CARBAPENEMICI

CARBAPENEMICI
Scuola di specializzazione Farmacia Ospedaliera
β-lattamine
1. Penicilline,Aminopeni
cilline,
Carbossipenicilline,
Ureidopenicilline,
Penemi e
carbapenemi
2. Cefalosporine di 1° 2°
e 3° generazione
Le beta-lattamine in base al loro
spettro d’azone si distinguono:
 Beta-Lattamine a spettro ristretto o medio: penicillina G e suoi
analoghi, cefalosporine di prima e seconda generazione,
aminopenicilline.
 Beta-Lattamine a largo spettro antibatterico: carbossi e ureido
penicilline, aminopenicilline + inibitori beta lattamasi, cefalosporine di
terza e quarta generazione.
 Beta-Lattamine a spettro antibatterico molto largo:
carbapenemi
Caratteristiche dei carbapenemi
 spettro batterico molto ampio, il più ampio
riscontrato tra le beta-lattamine.
 Un’azione battericida rapida dovuta ad un
attraversamento veloce delle porine D2
della parete batterica.
 Una grande stabilità all’azione idrolitica
operata da quasi tutte le beta-lattamasi
plasmidiche e cromosomiche.
Differenze strutturali tra penicilline e carbapenemi:
 I carbapenemi differiscono sul piano chimico dalle
penicilline per la presenza di un doppio legame C2-C3, per
la sostituzione di un atomo di S con un atomo di C
nell’anello tiazolidinico, per l’alchilazione diretta della
catena idrossi etilica in configurazione trans su C6 ( tutte le
altre β-lattamine presentano una configurazione cis).
Meccanismo d’azione

Il peptidoglicano (detto anche mucopeptide o mureina) è formato da due
carboidrati azotati: N-acetilglucosamina e l’acido N-acetilmuramico che sono
legate tra loro mediante un legame β,1-6. Al gruppo carbossilico dell’acido
muramico è legato un tetrapeptide i cui aminoacidi sono rappresentati da Lalanina, acido D-glutamico, L-lisina e D-alanina. Questi polimeri lineari sono
poi collegati trasversalmente tra di loro tra la D-alanina terminale di un
tetrapeptide e l’aminogruppo della lisina del tetrapeptide adiacente
formazione di legami trasversali (cross-linking)

L’insieme dei polimeri lineari,
collegati trasversalmente tra di loro
a livello dei tetrapeptidi, forma così
una rigida struttura che avvolge la
cellula batterica. Quest’ultimo stadio
della sintesi del peptidoglicano
viene catalizzato da una
transpeptidasi enzima che usa un
ossidrile serinico per attaccare
la penultima unità di alanina
formando un legame covalente,
mentre l’alanina terminale viene
allontanata.
PenicillinBindingProtein
 I batteri hanno diverse PBPs individuali, ognuna con una
funzione separata. Le PBP fanno parte della famiglia delle
proteine serin-trasferasi, come gruppo di proteine
specializzate nell’assemblaggio e metabolismo della parete
cellulare batterica. Le PBPs hanno attività transpeptidasi,
carbossipeptidasi o glicosiltransferasica e agiscono
normalmente per regolare forma e dimensioni cellulari;
esse sono anche coinvolte nella formazione del setto e
nella divisione cellulare.
Le PBP target dei carbapenemi

L'azione inibitoria dei b-lattamici è
basata,sulla loro analogia
strutturale con la parte dell' Dalanyl-D-alanina .Le molecole blattamiche acilano la serina del sito
attivo del dominio TP delle PBPs,
conducendo ad un enzima acilato
inattivo che è idrolizzato lentamente
[16]. Le PBP usano, infatti, un
amminoacido della serina (colorato
porpora in fig…) che forma un
legame covalente con la catena
peptidoglicanica, quindi lo rilascia
appena forma il legame incrociato
con un'altra parte del reticolo
peptidoglicanico. I composti betalattamici si legano covalentemente
a questa molecola di serina e non la
liberano,
Meccanismi di resistenza
 1) inattivazione enzimatica dell’antibiotico: le betalattamine sono inattivate da enzimi denominati betalattamasi che idrolizzano il legame amidico dell’anello betalattamico con formazione di derivati inattivi. Tali enzimi
possono essere: a codificazione cromosomica o
plasmidica, inducibili o costitutivi, prodotti da batteri Gram
positivi o negativi.
 2) Modificazione del sito bersaglio. Tale meccanismo
prevede alterazioni nelle P.B.P. capaci di impedire il
legame dell’antibiotico al sito bersaglio.
 3) Diminuita penetrazione dell’antibiotico nella cellula: è un
meccanismo che determina bassi livelli di resistenza ed è
dovuto a cambiamenti delle strutture esterne..
Meccanismo più diffusoLe β-lattamasi
 Si comportano come le
PBP
 serina simile nella loro
tasca attiva del sito le
beta-lattamine si legano
direttamente alla serina del
sito attivo ma il complesso
non è stabile quindi si ha
l’idrolisi e si rigenera la βlattamasi nella sua forma
ancora attiva e
l’antibiotico β-lattamico
idrolizzato inattivo.
Carbapenemi ed inibizione delle β-lattamasi
l’O carbonilico interagisce con
Lys 67 e Tyr 150
 Il gruppo idrossietilico in 6 lega
con Asn 152.
 L’anello del carbapeneme è
orientato verso l’esterno tale che
il relativo gruppo carbossilico in
C3 va ad interagire con Arg 349.
 La molecola di H2O che
servirebbe per la deacilazione
interagisce con Ser 64

