rassegna della letteratura 2011

RASSEGNA DELLA LETTERATURA 2011
Prof.ssa A. SAPINO
Dipartimento di Scienze Biomediche ed Oncologia Umana,
Università di Torino
La crescita e la progressione del carcinoma della mammella è strettamente dipendente dall'azione
degli ormoni steroidei e per questo motivo determinare l'espressione dei recettori degli estrogeni
(ER) e del progesterone (PGR) riveste un valore prognostico di primaria importanza oltre ad
indirizzare verso uno specifico trattamento nati-ormonale. Meno conosciuto è invece il ruolo del
recettore degli androgeni (AR) nello sviluppo della neoplasia e molti lavori in letteratura sono volti
attualmente ad indagare l'espressione di tale recettore ed il suo significato prognostico-predittivo.
Lo studio di seguito riportato si occupa di determinare l'espressione immunoistochimica di AR nei
tumori primitivi della mammella e la sua eventuale correlazione con i dati clinico-patologici delle
pazienti.
Park S, Zoo J, Park HS et al
Expression of androgen receptors in primary breast cancer
Ann Oncol, 2010 Mar; 21(3):488-492
Gli autori hanno esaminato l'espressione di AR in 413 carcinomi mammari. Per ogni caso è stata
valutata l'espressione immunoistochimica di ER, PgR, HER2 a Ki67 e sono stati raccolti i dati
morfologici relativi all'istotipo, allo stadio tumorale ed al grado istologico. Infine per ogni paziente
sono stati esaminati i dati clinico-sierologici relativi all'età, allo stadio menopausale ed ai livelli
sierici di CEA e di CA15-3.
Considerando un cut off di positività del 10%, AR è risultato espresso nel 72% dei casi e tale
positività è risultata correlata significativamente all'espressione di ER e di PgR.
Tuttavia AR è risultato positivo anche nel 50% dei tumori ER negativi e nel 35% dei tumori tripli
negativi. Inoltre nei casi ER negativi l'espressione di AR è risultata correlata all'overespressione di
HER2, dato non confermato nel gruppo di carcinomi ER positivi. Per quanto riguarda i dati
morfologici AR è risultato maggiormente espresso negli istotipi classici rispetto alle varianti
speciali (quali i tumori metaplastici, midollari e mucinosi), nei tumori di piccole dimensioni e in
quelli di basso grado istologico. Non è stata invece riscontrata una differenza significativa tra AR ed
i dati clinici-sierologici presi in considerazione.
Gli autori concludono ribadendo che l'espressione di AR è strettamente associata a tumori con
prognosi favorevole e sono per questo necessari studi di follow up che chiariscano il ruolo di AR
quale fattore prognostico nel carcinoma mammario. Effettivamente alcuni mesi dopo lo stesso
gruppo di lavoro si occupa di definire questo aspetto nello studio di seguito riportato, stratificando i
tumori mammari in base della positività o meno di ER.
Park S, Koo JS, Kim MS e al
Androgen receptor expression is significantly associated with better outcomes in estrogen receptorpositive breast cancers
Ann Oncol 2011 Mar 11
Vengono qui esaminati su tissue microarray 931 casi si pazienti con tumore mammario con un
follow-up medio di circa 6 anni. Per ogni caso sono stati raccolti dati istologici quali stadio, grado,
istotipo tumorale e dati clinici riguardanti l'età, il tipo di trattamento, la presenza di recidiva
neoplastica e lo stato in vita. Su ogni caso è stata valutata l'espressione di ER, PgR, HER2, Ki67 ed
AR.
Il cut off di positività utilizzato per quest'ultimo è stato del 10%. I dati ottenuti sulla casistica
generale hanno confermato quelli del precedente studio: l'espressione di AR è risultata associata a
tumori di piccole dimensioni; di basso grado istologico e con basso indice proliferativo. Inoltre
nella popolazione generale l'espressione di AR risulta correlata con la sopravvivenza libera da
malattia (DFS) e con la sopravvivenza globale (OS). Tale dato però non si è dimostrato significativo
all'analisi multivariata. Stratificando le pazienti in base all'espressione di ER gli autori hanno
ottenuto i seguenti risultati: AR è risultato positivo nel 70% dei tumori ER positivi e nel 27% dei
tumori ER negativi.
Nelle pazienti ER positive, AR è risultato associato a tumori di piccole dimensioni senza
coinvolgimento linfonodale, di basso grado istologico, con elevati livelli di PgR e con basso indice
proliferativo. Gli stessi dati sono stati confermato anche per i tumori ER negativi, in cui si è trovata
anche un'associazione statisticamente significativa tra i casi positivi per AR e casi con
overespressione di HER2.
