Diapositiva 1 - Axada Catania

Biosintesi delle Porfirine
e
Porfirie
1,3,5,8 metil
2,4 vinil
6,7 propionato
Sostituenti sui carboni degli
anelli pirrolici nella
protoporfirina IX
Protoporfirina IX + ferro = eme (ferroprotoeme)
Le porfirie sono un gruppo di malattie rare, per la
maggior
parte
ereditarie,
dovute
ad
un'alterazione dell'attività di uno degli enzimi che
sintetizzano il gruppo EME nel sangue.
Enzyme
Associated
porphyria
Type of
porphyri
a
Inherita
nce
Symptoms
δX-linked
Erythropo X-linked
aminolevulinate sideroblastic anemia ietic
(ALA) synthase (XLSA)
δDoss porphyria/ALA
aminolevulinate dehydratase
(ALA)
deficiency
dehydratase
Hepatic
Autoso Abdominal pain,
mal
neuropathy
recessiv
e [9]
hydroxymethylb acute intermittent
ilane (HMB)
porphyria (AIP)
synthase (or
PBG
deaminase)
Hepatic
Autoso
mal
domina
nt [9]
uroporphyrinog
en (URO)
synthase
Congenital
erythropoietic
porphyria (CEP)
Erythropo Autoso
ietic
mal
recessiv
e [9]
Severe
photosensitivity with
erythema, swelling
and blistering.
Hemolytic anemia,
splenomegaly
uroporphyrinog
Porphyria cutanea
Hepatic
Photosensitivity with
Autoso
Periodic abdominal
pain, peripheral
neuropathy, psychiatric
disorders, tachycardia
PORFIRIA ACUTA INTERMITTENTE
(Porfiria intermittente acuta; porfiria svedese; pirroloporfiria)
Malattia autosomica dominante, è la più comune porfiria acuta
nella maggior parte dei paesi ed è dovuta a un deficit di PBG
deaminasi
L'attività della PBG deaminasi è pari a circa il 50% del
normale, di solito in tutti i tessuti dei pazienti con porfiria
acuta intermittente (Acute Intermittent Porphyria, AIP). La
maggior parte di coloro che ereditano questo tratto non
sviluppa mai la sintomatologia e vengono definiti portatori di
AIP latente.
Fattori precipitanti
La malattia viene scatenata da fattori addizionali, compresi
ormoni, farmaci e alimentazione. Tra i molti farmaci
implicati ci sono i barbiturici, altri farmaci antiepilettici e gli
antibiotici sulfonamidici. Le diete a basso contenuto
calorico e glucidico, grandi quantità di alcol, il
progesterone e gli steroidi a esso correlati possono
anch'essi precipitare la sintomatologia. La maggior parte
dei farmaci e degli ormoni che risultano dannosi in questa
e in altre porfirie acute è induttrice dell'ALA sintetasi
epatica e degli enzimi del citocromo P-450. Talora vi è
implicato lo stress dovuto a infezioni, altre patologie,
trattamenti chirurgici e problemi psicologici. I singoli
attacchi sono generalmente dovuti a fattori molteplici,
alcuni dei quali spesso non sono identificabili.
La sintomatologia si manifesta in forma di accessi che si sviluppano
nell'arco di ore o giorni e possono persistere per giorni, settimane o
talvolta anche più a lungo. I sintomi sono dovuti agli effetti della
patologia sul sistema nervoso; la cute non viene interessata.
Il dolore addominale, il sintomo più comune, può essere così intenso
che si può giungere a considerare erroneamente la possibilità di un
addome acuto di interesse chirurgico. Altre manifestazioni addominali
comprendono nausea, vomito, stipsi e diarrea. Si può sviluppare
distensione addominale dovuta a un ileo paralitico. Le manifestazioni
addominali sono dovute agli effetti sui nervi viscerali. Con lo stesso
meccanismo può essere coinvolta la vescica e si possono osservare
ritenzione urinaria, incontinenza, disuria e pollachiuria. Dal momento
che non è presente un'infiammazione, la dolorabilità palpatoria
addominale e la dolorabilità di rimbalzo non sono particolarmente
pronunciate e la temperatura corporea è normale o solo
modicamente aumentata. Pertanto, i reperti obiettivi possono essere
piuttosto scarsi rispetto alla gravità dei sintomi.
È frequente la presenza di neuropatia motoria, specialmente in
coincidenza con attacchi gravi o prolungati, ed essa è indicativa di un
danno agli assoni dei neuroni motori. La debolezza muscolare
generalmente inizia alle spalle e alle braccia e può coinvolgere ogni
motoneurone, compresi i nervi cranici. Si possono verificare paralisi
gravi, insufficienza respiratoria e, raramente, la morte. Possono essere
presenti tremori e convulsioni. Altre manifestazioni a carico del SNC
comprendono sintomi psichiatrici come l'agitazione e le allucinazioni.
La risoluzione di un attacco si può verificare nel giro di pochi giorni, ma
una grave debolezza muscolare può permanere per mesi o anni,
soprattutto se la diagnosi e la terapia vengono ritardate.
Gli attacchi costituiti da grave sintomatologia addominale e
neurologica sono simili alle manifestazioni di molte altre
patologie di riscontro più comune. Di conseguenza, la diagnosi
di AIP e delle altre porfirie acute deve essere sospettata ed
esclusa più frequentemente di quanto non venga confermata.
I livelli di ALA e PBG nelle urine o nel plasma sono molto elevati
durante gli attacchi e rimangono elevati nei pazienti che hanno
attacchi ripetuti. Tali incrementi sono praticamente diagnostici
per la presenza di una delle porfirie acute, mentre il riscontro di
valori normali in corrispondenza o in prossimità dell'accesso
sintomatologico esclude completamente la possibilità di una
patologia del genere.
