caso clinico - Digilander
annuncio pubblicitario
22/03/05 prof. A. Pietrangelo dr.ssa F. Ferrara CASO CLINICO Il prof ci tiene particolarmente a questo caso clinico. Ragazzo di 20 aa Da alcuni mesi lamenta astenia e sonnolenza diurna, il suo medico di base richiede degli esami di routine che mostrano come unica alterazione un’ ipertransaminasemia : AST 41 U/l ALT 160 Come si può notare c’è una prevalenza delle ALT sulle AST, l’ALT che è la vecchia GPT è più specificatamente sintetizzata nel fegato, mentre lo è poco negli altri tessuti, l’ALT è un po’ più ubiquitaria si trova in molti altri tessuti come ad esempio il muscolo. In questo caso c’è un aumento dell’ALT che è giusto quella più specifica per il fegato, ci sono anche dei casi in cui si inverte il rapporto e le AST prevalgono sulle ALT per esempio nell’alcolismo, nelle statosi nelle fasi più avanzate e nella cirrosi soprattutto quella alcolica. Cosa fareste di fronte a un paziente come questo? Vi preoccupereste? Potrebbe avere un inizio di epatite; Cercherei marcatori virali in primo luogo; Rifarei gi esami in modo più completo così d’avere più informazioni; Che tipo di virus cerchereste? HAV, HBV, HCV , ci sono virus specificatamente epatotropi che sono quelli che avete elencato che provocano prevalentemente un danno epatico sebbene nessuno di questi sia elettivamente epatotropo perché molti si replicano anche in altri tessuti, viceversa ci sono altri virus che provocano infezione sistemica che possono dare coinvolgimento epatico ad esempio EBV in corso di Mononucleosi infettiva, ci sono virus anche più banali dell’EBV che danno infezioni respiratorie, gastrointestinali che possono dare un rialzo delle transaminasi per un interessamento epatico che solitamente è transitorio e autolimitantesi ,quindi a questo ragazzo potremmo chiedere se presenta febbriccola, linfoadenomegalie, pensiamo alle cose più banali che può prendersi un ventenne come l’infuenza, virosi respiratoria, una mononucleosi infettiva per cui queste alterazioni sarebbero da controllare nel tempo, però sappiamo autolimitantesi, quindi non costituirebbero un problema a lungo termine. Il nostro paziente non ha nessun altro sintomo oltre all’astenia, no linfoadenomegalia. 1 Il suo medico di base gli ha fatto fare un controllo alcune settimane dopo , l’alterazione era persistente. Successivamente gli ha prescritto un’ecografia che si può considerare come esame di primo livello, che evidenziava fegato di dimensioni aumentate (l’epatomegalia era apprezzabile già all’esame obiettivo) e iperriflettente come nella steatosi dove l’accumulo di grasso dentro al fegato riflette in modo diverso gli ultrasuoni e quindi il fascio ultrasonoro che ritorna all’ecografo è più intenso , più ecogeno ,quindi confrontando l’ecogenicità del rene col fegato quest’ultimo è più bianco. Ci sono altre patologie in cui il fegato appare così, però sono più rare, solitamente quando c’è un fegato grosso e iperriflettente è statosi, poi si può chiedere di che grado è ecograficamente. Il suo medico di base l’ha inviato in un ambulatorio specialistico: internistico. Ambulatorio Anamnesi Nessun precedente patologico di rilievo; alimentazione: la madre lo costringe soprattutto dopo aver visto le transamnasi a non mangiare fritti, grassi, cioccolata, crostacei in particolare, comunque in generale ha una dieta varia normale; non beve; non ha diabete; non ha mai avuto Ittero. Esame obiettivo Epatomegalia, consistenza del fegato normale, anche il margine è normale, non è ne sottile ne irregolare. Esami bioumorali Emoglobina(g/dl) 13.9 (14-17) Bilirubina mg/dl 1.42 (0.2-1.2) Leucociti 4.05 AST 63 (< 37) Neutrofili 55.8% ALT 269 (<40) Linfociti 31.6% FA 275 (98-280) Piastrine 204 GT 140 (<50) PT 100% Ferro mcg/dl 210 (60-160) Colesterolo(mg/dl) 154(140-250) TIBC 336 Trigliceridi mg/dl 96 Sat. Tf 62.5% (<45) Proteine tot g/dl 7.9 Ferritina ng/ml 843 (20-400) 2 Da questi esami emergono due problemi: partiamo dall’Hb che è hai limiti inferiori di norma, se fosse una ragazza non ci penseremmo più a questo valore di Hb, mentre in un ragazzo giovane che magari fa sport ci aspetteremmo un valore più elevato , magari più verso i 15 che i 13,9 gr/dl, comunque diciamo che c’è una lieve tendenza all’ anemia, se non un’anemia vera e propria. Per quanto riguarda l’assetto marziale questo ragazzo ha un’iperferritinemia che si accompagna a un aumento della saturazione delle transferrina che è il rapporto tra la sideremia e la capacità ferrolegante totale della transferrina che è quell’indice TIBC ed è un 62,5% quando solitamente deve essere inferiore al 45%. Per schematizzare si può mettere insieme la lieve tendenza all’ anemia con questo assetto marziale compatibile con un sovraccarico di ferro:c’è una sideremia un po’ alta, una ferritina un po’ alta. La sideremia che informazioni ci da rispetto alla ferritina e alla transferrina? La sideremia è il ferro nel siero, così come elemento, la transferrina è la proteina di trasporto del ferro e solitamente è saturata dal ferro circolante , varia per i maschi e le femmine, intorno