fra popolazioni
e a livello individuale (a seconda delle abitudini alimentari, dell’età)
dieta occidentale
10-17% LA; 0,8-1,4% LNA; 0,3-0,7% ARA; 0,1-0,5%DHA
Giappone
1% ARA;
1,1% DHA
Cina
2,8% DHA
Il contenuto in n-6/n-3 del latte materno (assumendo 3,7 g grasso/dL)
potrebbe non fornire al neonato pretermine sufficienti quantità stimabili in
67 mg DHA e 552 mg di n-6 per Kg di peso
programma USA
aumentare il consumo di pesce della madre
300 mg DHA durante la gravidanza
650 mg/d EPA + DHA
Formule per l’infanzia
USA fino al 2002:
acido linoleico 15- 20% dei grassi totali
ALA 1,5-2 %
non contenevano ARA e DHA
adesso disponibili formule con ARA e DHA
AGGIUNTA DI DHA ed EFFETTI FUNZIONALI
 positivi o nessuno a breve termine
 positivi a lungo termine
 nessun effetto negativo
ULTERIORI STUDI
n-3 e malattia
coronarica
American Heart Association
popolazione
raccomandazioni
———————————————————————————
Pazienti senza malattia documentata
mangiare pesce, preferibilemente
grasso almeno due volte / settimana
Pazienti con malattia documentata
1g/die EPA + DHA, preferibilemente da
pesce, eventualmente anche da
supplemento sotto controllo medico
Pazienti che necessitano di abbassare
Il livello di triglicerdi
2-4 g/die EPA + DHA, da supplemento
sotto controllo medico
Approvato dall FOOD DRUG ADMINISTRATION Omacor
ω3-acid ethyl esters; Reliant Pharmaceuticals, Inc., Liberty Corner, NJ)
EPA= 465 mg + DHA 375 mg per capsula (1-g) con 4 mg (6 IU) of vitamin E
undetectable concentrations of heavy metals, halogenated polycarbons, and
dioxins; and <0.05% of trans fatty acids.
Acidi Linoleici Coniugati (CLA)
gruppo di isomeri della serie 18:2 con doppi legami coniugati differenti per
posizione e stereoisomeria
Nel latte e prodotti caseari, nel grasso di ruminanti (3-11 mg/g grasso)
PUFA → incompleta bio-idrogenazione batterica
cis 9,trans 11-CLA (acido rumenico): forma più abbondante negli alimenti
t7,c9-CLA; c11,t13-CLA; c8 t10-CLA; t10,c12-CLA
Latte umano: composizione in grassi dipende dalla dieta
Latte vaccino: composizione in grassi riflette il metabolismo dei batteri del rumine
(tra cui bio-idrogenazione dei PUFA)
C18-PUFA → C18-CLA → t11-C18:1 (acido vaccenico) → C18:0
Più alti livelli
pascolo > mangime (tranne in dieta arricchita con acido linoleico)
pascolo alpino > pascolo a valle
Si possono ottenere per sintesi chimica dall’acido linoleico
composizione CLA naturale ≠ CLA sintetico (t10,c12-43%; c9,t11- e t9c,11-42%)
Livelli di assunzione (USA)
150 mg/die donna, 200 mg/die uomo
Metabolismo - simile all’acido linoleico con cui compete
C18:2-CLA → Δ 6-desaturasi → C18:3-CLA → elongasi → C20:3-CLA → Δ 5-desaturasi → C20:4-CLA
CLA e metaboliti incorporati in lipidi e fosfolipidi
IPOTIZZATA azione preventiva o terapeutica in patologie quali tumori,
aterosclerosi, diabete di tipo 2
In modelli cellulari ed animali (nell’uomo?)
aumento del metabolismo energetico
riduzione della proliferazione e del differenziamento dei pre-adipociti
modulazione del ciclo cellulare
inibizione crescita epitelio mammario
Azione molecolare
riduzione del livello di acido arachidonico in fosfolipidi e degli eicosanoidi derivati
inibizione della ciclossigenasi e della sintesi di eicosanoidi pro-aggreganti ed infiammatori
regolazione dei geni responsivi a PPAR: induzione β-ossidazione perossisomiale e lipolisi
ACIDI GRASSI A CATENA RAMIFICATA
Acido fitanico
(acido a 20 atomi di C; acido
3,7,11,15 tetrametilesadecanoico)
CH3
CH3
CH3
CH3
I
I
I
I
CH3-CH-CH2-CH2-CH2-CH-CH2-CH2-CH2-CH-CH2-CH2-CH2-CH-CH2-COO-
acido grasso saturo derivato dalla catena isoprenica del fitolo - catena laterale
della clorofilla, da cui è rilasciato dai microorganismi presenti nei ruminanti
Dieta 50-100 mg/die (da latte, grasso ruminanti)
CATABOLISMO: il metile in posizione 3 (β) impedisce la β-ossidazione; pertanto l’acido
fitanico subisce un iniziale processo di alfa ossidazione consistente in
1. idrossilazione del C2 (Cα) (tramite enzima α-idrossilasi) e quindi
2. decarbossilazione ossidativa,
Si genera l’omologo a 19 atomi di C (acido pristanico) metilato in posizione 2,che può pertanto
essere substrato della β ossidazione
ac. pristanico → 3 cicli di β-ossidazione perossisomiale → β-ossidazione mitocondriale → acido propionico
Malattia di Refsum: carenza genetica con deficit della alfa ossidazione ed accumulo di
acido fitanico nel sangue (sintomi clinici: retinite, danni ai tessuti nervosi)
DIETA priva di acido fitanico: esclude la carne e latte di erbivori (ovini, bovini) e
pesce; invece le verdure posso essere assunte perché il fitolo della clorofilla non
viene assorbito dal nostro organismo
ACIDI GRASSI TRANS-INSATURI
Acido oleico C18:1 cΔ9
Acido elaidico C18:1 tΔ9
catena quasi lineare, simile ai saturi
incorporati in posizione 1 del glicerolo al posto di acidi grassi saturi
LATTE: 2-8% percentuale in trans
Idrogenazione batterica nel rumine
più abbondante: acido vaccenico C18:1 tΔ11
MARGARINE: 5-30% partendo da oli vegetali
più abbondante: C18:1 tΔ10
margarine moderne: dichiarata quantità trascurabile in acidi trans
Substrato della Δ6 desaturasi ed inibitore della
sintesi di DHA sia da ALA che EPA