acido arachidonico - Macroarea di Scienze

Università di Roma Tor Vergata
Scienze della Nutrizione Umana
Biochimica della Nutrizione - Prof.ssa Luciana Avigliano
A.A. 2011-12
METABOLISMO
1. Biosintesi
CLASSI IN BASE AL METABOLISMO
3 classi metabolicamente non interconvertibili
SATURI E MONOINSATURI (sintetizzati ex novo)
acido palmitico (16:0) → acido palmitoleico (16:1 n-7)
acido stearico (18:0) → acido oleico (18:1 n- 9)
CLASSE n-6 (sintetizzati a partire da precursore essenziale)
precursore: acido linoleico (LA 18:2 n-6)
→ acido arachidonico (C20:4 n-6)
CLASSE n-3 (sintetizzati a partire da precursore essenziale)
precursore: acido α-linolenico (ALA 18:3 n-3)
→ acido eicosapentaenoico (EPA C20:5 n-3)
→ acido docosaesaenoico (DHA C22:6 n-3)
BIOSINTESI DEGLI ACIDI GRASSI SATURI E MONOINSATURI
acido oleico C18:1 cΔ9
SINTESI EX NOVO: acetilCoA → ACIDO PALMITICO
Glucosio piruvato  CH3-CO-SCoA  CH3-(CH2)14-COOH
Nel citosol (epatociti, adipociti) per azione della acido grassi sintasi
ALLUNGAMENTO E DESATURAZIONE DELL’ACIDO PALMITICO
RETICOLO ENDOPLASMATICO:
1° tappa: allungamento: ac.palmitico + acetilCoA → ACIDO STEARICO C18:0
2° tappa: desaturazione:
acido stearico + NADH + steroilCoA (Δ-9) desaturasi → ACIDO OLEICO
Acido oleico: substrato preferito di
acilCoA colesterolo acil transferasi (ACAT) → esteri colesterolo → assemblaggio VLDL
diacil glicerolo acil transferasi → biosintesi trigliceridi
Regolazione della biosintesi
steroilCoA (Δ-9) desaturasi (SCD) ubiquitaria,
alta espressione
nel fegato e nel cervello
Cocnvert
↑ dieta ricca in carboidrati (glucosio, fruttosio)
↑ insulina
↓ PUFA
(che abbassano i livelli nucleari di fattori trascrizionali (SRE-BP1c)
responsabili della induzione degli enzimi glicolitici e lipogenici da
parte dell’insulina
acido linoleico ed acido α-linolenico sono nutrienti
essenziali
Piante sono in grado di desaturare in posizione Δ12 e
Δ15 ma non in posizione Δ 5 e Δ 6
sintetizzano i precursori ma non i derivati
Animali in grado di desaturare in posizione Δ5 e Δ6
ma non in posizione Δ12 e Δ15
sintetizzano i derivati
serie n-9
CH3-CO ∼ SCoA
↓
C18:1 Δ 9
acido oleico
↓
acido eicosatrienoico
C20:3 Δ 5, 8, 11
serie n-6
C18:2 Δ 9,12
acido linoleico (LA)
↓
acido arachidonico
ARA C20:4 Δ 5, 8, 11,14
serie n-3
C18:3 Δ 9,12,15
acido α-linolenico
↓
acido eicosapentaenoico
EPA C20:5 Δ 5, 8,11,14,17
↓
acido docosaesaenoico
DHA C22:6 Δ 4,7,10,13,16,19
Aumenta il numero di doppi legami
BIOSINTESI DEGLI ACIDI GRASSI POLINSATURI
fegato, astrociti, endotelio vascolare di retina e cervello
RETICOLO ENDOPLASMATICO
LA e ALA subiscono cicli alternati di
- desaturazione (Δ-6 desaturasi e Δ-5 desaturasi) ed
- allungamento + acetilCoA (elongasi)
PEROSSISOMA
sintesi DHA (beta ossidazione di C24)
MEMBRANA PLASMATICA
Fosfolipidi →
C20 → (ciclossigenasi, lipossigenasi) → eicosanoidi
(prostaglandine, trombossani, leucotrieni)
Δ 6 DESATURASI:
ENZIMA CHIAVE che catalizza la 1° tappa limitante
Produzione di PUFA (highly unsatured fatty acid) mantenuta entro stretti ambiti
DIETA
apporto calorico, composizione in lipidi
↑ dieta ricca
in acido grassi saturi o mono insaturi (burro, trioleina)
↓ dieta ricca in PUFA (oli vegetali, oli marini) (alti introiti di EPA o DHA
a diminuzione di acido arachidonico ed eicosanoidi n-6 derivati)
(inibizione a feedback dai prodotti della stessa o altra serie)
ORMONI
↑ insulina (glucosio) (diminuiti livelli nel diabete tipo 1)
si può considerare enzima lipogenico
↓ glucagone
↓ adrenalina
↓ ACTH
↓ glucocorticoidi
portano
COMPETIZIONE tra SUBSTRATI n-9, n-6, n-3
Affinità della desaturasi in vitro: n-3 >n-6 >n-9
MA nella dieta occidentale si ha assunzione di
- alte dosi di acido oleico
- alte dosi di acido linoleico (sintesi dell’acido arachidonico prevale su
assunzione)
- basse dosi di n-3
controllo enzimatico importante quando la via biosintetica è
la principale fonte di PUFA
ANIMALI: erbivori > onnivori >carnivori
UOMO:
vegetariani-vegani >onnivori> mangiatori di pesce
via biosintetica prevalente rispetto alla assunzione ed
aumenta la espressione di desaturasi
Acido linoleico incorporato nei fosfolipidi dei tessuti e dei depositi adiposi e
