09 - La chimica

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Sinapsi elettriche
Spazio extracellulare ridotto (2nm): giunzione comunicante (connessone)
Passaggio diretto, nella cellula postsinaptica, della corrente generata dai
canali voltaggio dipendenti della cellula presinaptica
Trasmissione veloce, scarica di più neuroni in maniera sincrona,
comportamenti stereotipati, non sensibile agli effetti dell’attività
neuronale pregressa, funzioni limitate
Sinapsi chimiche
mitocondri
vescicole sinaptiche
fessura sinaptica
Spazio extracellulare più ampio 30 – 50 nm non vi è continuità tra i
neuroni
Il segnale elettrico innesca un meccanismo a cascata che determina la
liberazione di un segnale chimico (neurotrasmettitori)
Ritardo sinaptico apprezzabile (da 0,3 a 1-1,5 msec e più)
Trasmissione meno veloce, comportamento più duttile, sensibile agli
effetti dell’attività neuronale pregressa
Morfologia delle sinapsi molto varia
L’arrivo dell’impulso elettrico
genera il potenziale d’azione
Si aprono i canali del Ca++ che
penetra nella terminazione e si
associa alla calmodulina
Ca
Il complesso Ca-Calmodulina
determina la fusione della
vescicola con la membrana della
terminazione (esocitosi) e
conseguente rilascio del
neurotrasmettitore
Il neurotrasmettitore diffonde
nella fessura sinaptica e si lega
ai recettori determinando una
specifica risposta
Variazione rapida della
conduttanza di membrana:
il recettore si comporta da
proteina canale a controllo di
ligando per cui l’associazione col
neurotrasmettitore provoca
l’apertura del canale ed un flusso
di ioni attraverso la membrana
del neurone post-sinaptico
Apertura dei canali
del Na+
Depolarizzazione
EPSP
Potenziale d’azione
eccitazione
Apertura del canali
del ClIperpolarizzazione
IPSP
inibizione
Questi meccanismi sono implicati nella trasmissione sinaptica
rapida
Variazione dell’attività biochimica e quindi dell’orientamento
metabolico nella cellula post-sinaptica
Alcuni recettori
legandosi al
neurotrasmettitore
attivano dei secondi
messaggeri
SECONDI MESSAGGERI
AMPc GMPc
Fosfati di inositolo
Ca
Ossido d’azoto
I secondi messaggeri agiscono
attivando specifiche proteinchinasi che
a loro volta fosforilano particolari
proteine cellulari (canali ionici, proteine
regolatrici, enzimi) inducendo
trasformazioni conformazionali
Questi sistemi di secondo messaggero
non operano in maniera indipendente
l’uno dall’altro, essi interagiscono e si
influenzano reciprocamente a livello di
numerose reazioni metaboliche
ormone o neurotrasmettitore
adenilciclasi
attiva
recettore
adenilciclasi
inattiva
ATP
AMPc
proteinchinasi
Fosforilando le proteine canale altera il comportamento elettrico
della cellula
Nel nucleo è capace di alterare l’andamento dell’espressione genica
P
NEUROTRASMETTITORI
Sono messaggeri chimici con effetti eccitatori o inibitori a livello
sinaptico
Hanno una distribuzione ben precisa nel cervello con vie e centri ben
distinti
Da un punto di vista chimico possono essere:
una monoamina (derivati da un aminoacido): nor-adrenalina, adrenalina,
dopamina, serotonina
un aminoacido: GABA, L-glutammato
un estere della colina: Acetilcolina
un acido grasso: endocannabinoide (anandamide, 2-AG)
Sistema adrenergico
Nor-adrenalina
Attività eccitatoria
Localizzazione locus
coeruleus
Coordinazione motoria,
veglia, emotività,
funzioni ipotalamiche
(fame, sete,
temperatura,
riproduzione, pressione
sanguigna
Adrenalina
Centri del piacere,
meccanismi di
esaltazione e
depressione affettiva
Sistema dopaminergico
Dopamina
Attività eccitatoria
Localizzazione substantia nigra,
area tegmentale ventrale
Funzione regolatrice
dell’attività motoria (morbo di
Parkinson)
Implicato nella schizofrenia
Ruolo importante nei sistemi
motivazionali e di ricompensa
Interazione con le encefaline
nella dipendenza
Rilascio attivato post-stimolo
È stato visto che il neurotrasmettitore dopamina continua
a essere rilasciato per circa un’ora dopo che i neuroni sono
stati stimolati.
