22/03/05
prof. A. Pietrangelo
dr.ssa F. Ferrara
CASO CLINICO
Il prof ci tiene particolarmente a questo caso clinico.
Ragazzo di 20 aa
Da alcuni mesi lamenta astenia e sonnolenza diurna, il suo medico di base richiede degli esami di
routine che mostrano come unica alterazione un’ ipertransaminasemia :
AST 41 U/l
ALT 160
Come si può notare c’è una prevalenza delle ALT sulle AST, l’ALT che è la vecchia GPT è più
specificatamente sintetizzata nel fegato, mentre lo è poco negli altri tessuti, l’ALT è un po’ più
ubiquitaria si trova in molti altri tessuti come ad esempio il muscolo.
In questo caso c’è un aumento dell’ALT che è giusto quella più specifica per il fegato, ci sono
anche dei casi in cui si inverte il rapporto e le AST prevalgono sulle ALT per esempio
nell’alcolismo, nelle statosi nelle fasi più avanzate e nella cirrosi soprattutto quella alcolica.
Cosa fareste di fronte a un paziente come questo? Vi preoccupereste?
Potrebbe avere un inizio di epatite;
Cercherei marcatori virali in primo luogo;
Rifarei gi esami in modo più completo così d’avere più informazioni;
Che tipo di virus cerchereste?
HAV, HBV, HCV , ci sono virus specificatamente epatotropi che sono quelli che avete elencato che
provocano prevalentemente un danno epatico sebbene nessuno di questi sia elettivamente
epatotropo perché molti si replicano anche in altri tessuti, viceversa ci sono altri virus che
provocano infezione sistemica che possono dare coinvolgimento epatico ad esempio EBV in corso
di Mononucleosi infettiva, ci sono virus anche più banali dell’EBV che danno infezioni respiratorie,
gastrointestinali che possono dare un rialzo delle transaminasi per un interessamento epatico che
solitamente è transitorio e autolimitantesi ,quindi a questo ragazzo potremmo chiedere se presenta
febbriccola, linfoadenomegalie, pensiamo alle cose più banali che può prendersi un ventenne come
l’infuenza, virosi respiratoria, una mononucleosi infettiva per cui queste alterazioni sarebbero da
controllare nel tempo, però sappiamo autolimitantesi, quindi non costituirebbero un problema a
lungo termine. Il nostro paziente non ha nessun altro sintomo oltre all’astenia, no
linfoadenomegalia.
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Il suo medico di base gli ha fatto fare un controllo alcune settimane dopo , l’alterazione era
persistente. Successivamente gli ha prescritto un’ecografia che si può considerare come esame di
primo livello, che evidenziava fegato di dimensioni aumentate (l’epatomegalia era apprezzabile già
all’esame obiettivo) e iperriflettente come nella steatosi dove l’accumulo di grasso dentro al fegato
riflette in modo diverso gli ultrasuoni e quindi il fascio ultrasonoro che ritorna all’ecografo è più
intenso , più ecogeno ,quindi confrontando l’ecogenicità del rene col fegato quest’ultimo è più
bianco. Ci sono altre patologie in cui il fegato appare così, però sono più rare, solitamente quando
c’è un fegato grosso e iperriflettente è statosi, poi si può chiedere di che grado è ecograficamente.
Il suo medico di base l’ha inviato in un ambulatorio specialistico: internistico.
Ambulatorio
Anamnesi
Nessun precedente patologico di rilievo;
alimentazione: la madre lo costringe soprattutto dopo aver visto le transamnasi a non mangiare
fritti, grassi, cioccolata, crostacei in particolare, comunque in generale ha una dieta varia normale;
non beve;
non ha diabete;
non ha mai avuto Ittero.
Esame obiettivo
Epatomegalia, consistenza del fegato normale, anche il margine è normale, non è ne sottile ne
irregolare.
Esami bioumorali
Emoglobina(g/dl)
13.9 (14-17)
Bilirubina mg/dl
1.42 (0.2-1.2)
Leucociti
4.05
AST
63 (< 37)
Neutrofili
55.8%
ALT
269 (<40)
Linfociti
31.6%
FA
275 (98-280)
Piastrine
204
GT
140 (<50)
PT
100%
Ferro mcg/dl
210 (60-160)
Colesterolo(mg/dl)
154(140-250)
TIBC
336
Trigliceridi mg/dl
96
Sat. Tf
62.5% (<45)
Proteine tot g/dl
7.9
Ferritina ng/ml
843 (20-400)
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Da questi esami emergono due problemi:
partiamo dall’Hb che è hai limiti inferiori di norma, se fosse una ragazza non ci penseremmo più a
questo valore di Hb, mentre in un ragazzo giovane che magari fa sport ci aspetteremmo un valore
più elevato , magari più verso i 15 che i 13,9 gr/dl, comunque diciamo che c’è una lieve tendenza
all’ anemia, se non un’anemia vera e propria.
Per quanto riguarda l’assetto marziale questo ragazzo ha un’iperferritinemia che si accompagna a
un aumento della saturazione delle transferrina che è il rapporto tra la sideremia e la capacità ferrolegante totale della transferrina che è quell’indice TIBC ed è un 62,5% quando solitamente deve
essere inferiore al 45%. Per schematizzare si può mettere insieme la lieve tendenza all’ anemia con
questo assetto marziale compatibile con un sovraccarico di ferro:c’è una sideremia un po’ alta, una
ferritina un po’ alta.
La sideremia che informazioni ci da rispetto alla ferritina e alla transferrina?