al 30%, poi i limiti possono cambiare , la saturazione di transf. ci dice quanto ferro sta circolando nell’organismo. La ferritina è un indice indiretto del ferro depositato nei tessuti: fegato in primo luogo, poi muscoli dove è incorporato nella mioglobina, il ferro depositato come ferritina lo troviamo anche in tutte le cellule del sistema reticolo endoteliale e quindi negli organi che contengono questo tessuto come milza,midollo osseo etc. indubbiamente se aumenta il sovraccarico più organi saranno interessati da un accumulo patologico di ferro in primo luogo il fegato. Questo assetto marziale che si accompagna a questa lieve tendenza all’anemia è il primo problema, l’altro problema è rappresentato dal rialzo degli indici epatici: ipertransaminasiemia con rialzo della GT,la bilirubina è lievemente superiore ai limiti di norma, il resto è tutto nella norma . La GT è un enzima espresso in vari tessuti, comunque è prevalentemente epatico e se guardiamo le varie sottopopolazioni cellulari epatiche è prevalentemente prodotto da quelle dell’epitelio biliare. Quindi mentre le transaminasi sono prevalentemetne di tipo epatocitario leGT sono prevalentemente dell’epitelio biliare. La GT è un enzima facilmente inducibile da molti farmaci e fattori ambientali come l’alcool soprattutto. Toriamo al primo problema del nostro caso: Anemia e iperferritinemia Emolisi? Potrebbe giustificare un quadro di questo tipo? Il globulo rosso normalmente ha un’emivita di 120 giorni , poi si rovina, si consuma, viene sequestrato dalle cellule del sistema reticolo endoteliale, prevalentemente spleniche, viene distrutto 3 e il suo contenuto, prevalentemente ferro viene rimesso in circolo e portato al midollo osseo per la sintesi di nuovi globuli rossi. Quando c’è un processo emolitico i GR si rompono, possono rompersi in circolo, oppure venir maggiormente distrutti in quegl’organi che normalmente sono deputati alla loro distruzione, in entrambi i casi viene rilasciato in eccesso il contenuto dei GR, poiché in condizioni normali vengono distrutti il 5% degli eritrociti e qui il 30% ,quindi aumenta la quota di ferro che esce dai GR ed entra in circolo, così la sideremia tende ad aumentare, aumenta anche la quota dei prodotti di degradazione dell’Hb che entra in circolo , solitamente è il fegato che provvede all’eliminazione delle porfirine e degli altri prodotti di degradazione dell’Hb, producendo bilirubina. In caso d’emolisi aumenta la bilirubina indiretta. La ferritina aumenta poiché viene messo in atto un meccanismo di compenso caratterizzato dall’aumento dell’assorbimento di ferro a livello intestinale, quindi negli stati emolitici cronici l’aumento di ferritina è dovuto da un lato al ferro liberato dai GR lisati e dall’altro dalla maggior captazione intestinale. Quindi il quadro emolitico è caratterizzato da: sideremia bilirubina indiretta ferritina saturazione della transferrina il nostro paziente aveva una sideremia alta, saturato molto, un aumento della ferritina, potrebbe avere una condizione emolitica? Che altri esami fareste per supportare questa ipotesi? Bilirubina indiretta Reticolociti:visto che c’è una leggera anemia può essere che il midollo stia cercando di compensare producendo reticolociti Ematocrito Striscio di sangue periferico per escludere : 1. talassemia :le sindromi talassemiche sono disordini congeniti della biosintesi di catene -o - globiniche dell’Hb, c’è una mutazione che può essere ereditata in eterozigosi, omozigosi ,etc .Il fenotipo varia a seconda della mutazione. L’emolisi è dovuta alla precipitazione delle catene (l’Hb è un tetrametro costituito da due catene e due catene , le sono poche perché c’è una mutazione che ne riduce la sintesi, le sono in eccesso e precipitano)di conseguenza il GR si deforma comportando in minima parte la sua rottura in circolo, ma 4 soprattutto il sequestro e la distruzione ad opera delle cellule del sistema reticolo endoteliale che lo vedono brutto. 2. anemia falciforme: è sempre un’emoglobinopatia, però il difetto della globina è diverso, l’HbS provoca la formazione di precipitati proteici anomali all’interno del GR che ne determinano poi la deformazione a livello dei vasi periferici in particolari condizioni etc.Siamo sempre nell’ambito delle emoglobinopatie che sono condizioni emolitiche , solitamente c’è un’emolisi di base a cui si sovrappongono in corso di patologie infiammatorie, virosi, delle emolisi più acute. Da noi le più comuni sono le -talassemie, tant’è che si chiamano anemie mediterranee perché sono le più comuni nel bacino del Mediteraneo. In nostro paziente potrebbe averla? Con lo striscio periferico vediamo dei GR tipicamente piccoli, si chiama anche microcitemia il VGM normale è sui 90 Fl solitamente nei talassemici è sui 62-68 Fl, poi dipende a seconda del difetto ereditato, dell’eterozigosi o omozigosi ci sono vari gradi di talassemia: c’è la major, l’intermedia e la minima. Sono condizioni che si distinguono solo clinicamente: Talassemia major:è quella talmente grave che richiede trasfusione di sangue a partire dal VI mese di vita e per