Questo fenomeno suggerisce l’esistenza di un meccanismo
secondario che permette una sostenuta disponibilità di
dopamina in differenti regioni del cervello, incluse le aree
critiche per il consolidamento della memoria, il
mantenimento in attività delle connessioni cerebrali della
memoria di lavoro
Sistema serotoninergico
Serotonina
Attività inibitoria
Localizzazione: nuclei
del rafe
Irradiazione: talamo,
ipotalamo, corteccia,
nuclei della base
Regolazione della
temperatura, umore,
percezione sensoriale,
inizio del sonno
nor-adrenalina
serotonina
Trovato uno specifico recettore
per la serotonina chiamato
autorecettore 5-HT1A che,
secondo le evidenze sperimentali,
riveste un ruolo fondamentale nel
regolare la risposta dell’amigdala.
Varie ricerche hanno mostrato
come la depressione e altri
disturbi dell’umore siano legati
proprio a problemi in questa
“circuitazione emotiva” che
comprende proprio l’amigdala.
Alla luce dei nuovi dati,
l'autorecettore 5-HT1A
funzionerebbe come un
reostato degli stati emotivi.
Rapporto tra carboidrati e serotonina
muscoli
amminoacidi
insulina
triptofano
Barriera ematoencefalica
serotonina
Nuclei del
rafe
Sistema colinergico
Acetilcolina
Attività eccitatoria
Localizzazione nuclei del
setto, talamo e ippocampo
Neurotrasmettitore della
placca neuromuscolare e
del SNA
A livello cerebrale è il
trasmettitore dei sistemi
intraregionali e
interregionali
Sistemi di apprendimento
A livello del tronco
regolatore della sostanza
reticolare (sonno, veglia)
Malattia di Alzheimer
L - glutammato
È un aminoacido
principale neurotrasmettitore eccitatorio del
cervello e del midollo spinale, importante nei
processi di apprendimento, responsabile dell’ LTP
Azione: apertura dei canali del Na+ e del K+
I recettori si dividono in ionotropici e metabotropici
I recettori ionotropici (AMPA,
Kainato, NMDA) attivano
direttamente i canali ionici
l’azione è sempre eccitatoria
I canali NMDA quando sono aperti
fanno passare K+ , Na+ e anche Ca++
I canali non-NMDA solo Na+ e K+
I recettori NMDA possono rispondere in
modo speciale ad eventi contemporanei su
entrambi i lati di una sinapsi.
Lavorando come "rivelatori di coincidenze",
i recettori NMDA possono aiutare i neuroni
a formare fra loro connessioni più forti o
più deboli, a seconda del fatto che vengano
ripetutamente stimolati insieme o meno.