(A) Acil-addotto di Imipenem e AmpC.(C) Acil-addotto di
Imipenem-TEM-1

Come si vede in figura sia TEM-1 che AmpC legano l’Imipenem in modo simile.
Gli atomi di carbonio dell’imipenem sono verdi in A e viola in C.
 Il sostituente in posizione trans serve per
spiazzare, creando un ingombro sterico, la
molecola di H2O dal sito attivo per l’idrolisi
 Da tutto ciò ne deriva che l’idrolisi
dell’enzima acilato avverrà molto lentamente
e la β-lattamasi verrà inibita.
 L’ Imipenem sembra agire come inibitore
delle β-lattamasi
Imipenem e Meropenem


Poiché quest’ultimo è idrolizzato e
disattivato dalle deidropeptidasi I,
degli enzimi che si trovano
sull’orletto aspazzola delle cellule del
tubulo renale prossimale, si associa
in un rapporeo 1/1 con un inibitore
competitivo delle deidropeptidasi, la
cilastatina. (fig 3)
è un 1-β-metil carbapenemico, per
uso parenterale, stabile alla
deidropepridasi-1 renale umana (
DHP-1) quindi non necessita di cosomministrazione con cilastatina in
quanto il gruppo 1- β-metil lo rende
resistente all’idrolisi.
Ertapenem
 Ertapenem è l’ultimo
carbapeneme di sintesi, ha un
ampio spettro d’azione, grampositivi e gram-negativi.
Ertapenem ha dimostrato una
eccellente attività per un’ampia
varietà di β-lattamasi, incluse le
β-lattamasi a spettro esteso
(ESBL) e le β-lattamasi di tipo
AmpC.a differenza degli altri ha
un’emevita più lunga,4h
L’Ertapenem ha un’eccellente
attività per lel PBP2 e PBP3
 Sostituente in posizione 6
conferisce stabilità alle βlattamasi
 Il metile in 1β rallenta
l’idrolisi renale
 Il benzoato modifica la
carica della molecola
rendendo elevato il legame
proteico→ ↑ EMIVITA
ed è possibile la
monosomministrazione
SPECIALI
TA’
INDICAZIONI
POSOLOGIA
IMIPENEM
+CILASTA
TINA
TIENAM
Indicata nelle infezioni intra-addominali, del
tratto respiratorio, ginecologiche,
setticemie, del tratto genito-urinarie. Osteoarticolari, cutanee ed endocarditi, ma
anche nelle infezioni miste da ceppi
sensibili di batteri aerobi ed anaerobi. Non
è indicata nelle meningiti.
A:500 mg ogni 6h o
1-4g/die in 2-4
somm;
B:60mg/kg/die
MEROPEN
EM
MERRE
M
Ampio spettro antibatterico e farmaco di
prima scelta nelle infezioni dell'apparato
respiratorio, del tratto genito-urinario ed
intra-addominale es. peritoniti, infezioni
biliari, setticemie, batteriemie, nelle
infezioni della cute e dei tessuti molli.
Indicata anche nelle meningiti e nella
profilassi chirurgica.
0,5-1g ogni 8h ev
ERTAPEN
EM
INVANZ
Trattamento delle infezioni intraddominali,
polmoniti acquisite in comunità,infezioni
ginecologiche acute.
1 grammo /die ev
P. ATTIVO