Bartolozzi

Anna Pierini
Maria Cristina Imiotti
un ringraziamento per tutto il tempo dedicato alla
organizzazione dei corsi residenziali del RTDC
VI Corso Residenziale – Cortona 29-30 novembre 2007
Sessione II
TEST GENETICI IN GRAVIDANZA
La Consulenza Genetica Riproduttiva
Maurizio Bartolozzi
U.O. Genetica Medica
Grosseto
Che cosa è la consulenza genetica ?
(per il consulente)
è una
prestazione specifica e specialistica
che valuta
l’anamnesi personale e familiare
individua
eventuali situazioni di rischio
e
eventuali accertamenti necessari
per
quella determinata coppia
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Che cosa è la consulenza genetica ?
(per i consultandi)
un processo che serve a comprendere
• il probabile decorso della malattia genetica
• la componente genetica e la modalità di trasmissione
• il significato pre e postnatale della diagnosi
• le opzioni disponibili
• le opzioni procreative
• le scelte appropriate
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consulenza genetica deve precedere
qualsiasi test genetico per:
1. chiarire il significato, i limiti, l’attendibilità, la specificità
2. acquisire e/o integrare dati sull’albero genealogico
3. ottenere il consenso all’esecuzione del test
le scelte appropriate
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Consulenza Genetica Riproduttiva
È una consulenza genetica che si applica ai seguenti scenari:
1. preconcezionale
2. poliabortività
3. accesso a programmi di fecondazione assistita
4. precedente figlio affetto da malattia genetica
5. test di screening positivi per malattia genetica
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Consulenza Genetica Riproduttiva
Preconcezionale: che cosa è ?
È un colloquio che serve a valutare se la coppia che intende
avere un figlio, presenta sotto il profilo genetico, problemi o
rischi che possano riflettersi sulla salute del nascituro.
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Consulenza Genetica Riproduttiva
Preconcezionale: quali strumenti utilizza
1. Disegna l’albero genealogico delle famiglie
2. Fornisce informazioni su test di screening
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Consulenza Genetica Riproduttiva
Preconcezionale: quali strumenti utilizza
albero genealogico: terrà conto
• provenienza geografica o etnica
• cause di malattie nei parenti di 1° grado e 2° grado
• soggetti deceduti alla nascita o età infantile
• soggetti con malformazioni congenite
• aborti spontanei ripetuti
• difficoltà ad avere figli
• ritardi di crescita e/o di sviluppo psicomotorio
• consanguineità nota o sospetta
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Consulenza Genetica Riproduttiva
Preconcezionale: quali strumenti utilizza
Fornisce informazioni su test di screening:
1. Screening per malattie cromosomiche
2. Screening per malattie monogeniche
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Consulenza Genetica Riproduttiva
Preconcezionale: quali strumenti utilizza
to screen  screening  scegliere attentamente
lo screening rappresenta “un filtro” da applicare a tutti gli individui
che potrebbero essere a rischio per una determinata malattia al fine di
selezionare una popolazione più ristretta da sottoporre ad esami
ancora più specifici.
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Consulenza Genetica Riproduttiva
Preconcezionale: quali strumenti utilizza
Screening per malattie monogeniche
• non devono essere eseguiti in tutte le coppie
• devono essere eseguiti solo nelle coppie con
familiarità per una malattia specifica
• devono essere eseguiti dopo un’appropriata consulenza genetica
• consenso informato
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Consulenza Genetica Riproduttiva
Preconcezionale: quali strumenti utilizza
Screening per malattie cromosomiche
“test integrato”
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Consulenza Genetica Riproduttiva
Screening per malattie cromosomiche Dia embrione
“test integrato” - la traslucenza nucale
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Consulenza Genetica Riproduttiva
Screening per malattie cromosomiche Dia embrione
“test integrato” - la traslucenza nucale
rischio a priori (età materna) per la
trisomia 21 a 12 settimane di E.G.
ed effetto dello spessore della
traslucenza nucale
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Consulenza Genetica Riproduttiva
Screening per malattie cromosomiche
“test integrato” - l’osso nasale
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Consulenza Genetica Riproduttiva
Screening per malattie cromosomiche
“test integrato” – test biochimico
free-b-hCG: più elevata nei feti affetti da sind. di Down:
~ 2 MoM
PAPP-A:
meno elevata nei feti affetti da sind. di Down:
~ 0,5 MoM
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Consulenza Genetica Riproduttiva
Screening per malattie cromosomiche
“test integrato” – test biochimico
Rischio per la trisomia 21 a 12 settimane di E.G. basato sull’età materna
(a priori) ed effetto dei livelli serici di free-b-hCG e PAPP-A.