La sideremia è il ferro nel siero, così come elemento, la transferrina è la proteina di trasporto del
ferro e solitamente è saturata dal ferro circolante , varia per i maschi e le femmine, intorno al 30%,
poi i limiti possono cambiare , la saturazione di transf. ci dice quanto ferro sta circolando
nell’organismo. La ferritina è un indice indiretto del ferro depositato nei tessuti: fegato in primo
luogo, poi muscoli dove è incorporato nella mioglobina, il ferro depositato come ferritina lo
troviamo anche in tutte le cellule del sistema reticolo endoteliale e quindi negli organi che
contengono questo tessuto come milza,midollo osseo etc. indubbiamente se aumenta il sovraccarico
più organi saranno interessati da un accumulo patologico di ferro in primo luogo il fegato.
Questo assetto marziale che si accompagna a questa lieve tendenza all’anemia è il primo problema,
l’altro problema è rappresentato dal rialzo degli indici epatici: ipertransaminasiemia con rialzo della
GT,la bilirubina è lievemente superiore ai limiti di norma, il resto è tutto nella norma . La GT è
un enzima espresso in vari tessuti, comunque è prevalentemente epatico e se guardiamo le varie
sottopopolazioni cellulari epatiche è prevalentemente prodotto da quelle dell’epitelio biliare.
Quindi mentre le transaminasi sono prevalentemetne di tipo epatocitario leGT sono
prevalentemente dell’epitelio biliare. La GT è un enzima facilmente inducibile da molti farmaci e
fattori ambientali come l’alcool soprattutto.
Toriamo al primo problema del nostro caso:
Anemia e iperferritinemia
Emolisi?
Potrebbe giustificare un quadro di questo tipo?
Il globulo rosso normalmente ha un’emivita di 120 giorni , poi si rovina, si consuma, viene
sequestrato dalle cellule del sistema reticolo endoteliale, prevalentemente spleniche, viene distrutto
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e il suo contenuto, prevalentemente ferro viene rimesso in circolo e portato al midollo osseo per la
sintesi di nuovi globuli rossi.
Quando c’è un processo emolitico i GR si rompono, possono rompersi in circolo, oppure venir
maggiormente distrutti in quegl’organi che normalmente sono deputati alla loro distruzione, in
entrambi i casi viene rilasciato in eccesso il contenuto dei GR, poiché in condizioni normali
vengono distrutti il 5% degli eritrociti e qui il 30% ,quindi aumenta la quota di ferro che esce dai
GR ed entra in circolo, così la sideremia tende ad aumentare, aumenta anche la quota dei prodotti di
degradazione dell’Hb che entra in circolo , solitamente è il fegato che provvede all’eliminazione
delle porfirine e degli altri prodotti di degradazione dell’Hb, producendo bilirubina. In caso
d’emolisi aumenta la bilirubina indiretta. La ferritina aumenta poiché viene messo in atto un
meccanismo di compenso caratterizzato dall’aumento dell’assorbimento di ferro a livello
intestinale, quindi negli stati emolitici cronici l’aumento di ferritina è dovuto da un lato al ferro
liberato dai GR lisati e dall’altro dalla maggior captazione intestinale.
Quindi il quadro emolitico è caratterizzato da:
sideremia
bilirubina indiretta
ferritina
saturazione della transferrina
il nostro paziente aveva una sideremia alta, saturato molto, un aumento della ferritina, potrebbe
avere una condizione emolitica?
Che altri esami fareste per supportare questa ipotesi?
Bilirubina indiretta
Reticolociti:visto che c’è una leggera anemia può essere che il midollo stia cercando di
compensare producendo reticolociti
Ematocrito
Striscio di sangue periferico per escludere :
1.
talassemia :le sindromi talassemiche sono disordini congeniti della biosintesi di catene -o
- globiniche dell’Hb, c’è una mutazione che può essere ereditata in eterozigosi, omozigosi
,etc .Il fenotipo varia a seconda della mutazione. L’emolisi è dovuta alla precipitazione delle
catene (l’Hb è un tetrametro costituito da due catene e due catene , le sono poche
perché c’è una mutazione che ne riduce la sintesi, le sono in eccesso e precipitano)di
conseguenza il GR si deforma comportando in minima parte la sua rottura in circolo, ma
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soprattutto il sequestro e la distruzione ad opera delle cellule del sistema reticolo endoteliale
che lo vedono brutto.
2. anemia falciforme: è sempre un’emoglobinopatia, però il difetto della globina è diverso,
l’HbS provoca la formazione di precipitati proteici anomali all’interno del GR che ne
determinano poi la deformazione a livello dei vasi periferici in particolari condizioni
etc.Siamo sempre nell’ambito delle emoglobinopatie che sono condizioni emolitiche ,
solitamente c’è un’emolisi di base a cui si sovrappongono in corso di patologie
infiammatorie, virosi, delle emolisi più acute. Da noi le più comuni sono le -talassemie,
tant’è che si chiamano anemie mediterranee perché sono le più comuni nel bacino del
Mediteraneo.
In nostro paziente potrebbe averla?