tutta la vita, sono trasfusioni mensili o addirittura ogni tre settimane; Talasemia intermedia:solitamente richiede trasfusioni occasionali quando ad esempio in corso di una virosi si ha un aumento dell’emolisi di base, questi soggetti normalmente hanno un’emoglobina di 8 g/dl. I soggetti con talassemia intermedia minor o minima solitamente hanno un’Hb normale o ai limiti di norma e l’unica alterazione che possiamo trovare nell’emocromo è il VGM che è piccolo, tutti i cosiddetti portatori del traid talassemico si identificano così. Il volume piccolo è anche una caratteristica dell’anemia sideropenica, quindi guardando l’assetto marziale siamo in grado di dire se un’anemia microcitica è da traid talassemico o da sideropenia. Nel nostro pz non siamo in condizioni di sideropenia, quindi potrebbe avere una condizione emolitica tipo da emoglobinopatia , quindi si fa la bilirubina per vedere se c’è l’emolisi, il VGM, facciamo il test di resistenza eritrocitaria perché a volte l’emolisi è dovuta a difetti della membrana eritrocitaria, ricordiamoci della sferocitosi, l’ellissocitosi, non sono poi così rare, sullo striscio periferico si possono vedere gli sferociti, gli ellissociti e altri, ce ne sono tantissimi. Altri esami che non sono stati detti ma che sono importanti per fare diagnosi di emolisi sono: LDH è un altro enzima che si po’ dosare nel sangue ; aptoglobina proteina che porta via l’Hb in eccesso e che si consuma durante un processo emolitico , quindi deve essere bassa se c’è un’emolisi; 5 enzimi eritrocitari , dobbiamo ricordarci il Fafismo che è una condizione a rischio emolitico più che emolitica vera e propria, è dovuto a un deficit della glucosio 6 fosfato deidrogenasi , non è rara, nel bacino del mediterraneo si può osservare, in genere non provoca un’emolisi tale da dare sovraccarico marziale. Ricapitolando le possibili cause di emolisi possono essere dovute: Difetti eritocitari intraglobulari: Hbpatie, deficit enzimatici di membrana: sferocitosi etc Fattori estrinseci ipersplenismo (in certe malattie epatiche) autoanticorpi :il test che viene fatto per la ricerca di autoanticorpi in una condizione emolitica è il test di Coombs , spesso l’anemia emolitica si distingue in Coombs positivo o negativo emolisi microangiopatica :si ha in tutte le condizioni in cui si ha un’alterazione del microcircolo, per cui si ha deposito di fibrina, i GR tendono a rompersi. infezioni etc altre ipotesi sull’iperferritinemia e sull’anemia oltre a quella dell’emolisi? Emocromatosi malattia da accumulo di ferro, può essere primaria cioè ereditaria (cavallo di battaglia del prof Pietrangelo) o secondaria quindi non dovuta ad un’alterazione primitiva del metabolismo del ferro, ma ad altri fattori che determinano l’accumulo del ferro, per esempio la -talassemia , tutti i talassemici soprattutto i major che oltre al fatto che i loro GR si rompono e aumenta l’assorbimento intestinale di ferro come forma di compenso in più fanno una trasfusione di sangue ogni 3 settimane e in ogni sacca ci sono 200mg di ferro così sviluppano dei sovraccarichi i ferro paurosi, che poi nella maggior parte dei casi sono la causa del loro decesso, poiché il ferro oltre che nel fegato si deposita anche in altri organi come ad esempio il cuore, per cui sono persone che hanno gravissimi sovraccarichi di ferro nel cuore e solitamente la morte sopraggiunge per scompenso cardiaco in giovane età se non viene trattato l’accumulo di ferro con dei chelanti per esempio. Nell’emocromatosi l’anemia non è un riscontro comune, neanche la poliglobulia come pensano alcuni (pensano tanto ferro tanti GR, non è così!), solitamente hanno un emocromo normale ma tanto ferro. C’è un’altra condizione in cui troviamo iperferritinemia e anemia: nelle malattie croniche. 6 Anemia da disordine infiammatorio cronico Dobbiamo guardare gli indici di flogosi, per vedere se c’è un disordine infiammatorio cronico che può giustificare questa situazione.La ferritina è già di per se un indice di flogosi, perché è una proteina la cui sintesi aumenta non so quando c’è un aumento dei depositi di ferro, ma anche per induzione da parte di tutte le citochine infiammatorie. Altri indici flogistici sono: PCR, VES, 2 globulina. Secondo problema del nostro caso clinico: Epatopatia Epatite virale? Bisogna richiedere i marcatori virali: HBsAg/Ab Anti-HBc-Ab IgG/M Anti-HCV Anti-CMV/EBV Il virus dell’epatite B produce varie proteine, qui sono state prese in considerazione la s e la c, noi cerchiamo l’antigene come tale o l’anticorpo diretto contro quella proteina. La positività dell’HBsAg mi indica che il virus si sta replicando, invece l’Ab mi dice che c’è stata una pregressa infezione o la vaccinazione, quindi frequentemente si chiede anche gli anti-HBc-Ab IgG/M perché nei vaccinati questi non ci sono , ci sono solo e di tipo IgG nelle infezioni pregresse , quindi se troviamo un HbsAg/Ab positivo può essere utile sapere se lo è perché è stato vaccinato o perché l’ha avuta in passato! Se trovassimo le IgM e non trovassimo né HBs Ag né HBs Ab potrebbe avere un’infezione acuta in