Gene soppressore del tumore Controllo normale della
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Universita’ di Bari I tumori e la citogenetica by GP&NA Universita’ di Bari La genesi dei tumori I - Le cellule di un organismo multicellulare collaborano a vantaggio dell’intero organismo - Quando una cellula ha un vantaggio riproduttivo POTREBBE divenire la fondatrice di un clone di cellule numeroso che potrà prendere il controllo dell’organismo Nel corso dell’evoluzione, tuttavia, gli esseri viventi hanno evoluto molti e sofisticati livelli di controllo per cui si ha la manifestazione del tumore solo dopo che siano andati persi più controlli indipendenti Ci sono dei meccanismi di controllo che regolano la morte cellulare (apoptosi)……………….p53 ad esempio by GP&NA Universita’ di Bari La genesi dei tumori II - La trasformazione di una cellula normale in una cellula di un tumore maligno richiede una media di sei o sette mutazioni successive che si sommino nella stessa cellula. - le mutazioni devono realizzarsi in geni il cui prodotto sia essenziale per il ciclo cellulare Tipici tassi di mutazione di 10-6 per gene. improbabile che si raggiunga l’effetto additivo in una linea cellulare: le cellule potrebbero completare il loro ciclo vitale prima di riuscire a collezionare tutte le mutazioni by GP&NA Universita’ di Bari Mutazioni nel processo tumorale Meccanismi generali possono rendere più probabile tale accumulo di mutazioni: 1. mutazioni che intaccano la stabilità dell’intero genoma (aumentare il tasso complessivo di mutazione) GENI MUTATORI 2. mutazioni che aumentano la proliferazione cellulare una popolazione espansa di cellule bersaglio per la mutazione successiva) ONCOGENI E ONCOSOPPRESSORI by GP&NA (creando Universita’ di Bari Geni coinvolti nei tumori GENI MUTATORI: responsabili del mantenimento dell’integrita’ del genoma durante le replicazione cellulare. La perdita di funzione di entrambi gli alleli espone la cellula a commettere errori (mutazioni recessive); ONCOGENI: geni la cui azione promuove positivamente la proliferazione cellulare. Un singolo allele mutante puo’ influenzare il fenotipo dell’intera cellula (mutazioni dominanti)); ONCOSOPPRESSORI (TS): i prodotti di tali geni inibiscono la proliferazione cellulare. Per cambiare il comportamento di una cellula devono essere inattivati entrambi gli alleli (mutazioni recessive). by GP&NA Universita’ di Bari Geni coinvolti nei tumori Mutazioni in un gene soppressore del tumore Mutazioni in un proto-oncogene Gene soppressore del tumore Controllo normale della crescita proto-oncogene Controllo normale della crescita Controllo normale della crescita Entrambi gli alleli sono mutati PERDITA DI CONTROLLO DELLA CRESCITA by GP&NA proto-oncogene mutato in oncogene PERDITA DI CONTROLLO DELLA CRESCITA Universita’ di Bari Mutazioni che intaccano la stabilità dell’intero genoma Atassia telangectasia 1. Patologia recessiva caratterizzata da disturbi neurologici e dilatazione dei vasi sanguigni nella congiuntiva e nei bulbi oculari 2. Pazienti con AT hanno predisposizione ai tumori PERCHE’? LA MUTAZIONE ALLA BASE DI QUESTA PATOLOGIA E’ IN UN GENE ADIBITO AL RIPARO DEGLI ERRORI DEL DNA by GP&NA Universita’ di Bari Mutazioni che aumentano la proliferazione cellulare Carcinoma del colon Le cellule mutate iniziano a duplicarsi in modo incontrollato Displasia. Le cellule perdono morfologia Cancro invasivo Le cellule divengono invasive e metastatizzano Processo di vascolarizzazione Iperplasia Le cellule conservano morfologia Cancro in situ Le cellule perdono il contatto con il tessuto Esempio di progressione