Con lo striscio periferico vediamo dei GR tipicamente piccoli, si chiama anche microcitemia il
VGM normale è sui 90 Fl solitamente nei talassemici è sui 62-68 Fl, poi dipende a seconda del
difetto ereditato, dell’eterozigosi o omozigosi ci sono vari gradi di talassemia: c’è la major,
l’intermedia e la minima. Sono condizioni che si distinguono solo clinicamente:
Talassemia major:è quella talmente grave che richiede trasfusione di sangue a partire dal VI
mese di vita e per tutta la vita, sono trasfusioni mensili o addirittura ogni tre settimane;
Talasemia intermedia:solitamente richiede trasfusioni occasionali quando ad esempio in
corso di una virosi si ha un aumento dell’emolisi di base, questi soggetti normalmente hanno
un’emoglobina di 8 g/dl. I soggetti con talassemia intermedia minor o minima solitamente
hanno un’Hb normale o ai limiti di norma e l’unica alterazione che possiamo trovare
nell’emocromo è il VGM che è piccolo, tutti i cosiddetti portatori del traid talassemico si
identificano così.
Il volume piccolo è anche una caratteristica dell’anemia sideropenica, quindi guardando l’assetto
marziale siamo in grado di dire se un’anemia microcitica è da traid talassemico o da sideropenia.
Nel nostro pz non siamo in condizioni di sideropenia, quindi potrebbe avere una condizione
emolitica tipo da emoglobinopatia , quindi si fa la bilirubina per vedere se c’è l’emolisi, il VGM,
facciamo il test di resistenza eritrocitaria perché a volte l’emolisi è dovuta a difetti della membrana
eritrocitaria, ricordiamoci della sferocitosi, l’ellissocitosi, non sono poi così rare, sullo striscio
periferico si possono vedere gli sferociti, gli ellissociti e altri, ce ne sono tantissimi.
Altri esami che non sono stati detti ma che sono importanti per fare diagnosi di emolisi sono:
LDH è un altro enzima che si po’ dosare nel sangue ;
aptoglobina proteina che porta via l’Hb in eccesso e che si consuma durante un processo
emolitico , quindi deve essere bassa se c’è un’emolisi;
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enzimi eritrocitari , dobbiamo ricordarci il Fafismo che è una condizione a rischio emolitico
più che emolitica vera e propria, è dovuto a un deficit della glucosio 6 fosfato deidrogenasi ,
non è rara, nel bacino del mediterraneo si può osservare, in genere non provoca un’emolisi
tale da dare sovraccarico marziale.
Ricapitolando le possibili cause di emolisi possono essere dovute:
Difetti eritocitari
intraglobulari: Hbpatie, deficit enzimatici
di membrana: sferocitosi etc
Fattori estrinseci
ipersplenismo (in certe malattie epatiche)
autoanticorpi :il test che viene fatto per la ricerca di autoanticorpi in una condizione
emolitica è il test di Coombs , spesso l’anemia emolitica si distingue in Coombs positivo o
negativo
emolisi microangiopatica :si ha in tutte le condizioni in cui si ha un’alterazione del
microcircolo, per cui si ha deposito di fibrina, i GR tendono a rompersi.
infezioni etc
altre ipotesi sull’iperferritinemia e sull’anemia oltre a quella dell’emolisi?
Emocromatosi
malattia da accumulo di ferro, può essere primaria cioè ereditaria (cavallo di battaglia del prof
Pietrangelo) o secondaria quindi non dovuta ad un’alterazione primitiva del metabolismo del ferro,
ma ad altri fattori che determinano l’accumulo del ferro, per esempio la -talassemia , tutti i talassemici soprattutto i major che oltre al fatto che i loro GR si rompono e aumenta
l’assorbimento intestinale di ferro come forma di compenso in più fanno una trasfusione di sangue
ogni 3 settimane e in ogni sacca ci sono 200mg di ferro così sviluppano dei sovraccarichi i ferro
paurosi, che poi nella maggior parte dei casi sono la causa del loro decesso, poiché il ferro oltre che
nel fegato si deposita anche in altri organi come ad esempio il cuore, per cui sono persone che
hanno gravissimi sovraccarichi di ferro nel cuore e solitamente la morte sopraggiunge per
scompenso cardiaco in giovane età se non viene trattato l’accumulo di ferro con dei chelanti per
esempio.
Nell’emocromatosi l’anemia non è un riscontro comune, neanche la poliglobulia come pensano
alcuni (pensano tanto ferro tanti GR, non è così!), solitamente hanno un emocromo normale ma
tanto ferro.
C’è un’altra condizione in cui troviamo iperferritinemia e anemia: nelle malattie croniche.
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Anemia da disordine infiammatorio cronico
Dobbiamo guardare gli indici di flogosi, per vedere se c’è un disordine infiammatorio cronico che
può giustificare questa situazione.La ferritina è già di per se un indice di flogosi, perché è una
proteina la cui sintesi aumenta non so quando c’è un aumento dei depositi di ferro, ma anche per
induzione da parte di tutte le citochine infiammatorie.
Altri indici flogistici sono: PCR, VES, 2 globulina.
Secondo problema del nostro caso clinico:
Epatopatia
Epatite virale?
Bisogna richiedere i marcatori virali:
HBsAg/Ab
Anti-HBc-Ab IgG/M
Anti-HCV
Anti-CMV/EBV
Il virus dell’epatite B produce varie proteine, qui sono state prese in considerazione la s e la c, noi
cerchiamo l’antigene come tale o l’anticorpo diretto contro quella proteina. La positività
dell’HBsAg mi indica che il virus si sta replicando, invece l’Ab mi dice che c’è stata una pregressa
infezione o la vaccinazione, quindi frequentemente si chiede anche gli anti-HBc-Ab IgG/M perché
nei vaccinati questi non ci sono , ci sono solo e di tipo IgG nelle infezioni pregresse , quindi se
troviamo un HbsAg/Ab positivo può essere utile sapere se lo è perché è stato vaccinato o perché
l’ha avuta in passato! Se trovassimo le IgM e non trovassimo né HBs Ag né HBs Ab potrebbe avere
un’infezione acuta in atto e siamo nel periodo finestra, si sta risolvendo l’infezione, non è ancora
comparso l’anticorpo neutralizzante che è l’anticorpo anti HBs, l’antigene HBs non è più rilevabile
nel siero, c’è l’anti HBc IgM che è l’anticorpo precoce che viene prodotto in corso d’infezione
acuta prima ancora che compaia l’HBs Ab.