atto e siamo nel periodo finestra, si sta risolvendo l’infezione, non è ancora comparso l’anticorpo neutralizzante che è l’anticorpo anti HBs, l’antigene HBs non è più rilevabile nel siero, c’è l’anti HBc IgM che è l’anticorpo precoce che viene prodotto in corso d’infezione acuta prima ancora che compaia l’HBs Ab. Con il virus C è più semplice, basta fare gli anti HCV totali,solitamente è sufficiente se si hanno dei dubbi di un’infezione precoce come nell’ HBV si ricercano i genomi virali RNA e DNA rispettivamente. Epatite alcolica? Ci siamo fidati dell’anamnesi, sembrava un bravo ragazzo, molto tranquillo e molto sorvegliato dalla madre iperapprensiva, si può fare a sorpresa un’alcolemia o un’alcoluria a volte si fa, ma non in questo caso. 7 Malattia autoimmune? Cirrosi biliare primitiva. Ci sono anche le cirrosi biliari secondarie che insorgono secondariamente a patologie che sono primitivamente delle vie biliari come la stenosi congenita o acquisita delle vie biliari, sono tantissime . (magari potete guardarle). Anche la litiasi delle vie biliari se inveterata , quindi con frequenti coliche, con sovrapposizione di colangiti , può determinare l’insorgere di una cirrosi secondaria, come conseguenza della continua infiammazione delle vie biliari principali e di quelle intraepatiche ;così come nella colangite sclerosante che è un altro disordine autoimmune che solitamente interessa le vie biliari extraepatiche il deflusso della bile è ostacolato, c’è stasi biliare alla lunga c’è infiammazione delle vie biliari e successivamente può insorgere cirrosi biliare secondaria, perché in questo caso il danno viene da una malattia delle vie biliari. Epatite autoimmune (ne esistono di vari tipi, fino a poco tempo fa si dividevano in malattie autoimm. tipo 1 e 2 in base all’età d’insorgenza, per le caratteristiche di progressione,ma sopratutto per agli autoanticorpi che si ritrovano, adesso ne stanno classificando altri tipi perché vengono trovate nuove specificità anticorpali, per ora siamo a tre ). Autoanticorpi di primo livello (dobbiamo saperli, all’esame possono chiederli) Cirrosi biliare primitiva EMA (anticorpi anti-mitocondri) Epatite autoimmune tipo 1 ANA (anticorpi anti-nucleo) positiva ,qualsiasi tipo di fluorescenza deve avere un titolo minimo di 1:80 SMA (anticorpi anti-muscolo liscio) possono essere da soli o in associazione con gli ANA Epatite autoimmune tipo 2 LKM (anticorpi anti-microsomi del fegato e del rene) Le epatiti autoimmuni sono delle patologie piuttosto rare, però una volta escluso che ci siano i virus e che ci sia l’alcool si chiedono solitamente nello screening di un’ipertransaminasemia, almeno questi. In questo caso non cerchiamo gli AMA, perché solitamente essendo interessate le vie biliari c’è la fosfatasi alcalina alta, le GT più che le transaminasi, che comunque sono mosse. Volendo si possono chiedere anche gli AMA, non sarebbe sbagliato. 8 Epatopatia da farmaci? Ci sono tantissimi farmaci in grado di dare tossicità epatica , anche quelli di uso comune. Al paziente è stato chiesto se avesse assunto farmaci nelle ultime settimane, non ha assunto niente. Disordine metabolico congenito? Emocromatosi Malatia di Wilson (malattia d’accumulo di rame metallo bivalente come il ferro) Amiloidosi (in genere c’è una sdr sistemica l’interessamento epatico o è tardivo o è raro,in genere prevale un interessamento renale , però si può prendere in considerazione . Non è una patologia congenita , in alcuni casi ci sono delle amiloidosi associate a difetti congeniti di proteine,ma sono veramente rari, per es. la trastiretina V. Abetalipoproteinemia famigliare, questa si che è congenita, è un’alterazione della proteina ApoB , è mutata, il ricircolo dei lipidi è alterato e si accumulano nel fegato , c’è la steatosi, quando l’accumulo supera un certo livello c’è l’infiammazione, quindi possiamo dosare la proteina ApoB e vedere se ce né una quantità sufficiente, comunque solitamente negli esami di primo livello avremmo trovato una qualche alterazione in più: ipocolesterolemia, il nostro paziente non l’aveva. Deficit dell’ anti-tripsina , in un ragazzo giovane è giusto cercare di escludere questa patologia; solitamente c’è un interessamento polmonare, ma non è detto che all’esordio ci sia un coinvolgimento prevalentemente epatico mentre a livello polmonare il danno è dato dalla mancanza di questa proteasi, a livello epatico è proprio la proteina mutata che non viene escreta dall’epatocita, si accumula e precipita all’interno della cellula provocando la lisi epatocitaria. L’ anti-tripsina si dosa nel siero. Come facciamo ad escludere queste patologie? Emorcomatosi: test genetico (non si fa da tanto tempo) Morbo di Wilson: dosaggio di Ceruloplasmina (è diminuita) Quindi queste sono patologie d’accumulo, ce ne sono anche altre, però di solito vengono diagnosticate prima non a vent’anni, pensiamo ad esempio alla Glicogenosi, viene diagnosticata molto prima, quindi vista l’età del nostro pz le cose più comuni a cui possiamo pensare sono queste. ci sono altre cause che non abbiamo detto: aumentata