Azioni dei glicocorticoidi sul catabolismo proteico Atrofia delle

Donna di 43 anni
Diagnosi di dimissione
Morbo di Cushing. Diabete mellito.
Ipertensione arteriosa. Osteoporosi.
Ipertrigliceridemia. Ipercolesterolemia. Esiti
di fratture costali multiple a destra. Multiple
lesioni cerebrali di verosimile origine
vascolare. Colelitiasi.
Azioni dei glicocorticoidi sul catabolismo
proteico
Atrofia delle masse muscolari.
Cute ipotrofica, fragile, con cicatrizzazione
difficile.
Perdita di tessuto connettivo con rottura di
fibre collagene ed elastiche: strie rubrae,
dilatazione dei piccoli vasi con fragilità
capillare e manifestazioni emorragiche
cutanee per piccoli traumi.
AZIONI DEI GLICOCORTICOIDI SUL
METABOLISMO GLICIDICO
Stimolano la gliconeogenesi epatica
Inibiscono l’utilizzazione del glucosio nel
tessuto muscolare ed adiposo, non
sufficientemente compensata
dall’iperinsulinemia.
Pertanto si ha ridotta tolleranza al
glucosio e, nel 20% dei casi, diabete
secondario.
PRINCIPALI CAUSE DI DIABETE
SECONDARIO
Eccesso di ormoni controinsulari:
cortisolo e farmaci corticosteroidei
GH
catecolamine
somatostatina
glucagone
Pancreatite cronica con grave insufficienza
pancreatica esocrina
AZIONI DEI GLICOCORTICOIDI SUL
METABOLISMO DEL TESSUTO OSSEO
Riduzione della matrice proteica del tessuto osseo.
Ridotta neoformazione ossea per inibizione
dell’attività degli osteoblasti.
Ridotto assorbimento intestinale e aumentata
eliminazione urinaria di calcio, quindi aumentata
liberazione di PTH per mantenere normale la
calcemia, quindi aumentato riassorbimento di
calcio dal tessuto osseo.
Osteoporosi prevalente nelle ossa di tipo
trabecolare, in particolare vertebre e coste.
Facilità di fratture patologiche.
AZIONI DEI GLICOCORTICOIDI SUL
SISTEMA CARDIOCIRCOLATORIO
Aumento della sintesi epatica di
angiotensinogeno e quindi formazione di
angiotensina I.
Inibisce la degradazione metabolica delle
catecolamine.
Aumenta la responsività vasale a
catecolamine ed altri agenti vasopressori.
Con questi meccanismi determina
ipertensione arteriosa secondaria.
IPERTENSIONE ARTERIOSA
SECONDARIA: PRINCIPALI CAUSE
Malattie endocrine:
sindrome di Cushing
iperaldosteronismo primario
feocromocitoma
acromegalia
Ipertensioni renali (renovascolare, parenchimatosa)
Coartazione aortica
Preeclampsia
Policitemia
Farmaci (corticosteroidi, contraccettivi orali, ecc.)
AZIONI DEI GLICOCORTICOIDI
SULL’APPARATO GASTROENTERICO
Aumentano la secrezione acido-peptica.
Riducono i poteri di difesa della mucosa.
Aumentato rischio di lesioni peptiche ?
Terapia preventiva con farmaci antiulcerosi
solo se associazione con FANS o in
pazienti con pregressa ulcera peptica.