Con il virus C è più semplice, basta fare gli anti HCV totali,solitamente è sufficiente se si hanno dei
dubbi di un’infezione precoce come nell’ HBV si ricercano i genomi virali RNA e DNA
rispettivamente.
Epatite alcolica?
Ci siamo fidati dell’anamnesi, sembrava un bravo ragazzo, molto tranquillo e molto sorvegliato
dalla madre iperapprensiva, si può fare a sorpresa un’alcolemia o un’alcoluria a volte si fa, ma non
in questo caso.
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Malattia autoimmune?
Cirrosi biliare primitiva.
Ci sono anche le cirrosi biliari secondarie che insorgono secondariamente a patologie che
sono primitivamente delle vie biliari come la stenosi congenita o acquisita delle vie biliari,
sono tantissime . (magari potete guardarle).
Anche la litiasi delle vie biliari se inveterata , quindi con frequenti coliche, con
sovrapposizione di colangiti , può determinare l’insorgere di una cirrosi secondaria, come
conseguenza della continua infiammazione delle vie biliari principali e di quelle
intraepatiche ;così come nella colangite sclerosante che è un altro disordine autoimmune
che solitamente interessa le vie biliari extraepatiche il deflusso della bile è ostacolato, c’è
stasi biliare alla lunga c’è infiammazione delle vie biliari e successivamente può insorgere
cirrosi biliare secondaria, perché in questo caso il danno viene da una malattia delle vie
biliari.
Epatite autoimmune (ne esistono di vari tipi, fino a poco tempo fa si dividevano in malattie
autoimm. tipo 1 e 2 in base all’età d’insorgenza, per le caratteristiche di progressione,ma
sopratutto per agli autoanticorpi che si ritrovano, adesso ne stanno classificando altri tipi
perché vengono trovate nuove specificità anticorpali, per ora siamo a tre ).
Autoanticorpi di primo livello (dobbiamo saperli, all’esame possono chiederli)
Cirrosi biliare primitiva
EMA (anticorpi anti-mitocondri)
Epatite autoimmune tipo 1
ANA (anticorpi anti-nucleo) positiva ,qualsiasi tipo di fluorescenza deve avere un titolo
minimo di 1:80
SMA (anticorpi anti-muscolo liscio) possono essere da soli o in associazione con gli ANA
Epatite autoimmune tipo 2
LKM (anticorpi anti-microsomi del fegato e del rene)
Le epatiti autoimmuni sono delle patologie piuttosto rare, però una volta escluso che ci siano i virus
e che ci sia l’alcool si chiedono solitamente nello screening di un’ipertransaminasemia, almeno
questi.
In questo caso non cerchiamo gli AMA, perché solitamente essendo interessate le vie biliari c’è la
fosfatasi alcalina alta, le GT più che le transaminasi, che comunque sono mosse. Volendo si
possono chiedere anche gli AMA, non sarebbe sbagliato.
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Epatopatia da farmaci?
Ci sono tantissimi farmaci in grado di dare tossicità epatica , anche quelli di uso comune. Al
paziente è stato chiesto se avesse assunto farmaci nelle ultime settimane, non ha assunto niente.
Disordine metabolico congenito?
Emocromatosi
Malatia di Wilson (malattia d’accumulo di rame metallo bivalente come il ferro)
Amiloidosi (in genere c’è una sdr sistemica l’interessamento epatico o è tardivo o è raro,in
genere prevale un interessamento renale , però si può prendere in considerazione . Non è una
patologia congenita , in alcuni casi ci sono delle amiloidosi associate a difetti congeniti di
proteine,ma sono veramente rari, per es. la trastiretina V.
Abetalipoproteinemia famigliare, questa si che è congenita, è un’alterazione della proteina
ApoB , è mutata, il ricircolo dei lipidi è alterato e si accumulano nel fegato , c’è la steatosi,
quando l’accumulo supera un certo livello c’è l’infiammazione, quindi possiamo dosare la
proteina ApoB e vedere se ce né una quantità sufficiente, comunque solitamente negli esami
di primo livello avremmo trovato una qualche alterazione in più: ipocolesterolemia, il nostro
paziente non l’aveva.
Deficit dell’ anti-tripsina , in un ragazzo giovane è giusto cercare di escludere questa
patologia; solitamente c’è un interessamento polmonare, ma non è detto che all’esordio ci
sia un coinvolgimento prevalentemente epatico mentre a livello polmonare il danno è dato
dalla mancanza di questa proteasi, a livello epatico è proprio la proteina mutata che non
viene escreta dall’epatocita, si accumula e precipita all’interno della cellula provocando la
lisi epatocitaria. L’ anti-tripsina si dosa nel siero.
Come facciamo ad escludere queste patologie?