resistenza nelle vene sovraepatiche in seguito a: Cirrosi cardiaca: provocata da tutte le malattie del cuore destro che danno una stasi: scompenso destro, cuore polmonare cronico, patologie della valvola tricuspide. In questo 9 ragazzo basta l’esame obiettivo : non ci sono soffi sulla valvola tricuspide, non ci sono segni di scompenso come turgore delle giugulari, edemi declivi, possiamo fare un’ecocardiografia per vedere se c’è dilatazione delle sezioni di destra, se c’è aumento di resistenza nei vasi polmonari, nel nostro caso non ci sono alterazioni. Sindrome di Budd-Chiari: trombosi delle vene sovraepatiche che può interessare anche la vena Cava inferiore , il sangue non riesce più ad uscire dal fegato, c’è stasi con tutto ciò che ne consegue. Questa sdr può essere : idiopatica paraneoplastica dovuta a parassitosi Steatosi: abbiamo detto che una causa può essere l’abetalipoproteinemia famigliare, altre possibili cause? La statosi è una malattia? Una volta si diceva che era quasi benigna, cioè che il fegato si adattava in quel modo a situazioni diverse, oggi si fa più fatica, perché sono stati fatti studi in cui si facevano biopsie a pazienti con steatosi e si è visto che alcuni pazienti con transaminasi normali avevano fibrosi epatica , quindi è una malattia che progredisce, altri pazienti avevano un infiltrato infiammatorio epatico senza nessun altro motivo di averlo e con transaminasi normali, quindi oggi si da più importanza alla steatosi e non si parla più di steatosi come tale ma si parla di: 1. NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Disease) la steatosi c’è anche nell’epatopatia alcolica, quando non c’è abuso d’ alcool e si trova una steatosi senza altre cause apparenti si parla di NAFLD , hai uno spettro di manifestazioni estremamente varie, si va dalla steatosi semplice che anche istologicamente è una pura steatosi cioè gli epatociti sono pieni di grasso in micro o macro vescicole, questo è il quadro più benigno solitamente non si associa a fibrosi, non c’è il quadro infiammatorio, non progredisce, è reversibile eliminato il fattore che l’ha provocata. 2. Steatoepatite NASH (Non Alcoholic Steatohepatitis) questa è stata definita prima della NAFLD dove oltre alla steatosi c’è la presenza di infiltrato infiammatorio, le transaminasi solitamente sono aumentate, ma non è detto , si può avere una NASH con transaminasi normali. Entrambe le forme possono progredire in cirrosi sebbene in una percentuale di soggetti piuttosto bassa , però è una malattia progressiva,ormai è un dato che sembra acquisito mentre in passato si riteneva che non lo fosse . quindi la NAFLD è una malattia da prendere sul serio. 10 Cause delle NAFLD: macrovescicolare Alcool Insulinoresistenza (chiave d’interpretazione della sdr matabolica) Sindrome metabolica (obesità, diabete spesso di tipo II, ipertrigliceridemia, ipertensione) Disbetalipoproteinemie Malnutrizione, digiuno Nutrizione parenterale totale Rapido calo ponderale Farmaci Microvescicolare Sindrome di Reye Gravidanza Farmaci Epatotossine Questa distinzione è molto da libro, nella realtà si trovano forme miste micro e macrovescicolari. Torniamo al nostro paziente e guardiamo gli esiti degli esami che avevamo richiesto: per il problema 1 bilirubina: non è tanto più alta della norma, ma è tutta indiretta , quindi c’è una iperbilirubinemia indiretta. LDH: ce né un po’ Aptoglobina : tende ad essere consumata Reticolociti: c’è una risposta midollare 20% Enzimi eritrocitari: nella norma Ricerca mutazione gene HFE (è quello coinvolto nella maggior parte dei casi nell’emocromatosi ereditaria) : negativa Da questi esami si può concludere che : c’è un’emolisi, non dobbiamo aspettarci di trovare 13 di bilirubina indiretta per dire che c’è un’emolisi, perché se il fegato funziona bene la coniuga e viene escreta normalmente, qui il fegato funziona bene, ha 20 anni, quindi in un soggetto giovane la bilirubina può essere anche normale o appena superiore ai limiti di norma , soprattutto se questo stato non va avanti da molto. 11 Di eziologico ancora non possiamo dire niente, una delle prime cose che possiamo fareè un test di Coombs per vedere se è dovuto a degli autoaticorpi Per il problema 2 HbsAg/Ab :neg/positivo Anti-HBc-Ab IgG/M : neg/neg (quindi è stato vaccinato) Anti-HCV : negativo Anti-CMV/EBV IgG-IgM : negativo ANA,SMA,LKM : negativi Test per emocromatosi genetica (HEF): negativo ApoB : nella norma 1-AT: nella norma ceruloplasmina : 4mg/dl (20-60) l’abbiamo chiesta per li sospetto di m. di Wilson A questo punto dobbiamo chiederci se ha un morbo di Wilson, è una patologia così frequente? Ha una prevalenza di 1:30000, quindi non è poi così rarissima. L’altra condizione che dobbiamo valutare è l’ipo o aceruloplasminemia che è un’altra patologia congenita dove c’è proprio una mutazione per il gene che codifica che la proteina ceruloplasmina che quindi è bassa. MORBO DI WILSON E’ una malattia autosomica recessiva , dovuta alla mutazione di una proteina coinvolta nel metabolismo del rame. La prevalenza come già detto è di 1:30000, i portatori sono 1:90 . La prima descrizione non è recente, perché è una malattia che si conosce dal 1912 da quando questo Wilson ha descritto i primi casi in cui lui vedeva l’epatite, quindi il danno epatico, associato alla generazione dei nuclei Lenticolari (nuclei della base) e aveva ipotizzato che qualcosa disturbasse entrambi gli organi. Ci è voluto molto tempo prima che si accorgessero che questi pazienti avevano un’aumentata escrezione urinaria di rame, prima che identificassero la Ceruloplasmina nel sangue come una proteina ridotta nei pz con m. di Wilson . Dal 1956 esiste la Penicillamina come chelante del rame che consente di trattare la malattia, prima era invariabilmente fatale in età abbastanza giovanile . Nel 1993 è stato clonato il gene, quindi ora è possibile fare la diagnosi genetica. Il rame come il ferro è un cofattore di numerose proteine ed enzimi, si trova praticamente in tute le cellule. La ceruloplasmina è la proteina che si va a dosare nel sangue, però non è mutata nel m. di Wilson, è bassa perché il rame non le arriva e lei non esce vuota dalla cellula . 12 Il rame è coinvolto in diversi processi intracellulari essenziali: Metabolismo ossidativi Sintesi dei neurotrasmettitori Processi di detossificazione dei radicali liberi Controllo dell’omeostasi del ferro (quindi c’è una stretta interrelazione tra il metabolismo del rame e del ferro) Maturazione del tessuto conettivo Produzione di fattori della coagulazione Altri ancora in corso di caratterizzazione Quando il rame è in eccesso è cataliticamente attivo e quindi innesca processi di lipoperossidazione, ossidazione delle proteine e quindi provoca un danno intracellulare per questo la sua concentrazione intracellulare come quella del ferro deve essere altamente regolata , perché sopra un certo livello è assolutamente tossico. Metabolismo del rame Il rame viene introdotto con la dieta, solitamente 1-4 mg/die ; l’escrezione è quasi esclusivamente biliare,quindi l’eccesso va nella bile; la proteina di deposito è la metallotioneina , quindi il rame in eccesso viene depositato in questa proteina, poi può essere ridistribuito in base alle necessità, nei suoi spostamenti interviene una proteina che nel m.di Wilson è quella mutata che è la P-Type ATPasi (ATP7B) è stata identificata nel 1993 è una proteina enorme codificata da una ventina di esoni , appartiene a una famiglia di trasportatori di cationi ed è quella che porta il rame alla ceruloplasmina all’interno dell’apparato di Golgi , quindi fa parte di quelle proteine che fanno in modo che il rame all’interno della cellula non diventi tossico. Questa proteina viene espressa in molti organi, ma soprattutto negli epatociti , è presente anche nel cervello. La mutazione più frequente è la H1069Q (dove H e Q indicano i due amminoacidi che vengono scambiati a causa della mutazione, 1069 è la posizione all’interno della proteina ) , questa mutazione determina la produzione di una proteina che si degrada prima , che ha un’emivita più breve. Sono state descritte altri tipi di mutazioni, alcune in singoli casi di m.di Wilson, ce ne sono tantissime, quindi la genetica di questa patologia è molto complessa, bisogna sequenziare tutto il gene, quando in un paziente si ha il sospetto di un m. di Wilson, alla ricerca di una delle possibili 200-300 mutazioni che esistono se non si trova quella più comune che è la H1069Q , gli esoni sono tantissimi il sequenziamento non è una cosa banale da fare, quindi non sempre si riesce ad avere la diagnosi genetica. 13 Ceruloplasmina Non è solo un trasportatore, ma anche un enzima. Esiste come già detto, una malattia congenita in cui è proprio lei a non venir prodotta per una mutazione genetica , solitamente però il metabolismo del rame non viene alterato,non si sa bene il perché , ma viene alterato quello del ferro perché tra le altre cose questa proteina regola il metabolismo del ferro, quindi nell’ipo o aceruloplasminemia il problema è il sovraccarico di ferro, non di rame quindi attenzione! Clinica della malattia di Wilson La stessa mutazione può dare origine a fenotipi diversi, perché probabilmente altri geni intervengono nel dare luogo al fenotipo clinico. La triade clinica classica descritta per il m.di Wilson comprende: epatopatia manifestazioni neurologiche anello di Kaiser-Fleischer l’esordio della patologia nel 50% dei pazienti ha manifestazioni epatiche: l’ipertransaminasemia, l’epatosplenomegalia, l’ipoalbuminemia (in realtà questa la si ha in uno stadio avanzato quando anche le sintesi del fegato sono compromesse), nei pz soprattutto giovani la prima manifestazione è quella epatica , più raramente ci può essere un’epatite acuta che a volte può avere un esordio fulminante soprattutto nelle donne . All’ esordio ci possono essere anche delle manifestazioni neurologiche più tipiche nelle terza e quarta decade, sono sdr neurologiche varie ,da quella simil parkinsoniana , pseudosclerotica, distonica,coreica e tantissime altre anche se all’esordio i segni di interessamento dei nuclei della base più frequenti sono : tremori , disfagia,disartria e difficoltà di