AZIONI DEI GLICOCORTICOIDI SU ALTRE
SECREZIONI ORMONALI
Ridotta produzione di TSH
Minore risposta del TSH al TRH
Inibita conversione da FT4 a FT3
Inibita secrezione di GnRH e LH
Inibita secrezione di GH
Aumentata produzione di gastrina
Soggetti con ipotiroidismo non trattato o non
conosciuto in precedenza, in seguito allo
stress chirurgico, possono presentare:
bradicardia
ipotensione
versamento pericardico
modificazioni ECGgrafiche di tipo ischemico
paresi intestinale
disturbi psichiatrici
coma mixedematoso
COMA MIXEDEMATOSO
Precipitato da
Si manifestano
anestetici
intervento chirurgico
sedativi
traumi
infezioni acute
sonnolenza e letargia
ipotermia
ipoventilazione con ipossia
ed ipercapnia
ipoglicemia
iponatremia
spiccata bradicardia
ipotensione, shock e morte
CASO DI SINDROME DI
CUSHING PARANEOPLASTICA
DA CARCINOIDE BRONCHIALE
1928
Prima segnalazione di una sindrome clinica
simile a quella descritta 4 anni più tardi da
Harvey Cushing.
1971
Descritti i primi due casi di tumore polmonare
a produzione di una sostanza simile al CRH.
La sindrome di Cushing è una delle più
frequenti sindromi endocrine
paraneoplastiche.
CRITERI CLINICI PER LA DIAGNOSI DI SECREZIONE
ORMONALE ECTOPICA
Associazione tra neoplasia e sindrome endocrina
Associazione di neoplasia con livelli ormonali
inappropriatamente elevati nel sangue o nell’urina
Mancata o scarsa riduzione degli ormoni in risposta ai
normali meccanismi inibitori
Mancato o scarso aumento degli ormoni in risposta
alle sostanze stimolanti
Esclusione di altre possibili cause di aumento
dell’ormone
Riduzione dei livelli ormonali dopo specifico
trattamento antitumorale
Dimostrazione dell’ormone nel tessuto tumorale (RIA,
immunocitochimica)
Le manifestazioni cliniche della
secrezione ectopica di ormoni possono
essere
precoci (sindrome di Cushing)
o
tardive (acromegalia da secrezione di
GHRH)
Le conseguenze della secrezione
ormonale ectopica possono essere più
importanti del tumore stesso.
Esempi:
sindrome di Cushing acuta
emorragia digestiva da ulcera peptica
secondaria ad ipergastrinemia
Secrezione ormonale ectopica
non è sinonimo di
sindrome clinica endocrina
paraneoplastica
CASO DI ASMA BRONCHIALE
TRATTATO PER LUNGO TEMPO
CON CORTICOSTEROIDE PER VIA
INALATORIA CON MANIFESTAZIONI
CLINICHE LEGATE A TALE
TERAPIA E INSUFFICIENZA
SURRENALICA LATENTE ALLA
SOSPENSIONE
Use of inhaled corticosteroids and the risk of
cataracts
Cumming et al, N Engl J Med, 337, 8, 1997
Aumentata prevalenza di cataratta
sottocapsulare posteriore e nucleare in 370
pazienti in trattamento cronico con
corticosteroidi per via inalatoria.
Inibizione delle pompe sodio-potassio
nell’epitelio lenticolare, con accumulo di
acqua nelle fibre lenticolari e agglutinazione
delle proteine ?
Systemic effects of intranasal steroids:
an endocrinologist’s perspective
Allen DB, J All Clin Immunol, 106,4, 2000
EFFETTI SISTEMICI DEI
GLICOCORTICOIDI PER VIA INALATORIA
Soppressione surrenalica
Osteoporosi
Cataratta
Glaucoma
Candidiasi orale
IMPIEGO TERAPEUTICO DEI
GLICOCORTICOIDI PER MALATTIE
DIVERSE DALL’IPOSURRENALISMO
CRONICO
Quale farmaco scegliere ?
basso effetto mineralcorticoide
durata d’azione intermedia
forma biologicamente attiva
farmaco meno costoso
formulazione farmaceutica ad attività
nota nel paziente
PREVENZIONE DEGLI EFFETTI INDESIDERATI
DEI GLICOCORTICOIDI
Somministrazione a giorni alterni alle ore 7-8
Dieta ipocalorica, iposodica, se necessario
ricca in potassio. Eventuale diuretico.
Provvedimenti per contrastare l’osteopenia.