Emorcomatosi: test genetico (non si fa da tanto tempo)
Morbo di Wilson: dosaggio di Ceruloplasmina (è diminuita)
Quindi queste sono patologie d’accumulo, ce ne sono anche altre, però di solito vengono
diagnosticate prima non a vent’anni, pensiamo ad esempio alla Glicogenosi, viene diagnosticata
molto prima, quindi vista l’età del nostro pz le cose più comuni a cui possiamo pensare sono queste.
ci sono altre cause che non abbiamo detto: aumentata resistenza nelle vene sovraepatiche in
seguito a:
Cirrosi cardiaca: provocata da tutte le malattie del cuore destro che danno una stasi:
scompenso destro, cuore polmonare cronico, patologie della valvola tricuspide. In questo
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ragazzo basta l’esame obiettivo : non ci sono soffi sulla valvola tricuspide, non ci sono segni
di scompenso come turgore delle giugulari, edemi declivi, possiamo fare un’ecocardiografia
per vedere se c’è dilatazione delle sezioni di destra, se c’è aumento di resistenza nei vasi
polmonari, nel nostro caso non ci sono alterazioni.
Sindrome di Budd-Chiari: trombosi delle vene sovraepatiche che può interessare anche la
vena Cava inferiore , il sangue non riesce più ad uscire dal fegato, c’è stasi con tutto ciò che
ne consegue. Questa sdr può essere : idiopatica
paraneoplastica
dovuta a parassitosi
Steatosi: abbiamo detto che una causa può essere l’abetalipoproteinemia famigliare, altre
possibili cause? La statosi è una malattia? Una volta si diceva che era quasi benigna, cioè
che il fegato si adattava in quel modo a situazioni diverse, oggi si fa più fatica, perché sono
stati fatti studi in cui si facevano biopsie a pazienti con steatosi e si è visto che alcuni
pazienti con transaminasi normali avevano fibrosi epatica , quindi è una malattia che
progredisce, altri pazienti avevano un infiltrato infiammatorio epatico senza nessun altro
motivo di averlo e con transaminasi normali, quindi oggi si da più importanza alla steatosi e
non si parla più di steatosi come tale ma si parla di:
1. NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Disease) la steatosi c’è anche nell’epatopatia alcolica,
quando non c’è abuso d’ alcool e si trova una steatosi senza altre cause apparenti si parla di
NAFLD , hai uno spettro di manifestazioni estremamente varie, si va dalla steatosi semplice
che anche istologicamente è una pura steatosi cioè gli epatociti sono pieni di grasso in micro
o macro vescicole, questo è il quadro più benigno solitamente non si associa a fibrosi, non
c’è il quadro infiammatorio, non progredisce, è reversibile eliminato il fattore che l’ha
provocata.
2. Steatoepatite NASH (Non Alcoholic Steatohepatitis) questa è stata definita prima della
NAFLD dove oltre alla steatosi c’è la presenza di infiltrato infiammatorio, le transaminasi
solitamente sono aumentate, ma non è detto , si può avere una NASH con transaminasi
normali. Entrambe le forme possono progredire in cirrosi sebbene in una percentuale di
soggetti piuttosto bassa , però è una malattia progressiva,ormai è un dato che sembra
acquisito mentre in passato si riteneva che non lo fosse . quindi la NAFLD è una malattia da
prendere sul serio.
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Cause delle NAFLD:
macrovescicolare
Alcool
Insulinoresistenza (chiave d’interpretazione della sdr matabolica)
Sindrome metabolica (obesità, diabete spesso di tipo II, ipertrigliceridemia, ipertensione)
Disbetalipoproteinemie
Malnutrizione, digiuno
Nutrizione parenterale totale
Rapido calo ponderale
Farmaci
Microvescicolare
Sindrome di Reye
Gravidanza
Farmaci
Epatotossine
Questa distinzione è molto da libro, nella realtà si trovano forme miste micro e macrovescicolari.
Torniamo al nostro paziente e guardiamo gli esiti degli esami che avevamo richiesto:
per il problema 1
bilirubina: non è tanto più alta della norma, ma è tutta indiretta , quindi c’è una iperbilirubinemia
indiretta.
LDH: ce né un po’
Aptoglobina : tende ad essere consumata
Reticolociti: c’è una risposta midollare 20%
Enzimi eritrocitari: nella norma
Ricerca mutazione gene HFE (è quello coinvolto nella maggior parte dei casi nell’emocromatosi
ereditaria) : negativa
Da questi esami si può concludere che : c’è un’emolisi, non dobbiamo aspettarci di trovare 13 di
bilirubina indiretta per dire che c’è un’emolisi, perché se il fegato funziona bene la coniuga e viene
escreta normalmente, qui il fegato funziona bene, ha 20 anni, quindi in un soggetto giovane la
bilirubina può essere anche normale o appena superiore ai limiti di norma , soprattutto se questo
stato non va avanti da molto.
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Di eziologico ancora non possiamo dire niente, una delle prime cose che possiamo fareè un test di
Coombs per vedere se è dovuto a degli autoaticorpi
Per il problema 2
HbsAg/Ab :neg/positivo
Anti-HBc-Ab IgG/M : neg/neg (quindi è stato vaccinato)
Anti-HCV : negativo
Anti-CMV/EBV IgG-IgM : negativo
ANA,SMA,LKM : negativi
Test per emocromatosi genetica (HEF): negativo
ApoB : nella norma
1-AT: nella norma
ceruloplasmina : 4mg/dl (20-60) l’abbiamo chiesta per li sospetto di m. di Wilson
A questo punto dobbiamo chiederci se ha un morbo di Wilson, è una patologia così frequente? Ha
una prevalenza di 1:30000, quindi non è poi così rarissima. L’altra condizione che dobbiamo
valutare è l’ipo o aceruloplasminemia che è un’altra patologia congenita dove c’è proprio una
mutazione per il gene che codifica che la proteina ceruloplasmina che quindi è bassa.