scrittura . Non è raro il quadro di tipo psicotico, episodio acuto, improvviso anche nei pazienti sui 20-30 anni, quindi a volte la diagnosi può essere ritardata , perché magari non ci si aspetta di essere di fronte a un m.di Wilson. L’anello di Kaiser-Fleischer che tra l’altro è uno dei criteri diagnostici è dovuto proprio alla deposizione di rame nella membrana di Descemet e si ha soprattutto nei pazienti con manifestazioni neurologiche. Il Wilson si associa anche, non si sa il motivo, a un’anemia emolitica Coombs negativa , soprattutto all’esordio. Altre manifestazioni più rare sono: renali : proteinuria per danno tubulare, glicosuria; a livello cardiaco:aritmie problemi scheletrici 14 endocrinologiche: amenorrea, ipoglicemia etc dermatologiche: pigmentazione cutanea sono comunque più rare e si osservano negli stadi avanzati quando la diagnosi viene fatta tardivamente e tutti gli organi ormai sono stati interessati dall’accumulo di metallo. Diagnosi Ceruloplasmina < 20 mg/dl dopo il primo anno d’età (nei bimbi <12 mesi è fisiologicamente più bassa); nel 95% dei pazienti sintomatici la ceruloplasmina è <20mg/dl, tuttavia i suoi livelli sono usualmente ridotti anche in caso di : epatiti fulminanti ad altra eziologia cirrosi epatica avanzata enteropatie o nefropatie protido-disperdenti gravi deficit nutrizionali ipo o aceruloplasmina ereditaria eterozigoti per l’H1069Q (10%) sono i portatori di questa patologia viceversa in un vero m. di Wilson possiamo anche trovarla normale perché è una proteina di fase acuta e quindi indotta come tante altre dagli stati infiammatori e quindi tende ad aumentare anche nei pazienti con m. di Wilson, difficilmente arriva a 200 , però può essere 20 e tantissimi soggetti magri hanno questo valore normalmente. Per tutti questi motivi diventa difficile usare la ceruloplasmina come criterio diagnostico. L’anello di Kayser-Fleischer solitamente non si vede a occhio nudo, per cui serve sempre una visita oculistica ,bisogna guadare con la lampada a fessura , quando è presente e c’è anche l’ipoceruoplasminemia diciamo che la diagnosi è certa . Biopsia epatica: il quadro istologico di per se non è particolarmente significativo, perché quello che si ha è quasi sempre steatosi , vacuolizzazione dei mitocondri,deposizione di collagene nella matrice extracellulare con quadri progressivi di fibrosi etc, queste alterazioni si osservano anche in tantissime altre malattie ben diverse dal morbo di Wilson. Se si fanno delle colorazioni specifiche per il rame come la Rodanina si possono vedere i depositi di rame in genere in fasi avanzate di malattia . Sempre su biopsia epatica, su tessuto congelato si può fare la determinazione quantitativa del rame con l’assorbimento atomico (le stesse cose si fanno per il ferro ) il valore diagnostico per il 15 Wilson è > 250g/gr, in una cirrosi in una colestasi avanzata si può avere un 100 g/gr difficilmente si arriva ai valori del Wilson. Terapia Penicillamina: è il chelante che aumenta l’escrezione di rame per via urinaria e biliare, quindi si dosa il rame sulle urine e si vede se il chelante sta funzionando, in genere si parte con dosaggi più bassi, la risposta massima si ha dopo 3 mesi di malattia, a volte nelle prime fasi i pazienti stanno male perché si altera il ricircolo del rame per cui chi non aveva sintomi neurologici li manifesta o chi li aveva già peggiora. Poi si fa una terapia di mantenimento, attenzione a sospendere perché si possono avere delle recidive a volte anche con epatiti fulminanti quindi piuttosto se c’è intolleranza alla Penicillamina si cambia il farmaco più che sospenderlo . Altri farmaci Ttrientina: è sempre un chelante, forse un po’ meno efficace soprattutto meno sperimentato rispetto alla Penicillamina Zinco: molto ben tollerato, si usa in tantissime altre indicazioni, da solo non si usa come terapia di prima scelta ma in associazione con la penicillamina o come terapia di mantenimento è efficace e ben tollerato. Quando ormai i danni sono fatti l’unica opzione che rimane è il trapianto di fegato, quando c’è una cirrosi terminale e alcuni dicono anche nelle gravi manifestazioni neurologiche perché comunque è stato dimostrato che sostituendo il fegato che è la principale sorgente dell’ATP7B (principale causa d’accumulo di rame) migliorano anche le manifestazioni neurologiche, ora è discusso se trapiantare pazienti con Wilson che hanno solo manifestazioni neurologiche perché comunque hanno un fegato sano che gli si toglie andando incontro a tutti i rischi legati al trapianto per guadagnare dal punto di vista neurologico in modo variabile non prevedibile , quindi attualmente è un problema discusso. Prospettive future Trapianto di epatociti anche autologhi geneticamente modificati, attualmente si fa sui ratti , è stato creato un ratto che riproduce esattamente il m. di Wilson e trapiantando epatociti di ratti singenici sani si ripristina la sintesi di cerulolasmina a livello epatico, si normalizza il metabolismo del rame, ovviamente questa è la sfida per anche la terapia umana. Torniamo al nostro caso clinico Il nostro pz ha il morbo di Wilson? Da quando si sono manifestati i primi sintomi alla diagnosi è passato quasi un anno ,perchè è stato seguito da ospedali diversi, non si può fare ovunque il dosaggio quantitativo del rame , non ovunque si possono ricercare le mutazioni del gene ATP7B o almeno la più comune. 