Lezione 7

CORSO DI MODELLI
DI SISTEMI
BIOLOGICI
LAUREA IN
INGEGNERIA CLINICA E
BIOMEDICA
MODELLI DI NEURONI
Gli studi sperimentali ed analitici sul sistema nervoso sono stati condotti
a diversi livelli di indagine.
-Livello subcellulare: meccanismi relativi al mantenimento del
potenziale di riposo e alla generazione e propagazione del potenziale di
azione.
-Livello di singola unità: comportamento di differenti tipi di recettori e
comportamento ingresso-uscita di un singolo neurone o di poche unità
neuroniche dal punto di vista del trasferimento dell’informazione.
-Livello di reti neuroniche: analisi del comportamento di popolazioni
di neuroni interconnessi con rappresentazione molto semplificata della
singola unità.
CIRCUITI EQUIVALENTI DELLA MEMBRANA NEURONICA
Le diverse regioni della membrana neuronica hanno differenti caratteristiche di
permeabilità ionica e quindi di eccitabilità. Ad esempio il collo dell’assone ha una soglia
più bassa per la generazione del potenziale di azione del soma e dei dendriti, che possono
essere non eccitabili affatto. Inoltre, soltanto nelle zone di arrivo dei terminali sinaptici il
trasmettitore può agire su piccole zone di membrana variandone l’eccitabilità. Si possono
quindi distinguere in un singolo neurone zone di membrana passiva, sinaptica ed
eccitabile.
Membrana passiva
Il potenziale di membrana per la cellula nervosa in condizioni di riposo è determinato
dall’equilibrio degli ioni Na+ K+ e Cl-. Tale equilibrio può mantenersi grazie alla
formazione di una distribuzione di cariche e quindi di una differenza di potenziale tra i due
lati della membrana che è data, per ogni ione, dall’equazione di Nernst e, quando la
corrente attraverso la membrana non è nulla dall’equazione di Goldman.
E=
RT
FZ
ln
[
]e
[
]i
Equazione di Nernst
I=
F2PV
RT
[
]e e-FZV/RT - [
e-FZV/RT - 1
Equazione di Goldman
]i
CIRCUITI EQUIVALENTI DELLA MEMBRANA NEURONICA
L’equazione di Goldman che, nel caso di corrente di transmembrana nulla, si riduce
all’equazione di Nernst, può essere rappresentata da un generatore di tensione E in serie
ad una resistenza non lineare il cui valore dipendeda V. Si ottiene quindi il circuito
equivalente per la membrana passiva di figura
e
GNa
GK
I
C
GCl
Gr
C
V
Er
ENa
EK
ECl
i
ENa= 58mV
EK = 90mV
ECl = 58mV
C 1mF/cm2
CIRCUITI EQUIVALENTI DELLA MEMBRANA NEURONICA – Membrana passiva
dV
+ GNa (V – ENa) + GK (V – EK) + GCl (V – ECl)
dt
dV
e I
I=C
+ Gr (V – Er)
dt
I=C
Gr = GNa + GK + GCl
GNaENa + GKEK +GClECl
Er =
GNa + GK + GCl
GNa GK GCl
C
Gr
C
V
Er
ENa EK
ECl
i
A riposo I = dV/dt = 0 e quindi V =Er e –INa = IK +ICl
Nella membrana passiva Gr e Er sono pressocchè costanti e così nella
membrana eccitabile sotto soglia
CIRCUITI EQUIVALENTI DELLA MEMBRANA NEURONICA – Membrana sinaptica
Nella membrana sinaptica, all’arrivo di ogni impulso, il terminale presinaptico rilascia una
frazione di trasmettitore che produce aumenti localizzati di determinate permeabilità
ioniche. Il circuito equivalente è lo stesso della membrana passiva ma le conduttanze sono
funzioni dell’ingresso sinaptico. In particolare stimoli eccitatori producono un aumento
delle conduttanze di Sodio e Potassio; stimoli inibitori di Potassio e Cloro.
I = C dV/dt + Gr (V-Er) + a DGe (V-Ee) + b DGi (V-Ei)
DGe = DGNa + DGK
Ee = (DGNa ENa+ DGK EK)/(DGNa + DGK)
DGi = DGK + DGCl
Ei = (DGK EK+ DGCl ECl)/(DGK + DGCl)
a(t), b(t) frazioni di area ricoperte di terminali eccitatori e inibitori attivi in t.
DGNa, DGK, DGCl incrementi massimi delle conduttanze per l’azione del trasmettitore.
Per I=0 e trascurando i termini non lineari si ottiene un’espressione semplificata della
membrana sinaptica:
dV/dt + aV = b f(t)
f(t) frequenza del trenodi impulsi alla sinapsi
CIRCUITI EQUIVALENTI DELLA MEMBRANA NEURONICA – Membrana eccitabile
Esperimento
Si utilizza la tecnica del
“voltage clamp”: un segmento
di assone di calamaro gigante è
circondato da un elettrodo e
manicotto e vi è introdotto
assialmente un filo di Platino.
Il potenziale di membrana V
può essere controllato con un
sistema a controreazione con
potenziale di riferimento Vc.
La corrente di transmembrana
I
può
essere
misurata
attraverso la caduta su una
resistenza R.