costituisce una forma di riserva
ALA: scarsamente incorporato in fosfolipidi e indirizzato verso l’ossidazione,
5-10% ALA → EPA
1% - <5% ALA → DHA
La biosintesi endogena di DHA è sufficiente nell’adulto sano
La biosintesi endogena potrebbe essere insufficiente:
 Nati pretermine
 Gravidanza, allattamento
 Senescenza (potrebbe diminuire già dopo i 30-40 anni)
 Diabete
 Resistenza alla insulina
 Alcolismo
 Alterazione dei perossisomi
DHA si può considerare un nutriente “condizionatamente essenziale”
per cui l’interesse nutrizionale è focalizzato sulla serie n-3
METABOLISMO
2. catabolismo
CATABOLISMO DEGLI ACIDI GRASSI
β-OSSIDAZIONE con produzione di CH3-CO-SCoA
coinvolti nella biosintesi e nella degradazione dei PUFA
Piccoli organelli circondati da una singola membrana
che contengono enzimi coinvolti in numerose
reazioni, tra cui reazioni coinvolte nel metabolismo
energetico (metabolismo lipidico, basi azotate,…)
2. MITOCONDRI
Degradazione di acidi grassi lunghezza C18-C16
β-OSSIDAZIONE PEROSSISOMIALE
A differenza della β-ossidazione mitocondriale
 non richiede carnitina
 acil CoA ossidasi: utilizza O2H2O2 (catalasi 2 H2O2  H2O + O2)
E’ utilizzata per la
- β-ossidazione di acidi grassi C>20
- sintesi DHA
- acidi grassi a catena ramificata
- sintesi degli acidi biliari dal colesterolo ( 27  C24)
Livelli ematici di acidi grassi con un numero di atomi di C >22 usati come
diagnosi prenatale o neonatale di alterazione perossisomiale
Disordini perossisomiali sono gravi (sindrome di Zellweger con incapacità
di trasportare acidi grassi nei perossisomi è mortale nel 1° anno di vita)
FUNZIONI
FISIOLOGICHE
STRUTTURALE nei fosfolipidi di membrana
Modulano le proprietà di recettori, canali ionici, trasportatori, enzimi
Acido linoleico: ceramidi della pelle (sfingosina C18 + acido grasso)
DHA: specifica funzione nei processi visivi e neuronali (↑fluidità di membrana)
 sistema nervoso -sinapsi (alti livelli di DHA ed acido arachidonico)
 retina (DHA 50 % degli acidi grassi totali ed 80% dei PUFA dei FL di coni e bastoncelli)
 spermatozoi
MEDIATORI LIPIDICI nella TRASDUZIONE DEL SEGNALE
Eicosanoidi (ac. arachidonico, EPA → prostaglandine, trombossani, leucotrieni)
REGOLATORI della ESPRESSIONE GENICA
ligandi e regolatori di fattori di trascrizion e“lipid sensors”
 PPAR (Peroxisome Proliferator-Activate Receptor) - geni enzimi lipolitici
 SRE-BP (Sterol Responsive Element-Binding Protein) - geni enzimi lipogenesi
 (acidi grassi, trigliceridi, colesterolo)
STRUTTURA
PUFA presenza di strutture ripetitive
= CH−CH2−CH = CH−CH2−CH =CH−CH2−CH =
che danno alla molecola alta flessibilità
DHA estrema flessibilità, incompatibile con colesterolo e sfingolipidi
In genere nelle membrane cellulari
“lipid rafts” ricche in colesterolo, sfingolipidi, ac grassi saturi
piattaforma per specifiche proteine di membrana
In alcune membrane specializzate: “domini non rafts”
membrana del bastoncello: depleta in colesterolo e ricca in DHA
sottile e permeabile.
La dieta induce cambiamenti nella composizione dei lipidi di membrana
l’unico organo che fa eccezione è il cervello.
EICOSANOIDI C20
 PROSTAGLANDINE (PGE; PGF serie 1,2,3 dal numero di doppi legami)
 TROMBOSSANI (TX)
 PROSTACICLINE (PGI)
 LEUCOTRIENI
Sintetizzati in tutte le cellule tranne eritrociti
Non si immagazzinano
Azione locale
PG:
Risposta infiammatoria
Febbre
Pressione sanguigna
Coagulazione del sangue
Parto
Riassorbimento osseo
Leucotrieni risposta immunitaria
risposta infiammatoria
Fosfolipidi di membrana
serie n-6
ARA (20:4n-6),
&
&
&
Eicosano idi derivati n-6
serie 2 prostanoide
TXA2, PGE2, PGI2
pro-infiammatori
pro-aggreganti
n-6
ciclossigenasi
inattivata da aspirina
serie n-3
EPA (20:5 n-3)

eicosanoidi derivati n-3
serie 3 prostanoide
TXA3, PGE3, PGI3
anti-infiammatori
anti-aggreganti
contribuiscono alla risposta infiammatoria ed al danno ossidativo
n-3 migliorano la emodinamica ed inibiscono la trombogenesi:
prevenzione di malattie cerebrovascolari senili quali la sindrome di
Alzheimer e Parkinson,
prevenzione di malattie cardiovascolari
PUFA
quali regolatori del metabolismo lipidico
“sensori dello stato lipidico”