Antiacidi o inibitori della secrezione acida nei
seguenti pazienti:
anamnesi positiva per malattia peptica
in terapia anche con FANS
a rischio di gastrite acuta erosivoemorragica.
CASO DI POLMONITE DA
MICOBATTERI NON
TUBERCOLARI
DIAGNOSI DI TUBERCOLOSI POSTPRIMARIA
Condizioni di rischio: immunodeficienze
primitive e iatrogene, AIDS, neoplasie,
insufficienza renale cronica, diabete mellito
di tipo 1, etilismo, gastrectomia, casi di tbc
nell’ambiente familiare e lavorativo, ecc.
Febbricola, sudorazione notturna
Dimagrimento, astenia
Tosse scarsamente produttiva, emoftoe
Esame obiettivo e radiologico del torace
Aumento degli indici di flogosi
Esame batteriologico dell’espettorato
Intradermoreazione alla tubercolina
INTRADERMOREAZIONE ALLA TUBERCOLINA
Attenzione alla modalità di esecuzione e di
lettura
Bassa sensibilità e specificità per la diagnosi
non significa malattia in atto
influenzata da malattie o terapie
immunodeprimenti
negativa nella tubercolosi miliare
positiva in soggetti precedentemente
vaccinati con BCG
CAUSE PRINCIPALI DI EMOFTOE
Malattie delle vie respiratorie e del parenchima polmonare
bronchite cronica
tumori polmonari
tubercolosi
bronchiectasie
polmonite
ascesso polmonare
Cause primariamente vascolari
stenosi polmonare
embolia polmonare
Alterata coagulazione
terapia anticoagulante o trombolitica
malattie emocoagulative
Criptogenetica (30%)
INFEZIONE DA NTM (MOTT) IN PAZIENTI
IMMUNOCOMPETENTI
Micobatteri ubiquitari, con scarso potere patogeno.
Principale fattore predisponente: precedenti malattie
polmonari.
Colpiti soprattutto soggetti anziani con pectus
excavatum o scoliosi.
La lingula ed il lobo medio di destra sono le aree
maggiormente interessate dall’infezione.
Sintomi: tosse cronica, febbre lieve, malessere
generale, talvolta emoftoe.
DIAGNOSI DI INFEZIONE DA MOTT
(American Thoracic Society)
“evidence, such as an infiltrate visible on
a chest roentgenogram, of disease, the
cause of which has not been detemined
by careful clinical and laboratories
studies, and.....isolation of multiple
colonies of the same strain of
mycobacteria repeatedly, usually in the
absence of other pathogens”.
Caratteristiche microbiologiche dei MOTT
Dopo colorazione non possono essere decolarati con alcol-acido
come mycobacterium tubercolosis, bovis e leprae.
Sono necessarie colture particolari per terreno e/o condizioni di
crescita (avvisare il laboratorio che si ricercano MOTT).
La lenta crescita (fino a 12 settimane) rende poco utili i risultati
ottenuti e difficile saggiare la sensibilità agli antibiotici.
I dati di sensibilità sono scarsamente correlati con i risultati
clinici.
Aspettative promettenti dalle nuove tecniche molecolari basate
sull’amplificazione del DNA, messe a punto in seguito alla
diffusione dell’AIDS, che favorisce infezioni da MT e MOTT.
La loro ubiquitarietà nell’ambiente rende difficile considerare il
loro isolamento una prova di malattia.
TERAPIA DELLA MALATTIA
POLMONARE DA MOTT
Antibiotici
Resezione chirurgica
Nessuna terapia
CASO DI POLMONITE DA
ASPIRAZIONE
FATTORI CHE FAVORISCONO
L’ASPIRAZIONE
Ictus cerebrale
Disfagia orale, faringea ed esofagea per
cause neuromuscolari
Procedure anestesiologiche
Endoscopia gastrica
Sonde naso-gastriche
Procedure odontoiatriche
Alcolismo
Abuso di farmaci sedativi
FLORA BATTERICA ORO-FARINGEA
(anaerobi/aerobi = 100/1 – 1000/1)
Principali batteri anaerobi:
Bacteroides melaninogenicus
Bacteroides oralis
Fusobacterium
Actinomyces
Cocchi anaerobi gram-positivi
Singolarmente hanno scarso potere patogeno.