Nel gruppo di pazienti ER positivi, AR è risultato correlato con DFS ed OS, dato non confermato
nel gruppo di pazienti ER negative. All'analisi multivariata AR è risultato un fattore prognostico
indipendente nel gruppo di pazienti ER positive solo alla DFS. Un dato interessante, che emerge dal
gruppo di casi ER negativi; è che tumori con aspetti apocrini se AR positivi hanno una DFS ed una
OS più corta rispetto alla controparte AR negativa (anche se questo dato non ha raggiunge la
significatività statistica e necessita di ulteriori conferme). Per quanto riguarda i casi tripli negativi
(in numero di 156) solo il 13,5% ha mostrato una positività per AR e tale espressione non è risultata
significativamente correlata né con OS né con DFS. Gli autori concludono quindi che AR può
essere considerato un fattore prognostico positivo nei pazienti ER positivi e che può essere un
possibile candidato a terapie target nei tumori ER negativi.
In seguito a questi ed altri pochi studi (cfr anche lavoro del gruppo Sapino-Castellano) et al., Breast
Cancer Res Treat. 2010 Dec;124(3):607-17) sulla correlazione tra espressione di AR e follow-up
delle pazienti con tumore mammario; è nata l'esigenza di studiare l'espressione di AR in ristretti
sottogruppi di carcinomi, per meglio evidenziare la potenzialità di questo nuovo fattore prognostico.
I due studi di seguito riportati hanno infatti indagato rispettivamente l'espressione di AR nelle
pazienti portatrici di mutazioni BRCA1/BRCA2 e nelle seguenti in post-menopausa.
Pristauz G, Petru E, Stacher, et al
Androgen receptor expression in breast cancer patients tested for BRCA1 and BRCA2 mutations
Histopathology 2010 Dec; 57(6): 877-884.
In questo studio gli autori si propongono di valutare l'espressione di AR nei tumori portatori di
mutazione per i geni BRCA1 e BRCA2 e soprattutto di verificare, in queste due categorie,
l'espressione di AR nei casi tripli negativi. Vengono esaminati 135 casi di carcinoma mammario da
117 pazienti con carcinoma familiare ed in cui è stata eseguita l'analisi di mutazione per i geni
BRCA1 e BRCA2.
Su ogni caso è stata effettuata una colorazione immunoistochimica su anticorpi anti ER, PgR, HER2
ed AR e sono stati raccolti i dati istologici relativi all'istotipo, allo stadio ed al grado tumorale.
I risultati hanno dimostrato che nei 43 carcinomi, portatori della mutazione BRCA1 il 72% erano
tripli negativi, l'84% aveva un alto grado istologico ed il 30% esprimeva AR. Inoltre i tripli negativi
di questo gruppo presentavano un'espressione di AR nel 21% dei casi. Per quanto riguarda invece i
casi BRCA2 mutati solo il 22% aveva un fenotipo triplo negativo e l'espressione di AR era presente
nel 78% dei casi. Infine i 74 carcinomi BRCA1/2 negativi sono risultati tripli negativi nel 12% dei
casi e la percentuale di espressione di AR era pari al 76%. Gli autori concludono quindi che nei
tumori familiari l'espressione di AR è strettamente correlata all'espressione di ER, e che i casi
BRCA1 mutati presentano una minor espressione di AR rispetto ai casi di BRCA2 mutati ed ai casi
negativi per BRCA1/2. Inoltre affermano che, poiché i casi BRCA1 mutati e tripli negativi in circa
1/5 dei casi sono risultati AR positivi, è possibile che questo dato apra nuove prospettive
terapeutiche in un gruppo di tumori ad alto rischio e con basse change di guarigione.
Hu R, Dawood S, Holmes MD et al
Androgen Receptor Expression and Breast Cancer Survival in Postmenopausal Women
Clin Cancer Res. 2011 Mar 22
In questo studio sono state arruolate 1467 pazienti in post-menopausa in un periodo di tempo
compreso tra il 1976 ed il 1997, con un follow-up medio di circa 7 anni. I dati ottenuti hanno
dimostrato che AR era espresso nel 79% della casistica globale e nell'88% dei casi ER positivi, dove
l'espressione di AR è risultata essere anche associata ad una significativa riduzione della mortalità.
Al contrario nei casi ER negativi solo il 43% è risultato positivo per AR e non si è ottenuta alcuna
correlazione con la popolazione globale.
Gli autori concludono quindi affermando che nelle pazienti in post-menopausa AR può essere
considerato un fattore prognostico positivo dei casi ER positivi e potrebbe rappresentare in futuro
nuove prospettive terapeutiche.