I neuroscienziati sospettano che questo processo di modulazione
della forza delle connessioni sinaptiche sulla base dell'esperienza,
chiamato plasticità sinaptica, rappresenti una base elementare, a
livello dei neuroni, dell'apprendimento e della memoria
sono in effetti necessari attivamente sia per
l'apprendimento associativo sia per la memoria a lungo
termine
I recettori metabotropici attivano l’accesso ai
canali indirettamente tramite dei secondi
messaggeri
La loro attivazione può produrre sia eccitazione
che inibizione
Alterazioni dell’equilibrio metabolico del glutammato possono fare insorgere o
aggravare patologie gravi:
L’ eccitotossicità è data dall’eccessivo ingresso di Ca++ attraverso i canali NMDA,
è stata chiamata in causa negli ictus,traumi
Le sinapsi glutammatergiche, grazie a specifiche
proprietà dei loro recettori di membrana, sono in grado di
apprendere e memorizzare l’informazione racchiusa nel
codice neurale
Sistema GABAergico
acido gamma-amino-butirrico
Attività inibitoria
Localizzazione cervello e
midollo spinale
Modulatore delle risposte
del SNC
“valium endogeno”
Due tipi di recettori:
Rec. A aumenta la
permeabilità a Cl- in entrata
Rec. B al K+ in uscita
Comuque con lo stesso
risultato: iperpolarizzazione
della membrana postsinaptica
Endocannabinoidi
Anandamide, 2-AG (2-arachidonil-glicerolo) “marijuana endogena”
liposolubile
Due tipi di recettori:
Rec. CB1 si trova nel cervello accoppiato alle proteine G
Rec. CB2 opera solo al di fuori del cervello e del midollo spinale è
coinvolto nel sistema immunitario
SEGNALAZIONE RETROGRADA – DSI (soppressione dell’inibizione
per depolarizzazione) importante nel LPT
Attività
GANGLI BASALI
(controllo motorio,
pianificazione, avvio e
conclusione delle azioni)
IPOTALAMO (controllo
dell’appetito, livelli ormonali,
comportamento sessuale)
AMIGDALA (ansia, emozioni,
paura)
NEOCORTECCIA (funzioni
cognitive superiori e
integrazione delle
informazioni sensoriali)
IPPOCAMPO (memoria
e apprendimento)
TRONCO CEREBRALE E MIDOLLO
SPINALE (importante nel riflesso del
vomito e nella sensazione del dolore)
Sono importanti nell’estinzione delle emozioni
negative e del dolore innescati dal ricordo di
esperienze passate
NEUROMODULATORI:
neuropeptide (polipeptide)
revisione dello schema classico di trasmissione sinaptica:
la terminazione può rilasciare più trasmettitori
la membrana post-sinaptica possiede più recettori per riconoscere
i vari messaggi
trasmissione via cavo (wiring trasmission)
trasmissione nel volume conduttore (volume trasmission)
encefaline, endorfine, sostanza P
Percezione del dolore, umore, comportamento , funzioni endocrine
ENCEFALINE
Met-encefalina, leu-encefalina
Estremamente diffuse nel cervello
Attività inibitoria
Alcune sono implicate nella percezione del dolore, nel movimento,
nell’umore, nel comportamento, nella regolazione di funzioni endocrine
ENDORFINE
precursore pro-oppio-melanocortina, quattro distinte classi di endorfine,
dette rispettivamente „alfa“, „beta“, „gamma“ e „delta“
Recentemente è stata scoperta una grande molecola peptidica che include
la sequenza della leu-encefalina: è la dinorfina che ha mostrato di
provocare effetti biologici superiori rispetto all'encefalina.
Meccanismo d’azione:
Inibiscono la liberazione a livello presinaptico di noradrenalina, della
sostanza P (neurotrasmettitore eccitatorio legato alla trasmissione del
dolore)
1°teoria – bloccando il flusso di ioni Na+ provocato da mediatori
eccitatori, agendo sui canali del Na
2°teoria – depolarizza parzialmente la terminazione del neurone
eccitatorio che al sopraggiungere del segnale non potrà depolarizzarsi al
massimo
Azione sulla trasmissione del dolore
Vie del dolore
Neuroni contenenti encefaline
Recettori degli oppiati
La molteplicità delle azioni mediate dagli oppiati endogeni è in relazione
con le varie specie di recettori:
m : analgesia, depressione respiratoria, costipazione, sensazione
di benessere o euforia
k : analgesia con sede prevalentemente spinale, sedazione (narcosi
... catalessi), effetti da disforici a psicomimetici
d: analgesia con sede spinale e sopraspinale, riduzione dell’attività
motoria
Solo i recettori m sono ubiquitari
In via approssimata si può concludere che:
Endorfine : hanno attività prevalente m - agonista
Dinorfine :
“
“
“
k - agonista
Encefaline:
“
“
“
d - agonista
Morfina e derivati: agonisti su quasi tutti i recettori oppioidi
I recettori degli oppiati sono sia sulle terminazioni nervose sia sulle
cellule riceventi
Sinapsi
elettriche
Sinapsi
chimiche
risposta
Secondi
messaggeri
neurotrasmettitori
neuromodulatori
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