Provocano infezioni polmonari polimicrobiche solo se
aspirati in quantità elevata.
Concentrazione nel cavo orale: 1011/ml
FLORA BATTERICA OROFARINGEA
(anaerobi/aerobi = 100/1 – 1000/1)
Principali batteri aerobi:
Streptococcus pneumoniae
Hemophilus influenzae
Staphylococcus aureus
Ciascuno di questi batteri, come singolo
agente, può provocare polmonite in seguito
ad aspirazione negli alveoli.
FLORA BATTERICA ORO-FARINGEA
BATTERI AEROBI GRAM-NEGATIVI
< 2% nei soggetti sani
Presenti più frequentemente in
soggetti con malattie croniche debilitanti
pazienti ricoverati in ospedale
soggetti ospitati in residenze per anziani
diabetici
etilisti
Provenienti dallo stomaco in
portatori di gastrite atrofica di tipo A
soggetti che assumono antisecretivi gastrici
Provenienti dall’esterno attraverso mani, apparecchi
respiratori o cibi contaminati
D.F., uomo di 39 anni
Diagnosi di polmonite da Mycoplasma
pneumoniae:
dato epidemiologico
caratteristiche cliniche
emoagglutinine a freddo a titolo 1/128
anticorpi anti-mycoplasma positivi
(sonda del RNA di Mycoplasma o PCR)
Terapia: claritromicina 500 mg ogni 12 ore per
3 settimane, antipiretici e sedativi della tosse
secondo necessità.
SINTOMATOLOGIA CLINICA ATIPICA
DELLA POLMONITE CONTRATTA IN
COMUNITA’
Febbre ad insorgenza graduale.
Tosse secca, non produttiva di
espettorato.
Sintomi extrapolmonari (faringodinia,
cefalea, artromialgie, nausea, vomito,
diarrea, ecc.).
Scarsità dei segni obiettivi all’esame del
torace, in contrasto con l’evidenza dei
segni radiologici.
EMOAGGLUTININE A FREDDO
Anticorpi diretti contro un antigene di
superficie (I) di emazie umane di gruppo 0,
che hanno la proprietà di agglutinarle a 4°C e
non a 37°C.
Presenti nelle seguenti malattie:
polmonite da Mycoplasma pneumoniae
infezioni virali (influenza, mononucleosi
infettiva, ecc.)
anemia emolitica
malattia di Raynaud
altre malattie rare
EVOLUZIONE VERSO LA CAVITAZIONE NELLE
POLMONITI
Stafilococco aureo
Streptococcus pneumoniae sierotipo III
Anaerobi del cavo oro-faringeo (nei segmenti
declivi, meno ventilati e con minor
drenaggio, con livelli idroaerei)
Aerobi Gram-negativi enterici
Mycobacterium tubercolosis (nel lobo
superiore, più ventilato e meglio drenato,
senza livelli idroaerei)
Funghi
CASO DI FIBRILLAZIONE
ATRIALE DA TIREOTOSSICOSI
IATROGENA IN GOZZO
NODULARE
Principali cause di fibrillazione atriale
persistente
Cardiopatia ipertensiva
Cardiopatia ischemica
Cardiopatia reumatica
Valvulopatie mitraliche non reumatiche
Malattie polmonari croniche
Difetto del setto interatriale
“Fibrillazione atriale solitaria”
FATTORI FAVORENTI UNA FIBRILLAZIONE
ATRIALE DI RECENTE INSORGENZA
Tireotossicosi
Intossicazione alcolica
Polmonite
Febbre elevata
Embolia polmonare
Pericardite
Neoplasie polmonari
Esofagite da reflusso
Treatment options in nontoxic solitary thyroid nodules
and preferences among ATA and ETA members
according to questionnaire surveys.