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Consulenza Genetica Riproduttiva
Screening per malattie cromosomiche
“test integrato”
Non vi è nessuna associazione significativa tra:
• NT fetale
• livelli serici di free-b-hCG e PAPP-A
• gravidanze con feti con trisomia 21
• gravidanze con feti sani
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Consulenza Genetica Riproduttiva
Screening per malattie cromosomiche
“test integrato”
questi markers biochimici ed ecografici non hanno nessuna
associazione significativa tra loro né nelle gravidanze con
feti “normali”, né in quelle con feti con trisomia 21
possono essere utilizzati in modo combinato per ottenere
uno screening più efficace che se fossero utilizzati singolarmente
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Consulenza Genetica Riproduttiva
Screening per malattie cromosomiche
“test integrato” – test biochimico
Significato delle variazioni di concentrazione dei 2 analiti
patologia
free-b-hCG
trisomia 21
>> (2MoM)
PAPP-A
<< (0,5) MoM)
trisomia 13 - 18
<<
<<
cr. sessuali
normale
<<
triploidia paterna
>>>
<
triploidia materna
<<<
<<<
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Consulenza Genetica Riproduttiva
Screening per malattie cromosomiche
traslucenza
nucale
patolog.
cromos.
cariotipo normale
morte fetale anomalie fetali
vivo e in buona
salute
< 95° C
0,2%
1,3%
1,6%
97%
95°-99°C
3,7%
1,3%
2,5%
93%
3,5-4,4 mm
21,1%
2,7%
10,0%
70%
4,5-5,4 mm
33,3%
3,4%
18,5%
50%
5,5-6,4 mm
50,5%
10,1%
24,2%
30%
>6,5 mm
64,5%
19,0%
46,2%
15%
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Consulenza Genetica Riproduttiva
Screening ecografici
cosa deve fare la consulenza genetica ?
interpretare un dato: il significato della diagnosi
malformazione intestinale
Atresia duodenale
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marker ecografico di
sindrome di Down
Consulenza Genetica Riproduttiva
Screening ecografici
cosa deve fare la consulenza genetica ?
malformazione intestinale
isolata
Atresia duodenale
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multipla
il probabile decorso della malattia
Consulenza Genetica Riproduttiva
Screening ecografici
cosa deve fare la consulenza genetica ?
marker ecografico di
sindrome di Down
scelta per quella coppia
Atresia duodenale
ecografia
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test predittivi
diagnosi prenatale
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Screening ecografici
cosa deve fare la consulenza genetica ?
interpretare un dato: il significato della diagnosi
mano chiocciola
intestino ipereogeno
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piede piccozza
polidattilia
plessi corioidei multipli
CAV
Consulenza Genetica Riproduttiva
Screening ecografici
cosa deve fare la consulenza genetica ?
interpretare un dato: il significato della diagnosi
Osteogenesi imperfetta
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Consulenza Genetica Riproduttiva
Screening ecografici
cosa deve fare la consulenza genetica ?
interpretare un dato:il significato della diagnosi
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interpretare un dato:
il significato della diagnosi
ipofosfatasia
ereditaria AR
grave
letale
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Consulenza Genetica Riproduttiva
Poliabortività:
Si parla di poliabortività quando la donna ha avuto, in precedenza,
due o più aborti, anche non consecutivi.
L’eziologia, nella maggior parte dei casi, è difficile se non impossibile
da stabilire.
Molte volte si tratta di una serie di coincidenze negative e non della
ripetitività di uno stesso fattore eziologico.
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Consulenza Genetica Riproduttiva
Poliabortività: le cause possono essere:
1. Genetiche
2. Malattie materne (ematologiche, infettive, metaboliche)
3. Malattie materne autoimmuni
4. Età materna avanzata
5. Malformazioni uterine
6. Incontinenza cervicale (ostetrico-ginecologiche)
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Consulenza Genetica Riproduttiva
Poliabortività: le cause geniche e cromosomiche
alterazioni cromosomiche fetali
Cromosomiche:
alterazioni cromosomiche nei genitori
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Consulenza Genetica Riproduttiva
Poliabortività: le cause geniche e cromosomiche
alterazioni cromosomiche fetali
• trisomia 21
• trisomia 13
• trisomia 18
• trisomia 16
• trisomia 9
• sindrome di Turner 45,X
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Consulenza Genetica Riproduttiva
Poliabortività: le cause geniche e cromosomiche
alterazioni cromosomiche nei genitori:
circa 1% della popolazione è portatore/trice di una anomalia
cromosomica bilanciata che può sbilanciarsi nella prole
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Consulenza Genetica Riproduttiva
Poliabortività: le cause geniche
ad oggi non conosciamo geni che di per sé siano causa di aborto
ma conosciamo geni le cui mutazioni le troviamo
più frequentemente in donne che presentano aborti
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Consulenza Genetica Riproduttiva
Poliabortività: le cause geniche
soglia
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forse questi geni si comportano in
modo simile a quanto avviene nel
modello multifattoriale, quando si
raggiunge una data soglia, può avvenire l’evento sfavorevole.
Sixth American College Physicians Consensus Conference
• perdite fetali ripetute
• 1 perdita fetale nel 2° trimestre
• morte intrauterina
• preclampsia e/o IUGR
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trombofilia congenita
Aborto ricorrente e trombofilia congenita
quali fattori trombofilici sono chiamati in causa ?