V
+
Elettrodo assiale
Vc
Comp
-
R
Gen I
Filo di platino
I
Assone
+
Quando l’assone viene stimolato e si genera il potenziale d’azione, in tutte le sezioni
si ha la stessa variazione di potenziale e si evita la propagazione dell’impulso.
CIRCUITI EQUIVALENTI DELLA MEMBRANA NEURONICA – Membrana eccitabile
In corrispondenza a variazioni a gradino di Vc che provocano rapide
depolarizzazioni della membrana si può misurare la corrente I. Tale corrente ha
un andamento complesso, che però può essere interpretato sulla base del circuito
equivalente utilizzato per la membrana passiva considerando GNa e GK funzioni
di V e t. Si ha quindi per l’esperimento descritto:
I = GNa(Vc,t) (Vc – ENa) + GK (Vc,t) (Vc – EK) + GCl (Vc – ECl)
Gli andamenti di GNa e GK si possono ottenere sperimentalmente considerando
una soluzione priva di ioni Sodio. In tal caso la corrente sarà principalmente
dovuta agli ioni Potassio. Da cui :
GK (Vc,t) = IK (Vc,t) / (Vc – EK)
Sottraendo la IK (Vc,t) dalla I totale misurata si può ottenere la INa(Vc,t) da cui:
GNa(Vc,t) = INa(Vc,t) / (Vc – ENa)
CIRCUITI EQUIVALENTI DELLA MEMBRANA NEURONICA – Membrana eccitabile
Gli andamenti di GNa(Vc,t) e GK (Vc,t) vengono rappresentati analiticamente con
funzioni empiriche e precisamente:
GNa(Vc,t) = G*Na m3h
GK (Vc,t) = G*K n4
G*Na e G*K costanti.
dn/dt = an(1-n)-bn n
dm/dt = am(1-m)-bm m
dh/dt = ah(1-h)-bh h
Con a e b funzioni di V.
Il modello completo di Hodgkin –Huxley può essere quindi formulato come:
I = C dV/dt + G*Na m3h (Vc – ENa) + G*K n4 (Vc – VK) + GCl (Vc – VCl)
Dove V è il potenziale di membrana sopra al potenziale di riposo; VK = Ek-Er;
VNa = ENa-Er; VCl = Ecl -Er.
MODELLO DI HARMON
Quando si è interessati al comportamento ingresso-uscita di una singola unità
neuronica o di una rete di poche unità si utilizzano modelli più semplificati che
evidenziano principalmente le proprietà logiche del neurone e le modalità di
elaborazione dell’informazione. Il capostipite di questo tipo di modelli è il modello di
Harmon.
Gli ingressi eccitatori vengono
sommati ed integrati. Quando l’uscita
dell’integratore supera la soglia viene
generato un impulso. L’integratore
viene resettato e la soglia innalzata per
tutta
la
durata
dell’impulso
(refrattarietà assoluta); da questo
valore decadrà esponenzialmente al
valore
normale
(refrattarietà
relativa). Il valore di soglia è diverso
per segnali di ingresso lentamente o
rapidamente variabili. Il modello fu
realizzato da Harmon circuitalmente.
Gli ingressi eccitatori erano 5, gli
inibitori 1.
Reset
Uscita
Integratore
Comparatore
Monostabile
Ingressi
Eccitatori
Soglia
Ingresso
Inibitorio
V
MODELLO DI HARMON
Il
modello
riproduce
adeguatamente
alcune
caratteristiche relative al
comportamento del neurone
quali la curva durataintensità (durata di uno
stimolo sopra soglia di
determinata ampiezza per
produrre un impulso in
uscita) e somma temporale
di due impulsi (distanza di
due impulsi sotto soglia di
determinata ampiezza per
produrre un impulso in
uscita. Inoltre i parametri del
modello (ad es. soglia
diversa nel caso di ingressi
lentamente o rapidamente
variabile) possono essere
variati facilmente.
V*
V Soglia
0
t
t*
Curva durata-intensità Lo stimolo di intensità V* deve durare t*
per produrre un impulso in uscita. Stimoli di durata inferiore alla
linea tratteggiata non producono impulsi in uscita
V
V Soglia
V*
0
t*
t
Somma temporale di due impulsi. Due impulsi sottosoglia di
ampiezza V* debbono distare t* per avere un impulso in uscita.
Al di sopra della soglia è sufficiente un solo impulso
MODELLO DI HARMON
Il modello di Harmon, realizzato con circuiti elettrici, non fornisce valori realistici delle
tensioni in gioco. Tuttavia i rapporti tra tali valori sono vicini a quelli misurati nel neurone.
Alcuni dati caratteristici del circuito sono riportati nella tavola seguente:
Vsoglia
-3V input impulsivo
-1.5V input lentamente
variabile
Somma
temporale
t =0.46 1.2ms a seconda
Ritardo di
trasmissione
0.11ms in dipendenza f
impulsi
in
uscita
e
configurazione input
Impulso in
uscita
Refrattarietà
f
configurazione dell’input
Ampiezza -10V
Durata 0.81.2ms
assoluta1ms
costante tempo 2.7ms
Frequenza di 0600 impulsi/s
emissione
V
Frequenza di emissione degli impulsi in
funzione dell’ampiezza di un segnale continuo
in ingresso relative a due differenti
configurazioni dell’ingresso. __ 3 terminali di
ingresso collegati fra loro