Index case: “A 42-yr-old Caucasian woman is seen in
your hospital/clinic due to a palpable mass in the left
thyroid lobe, It is clinically judged to be a solitary 2 X
3 cm mobile nodule. There is no lymphadenopathy
and no symptoms of thyroid dysfunction or anterior
neck pain. The nodule has been present for 3
months, and the patient reports of moderate local
neck disconfort. There is no family history of thyroid
disease and no positive information of previous
external irradiation. Your investigations, whatever
these have been, have demonstrated a benign
condition”.
Risultati relativi a 110 risposte:
30% nessuna terapia e follow-up
40% terapia con l-tiroxina
23% terapia chirurgica
01% terapia con iniezione percutanea di
etanolo
Treatment options in nontoxic multinodular goiter and
preferences among ATA and ETA members
according to questionnaire surveys.
Index case; “A 42-yr-old premenopausal Caucasian
woman admitted to your hospital/clinic due to an
irregular nontender bilaterally enlarged thyroid.
Clinically judged to be 50-80 g, absence of
lymphadenopathy. No family history of thyroid
disease, No previous external irradiation. No
symptoms of thyroid dysfunction or anterior neck
pain. The goiter has been present for 3-5 years, and
the patient reports of moderate local neck
discomfort. Your investigations, whatever these have
been, have demonstrated a benign condition”.
Risultati in base alle risposte di 120
endocrinologi:
nessuna terapia, ma follow-up
28,4%
terapia con L-tiroxina
per trattare i sintomi ed
arrestare la crescita
come prova di benignità e
per arrestare la crescita
iodio in aggiunta alla T4
51,6%
38,3%
13,3%
6,5%
Suppression of solitary benign thyroid
nodules with thyroid hormone: 14
unselected noncontrolled clinical
reports from 1960 to 1991.
1420 treated patients
42% of nodules reduced by therapy
(mean value, range 9-69%)
Suppression of sporadic nontoxic
multinodular goiter with thyroid
hormone: 7 unselected noncontrolled
clinical reports from 1960 to 1982
722 patiens treated
60% of goiters reduced by therapy
(mean value, range 32-88%)
L-T4 treatment in nontoxic solitary nodules and
multinodular goiter
(Hegedus et al, Endoc Rev 24:102,2003
Advantages
Disadvantages
Outpatient
Low cost
Nodule growth slowed
Prevents in part new
nodule formation
Low efficacy
Lifelong treatment
Regrowth after cessation
Adverse effects
(bone, heart)
Not feasible when TSH is
suppressed
EFFECTS OF THS-SUPPRESSIVE THERAPY ON THE
CARDIOASCULAR SYSTEM
Increase in mean heart rate.
More frequent atrial premature contractions.
Risk of atrial fibrillation in older persons and in
patients with preexisting cardiac disease.
Enhanced left ventricular mass.
Abnormalities in left ventricular diastolic relaxation.
Impairment in systolic performance during physical
exercise.
Increased incidence of symptoms suggesting
adrenergic overactivity and improvement of cardiac
functions with beta-adrenergic blokade.
EFFECTS OF TSH-SUPPRESSIVE
THERAPY ON BONE
Decrease of bene mineral density in the
lumbar spine, femoral neck and
trochanter, more marked on cortical
bone.
Increase in serum and urinary markers of
bone turnover and resorption.
These effects are observed in both preand post-menopausal women.
Hegedus et al, Endoc Rev 24:102, 2003.
“The possible benefits of L-T4 treatment need
to be carefully weighhed against the possible
side effects in the cardiovascular system and
in the skeletal”
“It must be strongly questioned whether L-T4
suppressive therapy has any role in the
treatment of nontoxic goiter”
“In view of the potential side effects and the
questionable efficacy, it is surprising that
near half of ATA and ETA members would aim
at subnormal serum TSH levels and treat
more than 1 yr”