• fattore V di Leiden
• mutazione 20210 GA del fattore II
• mutazioni del gene MTHFR
• PAI-1 inibitore dell’attivatore del plasminogeno 1
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Aborto ricorrente e trombofilia congenita
• mutazione 20210 GA del fattore II
Hz = 6% della popolazione
morti fetali
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Hz = 5% della popolazione
poliabortività
ritardo crescita intrauterino
• fattore V di Leiden
preclampsia
ipertensione gestazionale
Aborto ricorrente e trombofilia congenita
• fattore V di Leiden
• donne eterozigoti sono a maggior rischio di perdita
fetale prima della 28° settimana di E.G.
• feti eterozigoti hanno il doppio di probabilità di
essere abortiti rispetto ai controlli
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Aborto ricorrente e trombofilia congenita
• PAI-1 inibitore dell’attivatore del plasminogeno 1
• controlla la fibrinolisi in senso inibitorio
• presenza di polimorfismo in posizione - 675 genotipo: 5G / 5G  normale
4G / 5G  eterozigote
4G / 4G  omozigote
80 donne preclamptiche 4G / 4G
80 donne controllo
4G / 4G
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38%
2%
p = 0.0027
Aborto ricorrente e
iperomocisteinemia
problemi:
• iperomocisteinemia congenita
• mutazioni di MTHFR
• somministrazione di acido folico
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????
Aborto ricorrente e trombofilia congenita
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Consulenza Genetica Riproduttiva
accesso a programmi di fecondazione assistita
per coppie con problemi di fertilità
che cosa è la fertilità ?
capacità/possibilità di avere figli
per età < a 30 anni:
è possibile misurarla ?
dopo 1 mese  20% coppie gravidanza
dopo 3 mesi 57% coppiegravidanza
dopo 6 mesi 75% coppiegravidanza
dopo 12 mesi 85% coppie gravidanza
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Consulenza Genetica Riproduttiva
accesso a programmi di fecondazione assistita
Cosa determina l’infertilità ?
• fattore femminile:
a. ginecologico
b. genetico
c. endocrino
d. malattie croniche
• fattore maschile:
a. endocrino
b. anatomico
c. genetico
d. malattie croniche
fattore maschile + fattore femminile
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Consulenza Genetica Riproduttiva
Cause genetiche comuni al sesso
maschile e femminile
Rappresentate da situazioni che determinano:
1. Una ridotta capacità dello spermatozoo
a fecondare l’uovo;
2. Una ridotta possibilità dell’uovo a farsi
fecondare dallo spermatozoo.
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Consulenza Genetica Riproduttiva
Cause genetiche comuni al sesso
maschile e femminile
Riarrangiamenti cromosomici bilanciati:
1. traslocazioni reciproche
2. traslocazioni robertsoniane
3. inversioni pericentriche
4. inversioni paracentriche
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Consulenza Genetica Riproduttiva
riarrangiamenti cromosomici bilanciati
pericentrica
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paracentrica
Consulenza Genetica Riproduttiva
accesso a programmi di fecondazione assistita
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Consulenza Genetica Riproduttiva
accesso a programmi di fecondazione assistita
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Consulenza Genetica Riproduttiva
accesso a programmi di fecondazione assistita
Fattori genetici maschili
possono causare
• azospermia = assenza di spermatozoi nell’eiaculato
• oligospermia = numero spermatozoi < a 20 x 10 -6
• astenospermia = motilità ridotta
• teratospermia = numero di spermatozoi malformati > 40%
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Consulenza Genetica Riproduttiva
accesso a programmi di fecondazione assistita
Azospermia (ipospermie – deficit maturativi)
GENETICHE
maturative
citogenetiche
geniche
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meccaniche
geniche
Consulenza Genetica Riproduttiva
accesso a programmi di fecondazione assistita
Meccaniche: azospermia da agenesia dei deferenti
CBAVD
Soggetti
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dovuta a mutazioni del gene
che è causa della
fibrosi cistica
CFTR
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accesso a programmi di fecondazione assistita
Meccaniche: azospermia da agenesia dei deferenti
CBAVD
Soggetti con mutazione DF508 più spesso associata a
R117H
N1303K
G551D
Soggetti che presentano il polimorfismo “5T” all’in trone 8 del gene CFTR
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Consulenza Genetica Riproduttiva
accesso a programmi di fecondazione assistita
Azospermie maturative genetiche
Citogenetiche: sind. di Klinefelter omogenee o a mosaico
47,XXY
46,XY/47,XXY
Geniche: dovute a delezioni della regione DAZ
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Consulenza Genetica Riproduttiva
accesso a programmi di fecondazione assistita
Citogenetiche: sind. di Klinefelter omogenee o a mosaico
47,XXY
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46,XY/47,XXY
Consulenza Genetica Riproduttiva
accesso a programmi di fecondazione assistita
Geniche: dovute a delezioni della regione DAZ
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