L'ALA e il PBG sono incolori. Tuttavia, il PBG in soluzioni
concentrate forma uroporfirina per via non enzimatica e inoltre
si degrada spontaneamente formando sostanze chiamate
porfobiline. L'ALA che viene prodotto in eccesso nel fegato può
essere metabolizzato con formazione di porfirine in altri tessuti.
L'urina può essere rossastra o bruna, rispettivamente a causa
dell'eccesso di porfirine o porfobiline, soprattutto dopo
l'esposizione alla luce. Ma poiché molte altre sostanze presenti
nelle urine cambiano colore con il passare del tempo, la
diagnosi non può essere basata semplicemente sull'aspetto
delle urine.
La terapia di tutte le porfirie acute è sostanzialmente identica. Gli
attacchi acuti generalmente richiedono il ricovero ospedaliero per il
trattamento della sintomatologia (v. oltre). I pazienti vengono esaminati
alla ricerca di complicanze neurologiche. Gli attacchi gravi vengono
trattati con eme, il quale può essere somministrato solo per via
endovenosa. Il regime standard è di 3 mg/ kg di peso corporeo ogni
giorno, per 4 giorni. L'eme viene assorbito nel fegato, dove sopprime la
sintesi dell'enzima limitante ALA sintetasi, e abbassa rapidamente i livelli
ematici e urinari di ALA e PBG. I sintomi regrediscono, solitamente entro
alcuni giorni. Se la terapia con eme viene ritardata, il danno nervoso
progredisce verso stadi più avanzati e il recupero è più lento e può
essere incompleto.
La prognosi per coloro che manifestano gli attacchi è migliorata
negli ultimi 20 anni. Gli accessi di porfiria sono adesso raramente
fatali, grazie a una diagnosi più precoce, a un trattamento migliore
e al riconoscimento e all'eliminazione dei fattori scatenanti.
Sebbene in alcuni pazienti si verifichino attacchi di porfiria
ricorrenti e invalidanti, essi non compaiono durante tutto il corso
della vita adulta e il decorso della malattia raramente è
progressivo.
La Porfiria Eritropoietica Congenita (CEP), anche
chiamata malattia di Günther da colui che la
descrisse nel 1911, è una malattia ereditaria
(autosomica recessiva), la più rara delle principali
tipologie di Porfiria. Nella CEP, l’attività di sintesi un
enzima chiamato Uroporfirinogeno III cosintasi, è
molto bassa. Questo porta ad un’aumentata
produzione di porfirine, denominate isomeri
porfirinico del tipo I, da parte del midollo osseo.
Queste porfirine si accumulano nel corpo,
soprattutto nei globuli rossi del sangue, causando i
problemi associati alla CEP.
Quali sono le caratteristiche della porfiria eritropoietica congenita (CEP)?
Gli individui affetti dalla CEP potrebbero non avere tutte le caratteristiche
descritte qui di seguito. Individui diversi possono manifestare differenti
gravità della malattia. Solitamente, la malattia si mostra subito dopo la
nascita o nella prima infanzia, ma a volte l’inizio della malattia è ritardato fino
all’adolescenza o all’inizio dell’età adulta.
L’urina rossa è solitamente il primo segno riconoscibile nei neonati affetti
dalla CEP. Questo è dovuto alla grossa quantità di porfirine che passa nelle
urine. L’intensità del rossore nelle urine può variare da un giorno all’altro.
La pelle è molto sensibile alla luce, specialmente alla luce diretta del sole
o ad un intensa luce artificiale, che alle volte viene usata per curare i bambini
affetti da itterizia. Tutto ciò porta la pelle a diventare fragile e vescicante o
ulcerata. Questo accade più comunemente sulle zone esposte al sole, ad
esempio sul dorso delle mani, il viso, le orecchie e sul cuoio capelluto. La
pelle potrebbe impiegare più tempo per guarire dopo una lesione o una
scottatura, e potrebbe infettarsi. Ripetute vesciche, ferite e ulcere possono
causare cicatrici sulla pelle e zone di calvizia sul cuoio capelluto.
Alcuni individui possono sviluppare un inscurimento della pelle esposta al
sole.
Gli occhi possono essere sensibili alla luminosità della luce solare o artificiale, le
quali possono causare ulcere e cicatrici degli occhi. Con il tempo alcuni pazienti
perdono le ciglia, e senza di esse gli occhi sono predisposti alle irritazioni da
piccole particelle di polvere e fibre.
L’anemia (un’emoglobina bassa), che varia a seconda della gravità, è un’altra
caratteristica della CEP. L’ anemia si sviluppa perché la porfirina danneggia alcuni
globuli rossi, i quali vengono in seguito rimossi e distrutti da un organo
nell’addome, chiamato milza. I sintomi dell’anemia includono senso di stanchezza,
fiato corto dopo un minimo sforzo e un aspetto pallido. Un esame del sangue
confermerà la presenza dell’anemia.
La milza può gradualmente ingrossarsi e causare il peggioramento dell’anemia e
una riduzione del numero di piastrine (le cellule del sangue che aiutano la
coagulazione e arrestano le emorragie) e dei globuli bianchi (le cellule del sangue
che combattono le infezioni) nel sangue portando ad aumentare il rischio di
sanguinamenti (come ripetute perdite di sangue dal naso) e infezioni.
I denti vengono scoloriti dalla porfirina, tanto da assumere un colore marroncino,
specialmente per quanto riguarda i denti da latte.
Occasionalmente, la CEP può causare l’indebolimento delle ossa (osteoporosi).
L’osteoporosi può portare alla rottura delle ossa (frattura) a seguito di una trauma
minimo.
E’ possibile che si sviluppi un eccesso di peluria, specialmente sul viso e sul dorso
delle mani.