Effetto citopatico
il danno cellulare è progressivo
Le alterazioni cellulari
Alterazioni della membrana
citoplasmatica
- permeabilità agli ioni
- presenza di antigeni virali
Inclusioni nucleari o citoplasmatiche
(Corpi inclusi)
Effetto citopatico
•
In alcuni casi si osserva
fusione tra le cellule con
formazione di sincizi (frecce).
proteine virali ad attività fusogena
pH-indipendente (es: paramyxovirus)
Inibizione delle sintesi macromolecolari (DNA, RNA e
proteine) della cellula ospite indotte dall’infezione virale
(Poliovirus)
capped mRNA
p220
cellular proteins
RNA poliovirus
p220
viral proteins
Risultato delle alterazioni biochimiche
degradazione del citoscheletro
distacco dal substrato
lisi o apoptosi
le alterazioni morfologiche sono osservate
anche in vivo
Tessuto epiteliale umano infettato con HSV-1
in alcuni casi:
TRASFORMAZIONE
- Inibizione dei meccanismi
anti-oncogenici cellulari
(proteine tumor-suppress: p53 e
pRb)
- geni”onc” (*)
- Integrazione (*)
*
( )
Retrovirus
Virus a DNA
Cellule NIH3T3 infettate con Maloney murine
sarcoma virus.
Proteine di Adenovirus e Papovavirus inibiscono
la proteina anti-oncogenica pRb
*
Rb iperfosforilata
E2F: attivo
(L)T, E1A: si legano a Rb
* E7 induce la degradazione di Rb attraverso la via proteosomica
Proteine di Adenovirus e Papovavirus inattivano la funzione
anti-apoptotica di p53
p53 induce l’arresto del ciclo cellulare o l’apoptosi attraverso l’attivazione
trascrizionale di specifici geni
Espressione di ONCOGENI - Retrovirus
Trasducenti
Prototype retrovirus
RSV: genoma completo + src
Tutti gli altri : alcune sequenze geniche
sono rimpiazzate dall’oncogene.
Questi virus sono difettivi.
From Flint et al. Principles of Virology (1999), ASM Press
Deregolazione di proto-oncogeni cellulari - retrovirus non trasducenti
Insersione di Promoter
Fusione di trascritti Virali e cellulari
I proto-oncogeni cellulari
possono essere mutati o
semplicemente deregolati
Inserzione di Enhancer
Trascritti virali e cellulari
separati
Aumentata trascrizione da parte
del promotore cellulare
Trasmissione dei virus
• Vie di penetrazione
– mucose del tratto respiratorio*,
alimentare e urogenitale,
– congiuntiva/cornea oculare
– epidermide
– o attraverso ferite e punture
*è
la via più comune
From Flint et al Principles of Virology ASM Press
Trasmissione aerea
La superficie polmonare umana è di circa 140 m2
•La transmissione avviene per:
–Aerosol (influenza)
–Contatto diretto ( rhinovirus)
•
•
•
Numerose difese meccaniche
– (cellule ciliate, secrezioni mucose)
e difese specifiche
IgA secretorie
Macrofagi alveolari
Le infezioni delle vie aeree
la neuraminidasi
(NA)
del virus
influenzale
“distrugge”
lo
strato di muco
Trasmissione oro-fecale
• I virus che penetrano per questa via devono
essere resistenti a condizioni ambientali estreme
(pH acido dello stomaco)
• L’epitelio intestinale è ricoperto di villi che
rappresentano una barriera molto efficiente ma
gli adenovirus, rotavirus ed enterovirus
replicano in questa sede .