MORBO DI WILSON
E’ una malattia autosomica recessiva , dovuta alla mutazione di una proteina coinvolta nel
metabolismo del rame. La prevalenza come già detto è di 1:30000, i portatori sono 1:90 .
La prima descrizione non è recente, perché è una malattia che si conosce dal 1912 da quando questo
Wilson ha descritto i primi casi in cui lui vedeva l’epatite, quindi il danno epatico, associato alla
generazione dei nuclei Lenticolari (nuclei della base) e aveva ipotizzato che qualcosa disturbasse
entrambi gli organi.
Ci è voluto molto tempo prima che si accorgessero che questi pazienti avevano un’aumentata
escrezione urinaria di rame, prima che identificassero la Ceruloplasmina nel sangue come una
proteina ridotta nei pz con m. di Wilson .
Dal 1956 esiste la Penicillamina come chelante del rame che consente di trattare la malattia, prima
era invariabilmente fatale in età abbastanza giovanile .
Nel 1993 è stato clonato il gene, quindi ora è possibile fare la diagnosi genetica.
Il rame come il ferro è un cofattore di numerose proteine ed enzimi, si trova praticamente in tute le
cellule. La ceruloplasmina è la proteina che si va a dosare nel sangue, però non è mutata nel m. di
Wilson, è bassa perché il rame non le arriva e lei non esce vuota dalla cellula .
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Il rame è coinvolto in diversi processi intracellulari essenziali:
Metabolismo ossidativi
Sintesi dei neurotrasmettitori
Processi di detossificazione dei radicali liberi
Controllo dell’omeostasi del ferro (quindi c’è una stretta interrelazione tra il metabolismo
del rame e del ferro)
Maturazione del tessuto conettivo
Produzione di fattori della coagulazione
Altri ancora in corso di caratterizzazione
Quando il rame è in eccesso è cataliticamente attivo e quindi innesca processi di lipoperossidazione,
ossidazione delle proteine e quindi provoca un danno intracellulare per questo la sua concentrazione
intracellulare come quella del ferro deve essere altamente regolata , perché sopra un certo livello è
assolutamente tossico.
Metabolismo del rame
Il rame viene introdotto con la dieta, solitamente 1-4 mg/die ;
l’escrezione è quasi esclusivamente biliare,quindi l’eccesso va nella bile;
la proteina di deposito è la metallotioneina , quindi il rame in eccesso viene depositato in
questa proteina, poi può essere ridistribuito in base alle necessità, nei suoi spostamenti
interviene una proteina che nel m.di Wilson è quella mutata che è la P-Type ATPasi
(ATP7B) è stata identificata nel 1993 è una proteina enorme codificata da una ventina di
esoni , appartiene a una famiglia di trasportatori di cationi ed è quella che porta il rame alla
ceruloplasmina all’interno dell’apparato di Golgi , quindi fa parte di quelle proteine che
fanno in modo che il rame all’interno della cellula non diventi tossico. Questa proteina viene
espressa in molti organi, ma soprattutto negli epatociti , è presente anche nel cervello. La
mutazione più frequente è la H1069Q (dove H e Q indicano i due amminoacidi che vengono
scambiati a causa della mutazione, 1069 è la posizione all’interno della proteina ) , questa
mutazione determina la produzione di una proteina che si degrada prima , che ha un’emivita
più breve. Sono state descritte altri tipi di mutazioni, alcune in singoli casi di m.di Wilson,
ce ne sono tantissime, quindi la genetica di questa patologia è molto complessa, bisogna
sequenziare tutto il gene, quando in un paziente si ha il sospetto di un m. di Wilson, alla
ricerca di una delle possibili 200-300 mutazioni che esistono se non si trova quella più
comune che è la H1069Q , gli esoni sono tantissimi il sequenziamento non è una cosa banale
da fare, quindi non sempre si riesce ad avere la diagnosi genetica.
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Ceruloplasmina
Non è solo un trasportatore, ma anche un enzima. Esiste come già detto, una malattia congenita in
cui è proprio lei a non venir prodotta per una mutazione genetica , solitamente però il metabolismo
del rame non viene alterato,non si sa bene il perché , ma viene alterato quello del ferro perché tra le
altre cose questa proteina regola il metabolismo del ferro, quindi nell’ipo o aceruloplasminemia il
problema è il sovraccarico di ferro, non di rame quindi attenzione!
Clinica della malattia di Wilson
La stessa mutazione può dare origine a fenotipi diversi, perché probabilmente altri geni
intervengono nel dare luogo al fenotipo clinico.
La triade clinica classica descritta per il m.di Wilson comprende:
epatopatia
manifestazioni neurologiche
anello di Kaiser-Fleischer
l’esordio della patologia nel 50% dei pazienti ha manifestazioni epatiche: l’ipertransaminasemia,
l’epatosplenomegalia, l’ipoalbuminemia (in realtà questa la si ha in uno stadio avanzato quando
anche le sintesi del fegato sono compromesse), nei pz soprattutto giovani la prima manifestazione è
quella epatica , più raramente ci può essere un’epatite acuta che a volte può avere un esordio
fulminante soprattutto nelle donne . All’ esordio ci possono essere anche delle manifestazioni
neurologiche più tipiche nelle terza e quarta decade, sono sdr neurologiche varie ,da quella simil
parkinsoniana , pseudosclerotica, distonica,coreica e tantissime altre anche se all’esordio i segni di
interessamento dei nuclei della base più frequenti sono : tremori , disfagia,disartria e difficoltà di
scrittura . Non è raro il quadro di tipo psicotico, episodio acuto, improvviso anche nei pazienti sui
20-30 anni, quindi a volte la diagnosi può essere ritardata , perché magari non ci si aspetta di essere
di fronte a un m.di Wilson.