16 La sua ceruloplasmina era ridotta , però abbiamo detto che ci sono delle altre condizioni in cui c’e una riduzione , l’anello di KF lui non ce l’ha,del resto il 50% delle perone che hanno un Wilson con manifestazioni epatiche non hanno l’anello di KF. Si guarda anche cupremia e cupruria, nei libri c’è scritto che ci deve essere: cupruria alta dato più significativo e lui ce l’ha sopra i limiti della norma . cupremia bassa dato meno significativo, lui comunque ce l’ha bassa. Si fa anche un test da carico con penicillamina, si somministra una dose quasi sovramassimale e vediamo quanto aumenta la cupruria , ovviamente in un soggetto che non ha sovraccarico di rame non aumenterà più di tanto , in un soggetto con sovraccarico invece la cupruria aumenta, in questo caso di 4 volte anche se i testi dicono che il test con la penecillamina è diagnostico se l’escrezione di rame supera i 1600 g nelle 24h in questo caso non siamo arrivati a un valore diagnostico, ma sicuramente a un valore significativo, (la stessa cosa si può fare per il ferro quando c’è il sospetto di emocromatosi, si usa un chelante del ferro e si dosa l’elemento prima e dopo la somministrazione.) Abbiamo fatto la biopsia epatica : infiltrato flogistico, statosi microvescicolare nel 30-40% degli epatociti, iniziale fibrosi periportale, la colorazione per il rame (rodanina) è risultata negativa. La ricerca del gene è risultata negativa, sono stati sequenziali non solo i 3 esoni dove solitamente ci sono le mutazioni più comuni, ma molti altri e non si è trovato nulla, quindi è stato necessario ripetere la biopsia e fare un dosaggio quantitativo del rame sul tessuto seco e in questo caso si è ottenuto un risultato diagnostico :270g/g di tessuto secco (v.n. <40, diagnostico se >250). Salvatore è tornato in Sicilia con la sua diagnosi, ora fa la penicillamina, ha dell’escrezioni urinarie di rame pazzesche, devono essere tenute in un range tra i 200 e 500 g nelle 24h , lui gia di base ne faceva 350, quindi aveva un accumulo di rame severo, comunque sta bene, la terapia attualmente è ben tollerata terminerà a breve i tre mesi poi si inizierà a diminuire il dosaggio , quindi sostituiremo la penicillamina con lo zinco perché questo è meglio tollerato , e come mantenimento va bene. Le transaminasi dovrebbero normalizzarsi dopo i primi tre sei mesi , ora siamo in grado di prevenire i sintomi neurologici che se non trattato tra 10 anni avrebbe manifestato e sarebbero stati difficili da trattare. 17 Riassumendo: emocromatosi Malattia di Wilson Autosomica recessiva Autosomica recessiva Gene su cromosoma 6 (HFE)e altri Gene su cromosoma 13 Cu-ATP’asi (ATP7B) geni(TfR2,Hepcidin,HJV) Incidenza 1:200/3000 Incidenza 1:30000 Mutazioni patogeniche: 1 Mutazioni patogenetiche >200 HFE : proteina la cui funzione multipla non è ancora chiarita, è simile al complesso maggiore di istocompatibilità , quindi è implicata probabilmente non solo nel metabolismo del ferro ma anche in molti altri processi. Recentemente sono stati identificati altri geni responsabili di forme di emocromatosi sia dell’adulto che del ragazzo,solitamente quella da HFE e TfR2 insorge intorno ai 30-40 anni con un quadro di danno epatico, mentre quelle da Hepicidina o HJV sono le cossidette emocromatosi giovanili che insorgono intorno ai 20 anni , non sono frequenti, ma neanche così rare. La mutazione sembra avere origine tra le popolazioni celtiche. Ferro Nel nostro oraganismo ci sono 3-4000 mg di ferro, con la dieta ne assumiamo 10 mg , ma a livello intestinale ne viene assorbito solo il 10% quindi 1 mg. Nel plasma circolano giornalmente 4 mg di ferro, mentre a livello epatico ne sono immagazzinati 1000mg accumulati sotto forma di ferritina per le varie necessità,non esistono sistemi d’escrezione del ferro , tutto quello che perdiamo è dovuto allo sfaldamento della mucosa intestinale: 1 mg/die Rame Nel nostro organismo abbiamo 110mg di rame,con la dieta ne assumiamo 1,5 mg e ne assorbiamo a livello intestinale il 70% quindi 1mg.Nel plasma circolano 6 mg e 10 sono immagazzinati nel fegato. L’escrezione del rame è altamente regolata perché è estremamente tossico a livello epatico e quindi c’è un sistema d’escrezione biliare , alla fine facendo una proporzione tra quello che introduciamo e quello che eliminiamo , ogni giorno diciamo che ne perdiamo 1 mg, quindi abbiamo bisogno di un sistema di eliminazione perché ne perdiamo meno di quanto introduciamo, invece per il ferro perdiamo tanto quanto assumiamo. I problemi per il rame si hanno quando fallisce il sistema d’escrezione anche se non aumenta l’introito. Le diapositive di questa lezione le porterò da copilandia, possono essere utili per il m. di Wilson , che qui è stato riassunto dalla dr.ssa Ferrara sulle diapo è molto più completo. 18