Esempi di
patogeni
alimentari
Poliovirus
Adenovirus
Rotavirus
Manifestazioni dell’infezione virale
malattia
asintomatica
infezione
sintomatica o
acuta
Virulenza dei virus
capacità del virus di causare malattia
• Un virus virulento causa una malattia rilevante
• Un virus avirulento o attenuato non causa malattia o
determina una patologia lieve
La virulenza dei virus dipende da:
– tipo di virus
– dose introdotta
– via di trasmissione
– risposta dell’ospite
Una tossina virale
•la proteina NSP4 dei rotavirus agisce come una enterotossina
•Attiva un meccanismo di trasduzione di segnale nelle cellule della mucosa
intestinale, portando a elevata secrezione Ca2+ e Cl- –> diarrea
•Meccanismo
differente dalla
tossina colerica
Infezioni virali
localizzata
infezione
disseminata o
sistemica
Disseminazione dei virus
dal sito di infezione iniziale e localizzata (infezioni
asintomatiche o con lieve sintomatologia) i virus
possono diffondersi virus attraverso il circolo ematico
(viremia)
• il virus può essere libero nel plasma, o in
forma cellulo-associata ( linfociti e monociti)
Disseminazione dei virus
•
le infezioni virali
possono rimanere
localizzate o
possono diffondersi
dal sito di
replicazione
primaria ad altri
distretti
•
Se l’infezione
interessa vari organi
viene definita
sistemica
From Flint et al Principles of
Virology ASM Press
Mousepox
Disseminazione dei
virus
La replicazione nel sito di penetrazione
spesso produce poche particelle virali
(viremia primaria).
La replicazione in altri distretti è
responsabile
della
viremia
secondaria, con produzione di alti
livelli di virus.
infezione
organo bersaglio
malattia
Il tipo di malattia
dipende dal
tropismo
del virus
Per vedere questa immagine
occorre QuickTime™ e un
decompressore Photo - JPEG.
Decorso delle malattie virali
infezione acuta
infezione cronica
infezione latente
INFEZIONI CRONICHE o PERSISTENTI
relazione stabile tra virus e cellula ospite in cui:
- il virus non uccide la cellula
- la cellula sostiene la replicazione del virus
Virus non citocidi
Virus litici
- bassa moltiplicazione virale (cellula semi-permissiva)
- presenza di fattori limitanti (anticorpi o Interferone)
- particelle DI
possono causare malattie degenerative progressive
(es: Morbillo - SSPE)
INFEZIONI LATENTI
Il ciclo di moltiplicazione
del virus è arrestato ma
può riattivarsi
(es: HSV-1 - herpes labialis)
PATOGENESI
DELLE MALATTIE DA VIRUS
• Danni diretti
lisi o apoptosi delle cellule infette
LCMV ( infezione in topi neonati) –> infezione delle cellule della gliandola
pituitaria–> riduzione della secrezione dell’ormone della crescita –> morte
entro 2-4 settimane
•Danni indiretti
risposta dell’ospite
Immunopatologia
• La maggior parte della patologia legata alle infezioni virali
è causata dal sistema immunitario dell’ospite
• processo infiammatorio (interleuchine)
• attivazione di cellule citotossiche (CTL - CD8+ e NK )
il danno epatico osservato in seguito
ad infezione con virus dell’epatite B
(HBV) e C (HCV) è dovuto alla
risposta dell’ospite.
Per vedere questa immagine
occorre QuickTime™ e un
decompressore GIF.
Risposta antivirale
innata
Interferoni (IFN)
Identificati nel 1957 in infezioni con virus influenzale
glicoproteine prodotte in risposta ad infezioni virali (una singola molecola di dsRNA
può indurre produzione di interferone)
- tipo I (a e b)
a (20 geni)
b (1 gene)
- tipo II o immune ( g )
La risposta “interferonica” è molto utile per l’ospite se temporanea e
localizzata
Per vedere questa immagine
occorre QuickTime™ e un
decompressore Photo - JPEG.
MECCANISMO DI
INDUZIONE DI IFN
di tipo 1
IFNa/b
dsRNA
virus
Adapted from Nathanson, Viral Pathogenesis and
Immunity, Lippicott Williams and Wilkins 2002
IFN II
IFN I
IFNAR1
Tyk2
JAK2
JAK1
STAT2
P
P
P
P
P
STAT1
IFNGR1
IFNAR2
STAT2
STAT1
P
P
P
P
STAT2
STAT1
JAK1
P
P
STAT1
P
STAT1
P
P
STAT1 P
P STAT1
p48
ISRE
IFNGR2
GAS
STAT1
Geni attivati da IFN di tipo I
PKR
PKR
P
2-5 A
sintetasi
Mx
pppA(2’p5’)n
eIF2
inibizione
della trascrizione
RNAasi L
inibizione
della traduzione
degradazione di
mRNA e rRNA
stato antivirale
HMC
attivazione
della risposta
immunitaria
Inibizione di PKR da parte di virus
IFN I
Polio
VAI
Adenovirus
3C
PKR
p58
Influenza
s3
E3
Reovirus virus Vaccino
g34.5 HSV
a
b g eIF2