L’anello di Kaiser-Fleischer che tra l’altro è uno dei criteri diagnostici è dovuto proprio alla
deposizione di rame nella membrana di Descemet e si ha soprattutto nei pazienti con manifestazioni
neurologiche.
Il Wilson si associa anche, non si sa il motivo, a un’anemia emolitica Coombs negativa , soprattutto
all’esordio.
Altre manifestazioni più rare sono:
renali : proteinuria per danno tubulare, glicosuria;
a livello cardiaco:aritmie
problemi scheletrici
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endocrinologiche: amenorrea, ipoglicemia etc
dermatologiche: pigmentazione cutanea
sono comunque più rare e si osservano negli stadi avanzati quando la diagnosi viene fatta
tardivamente e tutti gli organi ormai sono stati interessati dall’accumulo di metallo.
Diagnosi
Ceruloplasmina < 20 mg/dl dopo il primo anno d’età (nei bimbi <12 mesi è fisiologicamente più
bassa);
nel 95% dei pazienti sintomatici la ceruloplasmina è <20mg/dl, tuttavia i suoi livelli sono
usualmente ridotti anche in caso di :
epatiti fulminanti ad altra eziologia
cirrosi epatica avanzata
enteropatie o nefropatie protido-disperdenti
gravi deficit nutrizionali
ipo o aceruloplasmina ereditaria
eterozigoti per l’H1069Q (10%) sono i portatori di questa patologia
viceversa in un vero m. di Wilson possiamo anche trovarla normale perché è una proteina di fase
acuta e quindi indotta come tante altre dagli stati infiammatori e quindi tende ad aumentare anche
nei pazienti con m. di Wilson, difficilmente arriva a 200 , però può essere 20 e tantissimi soggetti
magri hanno questo valore normalmente. Per tutti questi motivi diventa difficile usare la
ceruloplasmina come criterio diagnostico.
L’anello di Kayser-Fleischer solitamente non si vede a occhio nudo, per cui serve sempre una visita
oculistica ,bisogna guadare con la lampada a fessura , quando è presente e c’è anche
l’ipoceruoplasminemia diciamo che la diagnosi è certa .
Biopsia epatica: il quadro istologico di per se non è particolarmente significativo, perché quello che
si ha è quasi sempre steatosi , vacuolizzazione dei mitocondri,deposizione di collagene nella
matrice extracellulare con quadri progressivi di fibrosi etc, queste alterazioni si osservano anche in
tantissime altre malattie ben diverse dal morbo di Wilson. Se si fanno delle colorazioni specifiche
per il rame come la Rodanina si possono vedere i depositi di rame in genere in fasi avanzate di
malattia . Sempre su biopsia epatica, su tessuto congelato si può fare la determinazione quantitativa
del rame con l’assorbimento atomico (le stesse cose si fanno per il ferro ) il valore diagnostico per il
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Wilson è > 250g/gr, in una cirrosi in una colestasi avanzata si può avere un 100 g/gr
difficilmente si arriva ai valori del Wilson.
Terapia
Penicillamina: è il chelante che aumenta l’escrezione di rame per via urinaria e biliare, quindi si
dosa il rame sulle urine e si vede se il chelante sta funzionando, in genere si parte con dosaggi più
bassi, la risposta massima si ha dopo 3 mesi di malattia, a volte nelle prime fasi i pazienti stanno
male perché si altera il ricircolo del rame per cui chi non aveva sintomi neurologici li manifesta o
chi li aveva già peggiora. Poi si fa una terapia di mantenimento, attenzione a sospendere perché si
possono avere delle recidive a volte anche con epatiti fulminanti quindi piuttosto se c’è intolleranza
alla Penicillamina si cambia il farmaco più che sospenderlo .
Altri farmaci
Ttrientina: è sempre un chelante, forse un po’ meno efficace soprattutto meno sperimentato rispetto
alla Penicillamina
Zinco: molto ben tollerato, si usa in tantissime altre indicazioni, da solo non si usa come terapia di
prima scelta ma in associazione con la penicillamina o come terapia di mantenimento è efficace e
ben tollerato.
Quando ormai i danni sono fatti l’unica opzione che rimane è il trapianto di fegato, quando c’è una
cirrosi terminale e alcuni dicono anche nelle gravi manifestazioni neurologiche perché comunque è
stato dimostrato che sostituendo il fegato che è la principale sorgente dell’ATP7B (principale
causa d’accumulo di rame) migliorano anche le manifestazioni neurologiche, ora è discusso se
trapiantare pazienti con Wilson che hanno solo manifestazioni neurologiche perché comunque
hanno un fegato sano che gli si toglie andando incontro a tutti i rischi legati al trapianto per
guadagnare dal punto di vista neurologico in modo variabile non prevedibile , quindi attualmente è
un problema discusso.
Prospettive future
Trapianto di epatociti anche autologhi geneticamente modificati, attualmente si fa sui ratti , è stato
creato un ratto che riproduce esattamente il m. di Wilson e trapiantando epatociti di ratti singenici
sani si ripristina la sintesi di cerulolasmina a livello epatico, si normalizza il metabolismo del rame,
ovviamente questa è la sfida per anche la terapia umana.
Torniamo al nostro caso clinico
Il nostro pz ha il morbo di Wilson? Da quando si sono manifestati i primi sintomi alla diagnosi è
passato quasi un anno ,perchè è stato seguito da ospedali diversi, non si può fare ovunque il
dosaggio quantitativo del rame , non ovunque si possono ricercare le mutazioni del gene ATP7B o
almeno la più comune.