a tappe da tumore benigno a tumore maligno by GP&NA Universita’ di Bari E’ cruciale il tipo cellulare dove si localizza la mutazione Esempio: traslocazione di un gene, poco attivo o inattivo, in prossimita’ della zona regolatrice di un altro gene attivamente trascritto in un tipo cellulare Esempi: linfomi by GP&NA Universita’ di Bari Cellule normali e cancerose CELLULE NORMALI INIBIZIONE DA CONTATTO CELLULE CANCEROSE PERDITA INIBIZIONE DA CONTATTO INCAPACI DI CRESCERE IN SOSPENSIONE (ECCEZIONE I LINFOCITI) CRESCONO IN SOSPENSIONE DIPENDENTI DAI FATTORI DI CRESCITA INDIPENDENTI DA FATTORI DI CRESCITA MORTALI by GP&NA IMMORTALI Universita’ di Bari Cromosomi e tumori Le anomalie cromosomiche fanno parte della descrizione classica del fenotipo citologico delle cellule tumorali Inizialmente……. troppo varie per localizzazione e per natura (aneuploidie, inversioni, traslocazioni, inversioni) per poter essere classificate ….con il miglioramento delle tecniche citogenetiche….. INIDIVIDUAZIONE DI RIARRANGIAMENTI NON CASUALI by GP&NA Universita’ di Bari Cromosomi e tumori Lo studio dei riarrangiamenti non casuali è stato riportato essenzialmente nel campo delle emopatie maligne, poiché le cellule ematiche si prestano molto meglio delle cellule dei tumori solidi all’esplorazione citogenetica by GP&NA Universita’ di Bari Elementi figurati del sangue ERITROCITI PIASTRINE Neutrofili GRANULOCITI POLIMORFONUCLEATI Basofili Eosinofili LEUCOCITI Monociti CELLULE MONONUCLEATE B Linfociti T by GP&NA Universita’ di Bari Classificazione dei tumori ematologici leucemie se colpiscono il midollo linfomi se colpiscono i linfonodi leucemie acute e croniche (in relazione al decorso clinico) by GP&NA Universita’ di Bari Esempi di metafasi tumorali by GP&NA Universita’ di Bari CML, Leucemia Mieloide Cronica La CML è stata la prima malattia neoplastica dell’uomo in cui una specifica anomalia del cariotipo, il cromosoma Philadelphia (Ph), è stata associata alla generazione della leucemia. by GP&NA Universita’ di Bari CML, Leucemia Mieloide Cronica Nel 95% dei casi di CML ABL ABL/BCR BCR BCR/ABL cromosoma non normale chr Philadelphia (1961) Indagini FISH E MOLECOLARI Traslocazione reciproca braccio lungo chr.9 e il braccio lungo chr.22: t(9;22)(q34;q11). SI FORMANO DUE GENI DI FUSIONE: - ABL-BCR su DER9 (nessuna proteina prodotta) - BCR-ABL su Ph (proteina di fusione coinvolta nella proliferazone cellulare) by GP&NA Universita’ di Bari CML, Leucemia Mieloide Cronica by GP&NA Universita’ di Bari CML, Leucemia Mieloide Cronica by GP&NA Universita’ di Bari CML, Leucemia Mieloide Cronica by GP&NA Universita’ di Bari AML, Leucemia Mieloide Acuta AML INVERSIONE inv(16)(p13;q22) (CBFB-MYH11) by GP&NA Universita’ di Bari AML, Leucemia Mieloide Acuta AML INVERSIONE inv(16)(p13;q22) Utilizzando sonde non opportune puo’non vedersi l’inversione by GP&NA Universita’ di Bari AML, Leucemia Mieloide Acuta by GP&NA Universita’ di Bari Traslocazioni complesse in AML Esempio dell’uso di librerie totali per evidenziare riarrangiamenti t(8;13;14) by GP&NA Universita’ di Bari Leucemia Acuta Promielocitica (APL) coinvolti PML-RAR) La traslocazione t(15;17)(q22;q21) è associata clinicamente alla leucemia acuta promielocitica (APL) In verde chr17 In rosso chr15 by GP&NA (geni Universita’ di Bari Leucemia Acuta Promielocitica (APL) La FISH permette di trovare traslocazioni criptiche (quelle che non si vedono dall’analisi del cariotipo) t(15;17)(q22;q21) by GP&NA Universita’ di Bari Linfomi Non Hodgkin t(8;14) by GP&NA Universita’ di Bari Linfomi Non Hodgkin TRASLOCAZIONE t(14;18)(q32;q21) by GP&NA