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La sua ceruloplasmina era ridotta , però abbiamo detto che ci sono delle altre condizioni in cui c’e
una riduzione , l’anello di KF lui non ce l’ha,del resto il 50% delle perone che hanno un Wilson con
manifestazioni epatiche non hanno l’anello di KF. Si guarda anche cupremia e cupruria, nei libri
c’è scritto che ci deve essere:
cupruria alta dato più significativo e lui ce l’ha sopra i limiti della norma .
cupremia bassa dato meno significativo, lui comunque ce l’ha bassa.
Si fa anche un test da carico con penicillamina, si somministra una dose quasi sovramassimale e
vediamo quanto aumenta la cupruria , ovviamente in un soggetto che non ha sovraccarico di rame
non aumenterà più di tanto , in un soggetto con sovraccarico invece la cupruria aumenta, in questo
caso di 4 volte anche se i testi dicono che il test con la penecillamina è diagnostico se l’escrezione
di rame supera i 1600 g nelle 24h in questo caso non siamo arrivati a un valore diagnostico, ma
sicuramente a un valore significativo, (la stessa cosa si può fare per il ferro quando c’è il sospetto di
emocromatosi, si usa un chelante del ferro e si dosa l’elemento prima e dopo la somministrazione.)
Abbiamo fatto la biopsia epatica : infiltrato flogistico, statosi microvescicolare nel 30-40% degli
epatociti, iniziale fibrosi periportale, la colorazione per il rame (rodanina) è risultata negativa. La
ricerca del gene è risultata negativa, sono stati sequenziali non solo i 3 esoni dove solitamente ci
sono le mutazioni più comuni, ma molti altri e non si è trovato nulla, quindi è stato necessario
ripetere la biopsia e fare un dosaggio quantitativo del rame sul tessuto seco e in questo caso si è
ottenuto un risultato diagnostico :270g/g di tessuto secco (v.n. <40, diagnostico se >250).
Salvatore è tornato in Sicilia con la sua diagnosi, ora fa la penicillamina, ha dell’escrezioni urinarie
di rame pazzesche, devono essere tenute in un range tra i 200 e 500 g nelle 24h , lui gia di base ne
faceva 350, quindi aveva un accumulo di rame severo, comunque sta bene, la terapia attualmente è
ben tollerata terminerà a breve i tre mesi poi si inizierà a diminuire il dosaggio , quindi sostituiremo
la penicillamina con lo zinco perché questo è meglio tollerato , e come mantenimento va bene. Le
transaminasi dovrebbero normalizzarsi dopo i primi tre sei mesi , ora siamo in grado di prevenire i
sintomi neurologici che se non trattato tra 10 anni avrebbe manifestato e sarebbero stati difficili da
trattare.
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Riassumendo:
emocromatosi
Malattia di Wilson
Autosomica recessiva
Autosomica recessiva
Gene su cromosoma 6 (HFE)e altri
Gene su cromosoma 13 Cu-ATP’asi (ATP7B)
geni(TfR2,Hepcidin,HJV)
Incidenza 1:200/3000
Incidenza 1:30000
Mutazioni patogeniche: 1
Mutazioni patogenetiche >200
HFE : proteina la cui funzione multipla non è ancora chiarita, è simile al complesso maggiore di
istocompatibilità , quindi è implicata probabilmente non solo nel metabolismo del ferro ma anche in
molti altri processi. Recentemente sono stati identificati altri geni responsabili di forme di
emocromatosi sia dell’adulto che del ragazzo,solitamente quella da HFE e TfR2 insorge intorno ai
30-40 anni con un quadro di danno epatico, mentre quelle da Hepicidina o HJV sono le cossidette
emocromatosi giovanili che insorgono intorno ai 20 anni , non sono frequenti, ma neanche così rare.
La mutazione sembra avere origine tra le popolazioni celtiche.
Ferro
Nel nostro oraganismo ci sono 3-4000 mg di ferro, con la dieta ne assumiamo 10 mg , ma a livello
intestinale ne viene assorbito solo il 10% quindi 1 mg. Nel plasma circolano giornalmente 4 mg di
ferro, mentre a livello epatico ne sono immagazzinati 1000mg accumulati sotto forma di ferritina
per le varie necessità,non esistono sistemi d’escrezione del ferro , tutto quello che perdiamo è
dovuto allo sfaldamento della mucosa intestinale: 1 mg/die
Rame
Nel nostro organismo abbiamo 110mg di rame,con la dieta ne assumiamo 1,5 mg e ne assorbiamo a
livello intestinale il 70% quindi 1mg.Nel plasma circolano 6 mg e 10 sono immagazzinati nel
fegato. L’escrezione del rame è altamente regolata perché è estremamente tossico a livello epatico e
quindi c’è un sistema d’escrezione biliare , alla fine facendo una proporzione tra quello che
introduciamo e quello che eliminiamo , ogni giorno diciamo che ne perdiamo 1 mg, quindi abbiamo
bisogno di un sistema di eliminazione perché ne perdiamo meno di quanto introduciamo, invece per
il ferro perdiamo tanto quanto assumiamo. I problemi per il rame si hanno quando fallisce il sistema
d’escrezione anche se non aumenta l’introito.
Le diapositive di questa lezione le porterò da copilandia, possono essere utili per il m. di Wilson ,
che qui è stato riassunto dalla dr.ssa Ferrara sulle diapo è molto più completo.
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