Dipartimento di Scienze Ambientali Informatica e Statistica
Corso di Laurea in Scienze Ambientali
Tesi di Laurea
Analoghi carbonati delle ipriti:
effetto del gruppo uscente e reazioni one-pot
Relatore: Prof. Pietro Tundo
Correlatore: Prof. Fabio Arico’
Laureanda: Carraro Giulia
Matricola: 815596
Anno Accademico 2015 - 2016
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
INDICE
1. INTRODUZIONE .................................................................................................................. 2
1.1. I principi della Green Chemistry ........................................................................................... 2
1.2. Le ipriti: storia, impiego come armi chimiche e impatto ambientale ............................... 3
1.3. Le ipriti: Reattività................................................................................................................... 7
1.4. Dimetilcarbonato: sintesi e proprietà ................................................................................... 9
1.5. Reattività del dimetilcarbonato ........................................................................................... 11
1.6 Analoghi carbonati delle ipriti .............................................................................................. 13
1.6.1. Reazioni in autoclave ................................................................................................................ 13
1.6.2 Sintesi di Azacorona impiegando le mostarde carbonate all’azoto..................................... 21
1.6.3. Reazioni in neat ......................................................................................................................... 23
2. SCOPO, METODOLOGIE E RISULTATI ......................................................................... 27
3. RISULTATI E DISCUSSIONE........................................................................................... 29
3.1 Sintesi delle ipriti carbonate allo zolfo ................................................................................ 29
3.2 Reazioni degli analoghi carbonati delle ipriti con il fenolo in autoclave ........................ 30
3.3 Reazioni degli analoghi carbonati delle ipriti con il fenolo in neat ................................. 33
3.3.1 Reazione del 2-(metitio)etil etil carbonato 2 con diversi nucleofili in neat ......................... 36
3.4 Reazioni in neat con il metodo one-pot .............................................................................. 38
3.4.1 Reazioni one-pot in neat: effetto del tipo di alcol sulla carbossimetilazione ...................... 42
3.4.2 Reazioni one-pot in neat impiegando diversi nucleofili ......................................................... 45
4. CONCLUSIONI .................................................................................................................. 47
5 PARTE SPERIMENTALE .................................................................................................. 49
5.1 Strumentazione, reagenti e solventi .................................................................................... 49
5.2 Sintesi dei 2-(metiltio)etil alchil carbonati .......................................................................... 49
5.3 Reazioni degli analoghi carbonati delle ipriti in autoclave con fenolo ........................... 52
5.4 Reazioni degli analoghi carbonati delle ipriti in neat con fenolo..................................... 53
5.4.1. Reazioni dell’ analogo carbonato dell’ iprite 2 in neat con diversi nucleofili ..................... 53
5.5 Reazioni degli analoghi carbonati delle ipriti con il metodo one-pot in neat ................. 56
5.5.1 Reazioni con il metodo one-pot in neat: sintesi del prodotto alchilato 8 impiegando
diversi catalizzatori ............................................................................................................................... 57
5.6 Reazioni con il metodo one-pot in neat impiegando diversi alcol................................... 57
5.7 Reazioni con il metodo one-pot in neat impiegando diversi nucleofili ........................... 59
6 APPENDICE ....................................................................................................................... 62
1
Laureanda: Giulia Carraro
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1. INTRODUZIONE
1.1. I principi della Green Chemistry
La Green Chemistry è un approccio non solo scientifico, ma anche etico della chimica che
prevede la riduzione dell’uso di reagenti, prodotti o solventi pericolosi per la salute umana
e la sicurezza ambientale.1 I prodotti della chimica verde quindi hanno un potenziale
rischio ambientale basso o nullo.
Nel 1996 Paul Anastas e John Warner identificarono le linee guida sulle quali sono
stati definiti i 12 principi della Green Chemistry i quali prevedono: di evitare la produzione
dei reflui; ridurre lo spreco dei materiali utilizzati nei processi chimici, le sostanze prodotte
ed utilizzate devono essere poco o per nulla tossiche per l’uomo o per l’ambiente; ridurre o
eliminare l’uso di sostanze ausiliarie, minimizzare il fabbisogno energetico dei metodi
utilizzati, privilegiare i reagenti con azione catalitica se possibile, progettare prodotti che
una volta a contatto con l’ambiente si degradano e non permangano, lo sviluppo di
metodiche di analisi che consentano il monitoraggio in tempo reale dei processi con la
possibilità di controllo degli stessi.2
L’applicazione dei principi della Chimica Verde è stato quindi oggetto di un
Convegno dell’Organizzazione internazionale per la Cooperazione e lo Sviluppo
eEonomico (OCSE) tenutosi a Venezia 1998. Durante questo convegno, alla presenza di
rappresentanti dei governi, delle industrie e dell’università di 22 Paesi sono state
individuate sette aree per lo sviluppo della Green Chemistry: l’uso di feedstock alternativi,
l’uso di reagenti innocui, l’utilizzo di processi naturali, l’uso di solventi alternativi, la
progettazione di sostanze chimiche più sicure, lo sviluppo di condizioni di reazione
alternative e la riduzione del consumo energetico.3
Queste aree di ricerca sono ad oggi attualissime e alcune di queste, in particolare la
progettazione di sostanze chimiche più sicure, sono il focus di questo studio di tesi.
1
A. Loupy, A. Petit, J. Hamelin, F. Texier-Bollet, P. Jacquault, D. Mathè, Syntesis, 1998, 9, 1213.
P. Anastas, J. Warner, Green Chemistry: Theory and Practise, Oxford University Press, Oxford, 1998.
3
P. Tundo, Introduzione alla Chimica Verde, INCA Press, P. Tundo, 2005.
2
2
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1.2. Le ipriti: storia, impiego come armi chimiche e impatto ambientale
Il bis(ß-cloroetil)solfuro detto anche gas mostarda, appartiene ad una famiglia di sostanze
organiche clorurate tristemente note per essere state usate come armi chimiche. Questo
composto fu sintetizzato per la prima volta nel 1822 dal chimico e fisico francese Despretz
e venne così chiamato a causa dell’odore di rafano che emanano alcuni dei suoi
sottoprodotti. Successivamente, nel 1886 Meyer riportò la sintesi di mostarde allo zolfo
con un alto grado di purezza. Tali prodotti erano economici, facili da produrre, stoccare e
distribuire.4
Figura 1. Struttura chimica delle (half)mostarde allo zolfo e dei loro analoghi all’azoto e all’ossigeno.
Il gas mostarda allo zolfo fu impiegato militarmente per la prima volta durante la Prima
Guerra Mondiale nella notte tra il 12 ed il 13 luglio 1917 in un’offensiva tedesca contro le
truppe franco-britanniche nei pressi di Ypres in Belgio e da questa località prenderà il
nome di iprite.3
Il bis(ß-cloroetil)solfuro fu successivamente utilizzato durante la conquista
dell’Etiopia tra il 1935 e 1936 da parte dell’Italia.
Durante la Seconda Guerra mondiale le ipriti furono impiegate dai Giapponesi in
Cina a Ichang.
4
C.Bismuth, Réanim. Urg. 1993, 625.
3
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In Italia, il 2 dicembre 1943, la nave americana John Harvey che trasportava 100
tonnellate di gas mostarda fu colpita durante un bombardamento tedesco al porto di Bari
esponendo lo popolazione ai vapori tossici.6
Tra il 1963 ed 1967 l’Egitto utilizzò le ipriti nella guerra contro lo Yemen. Nel corso
degli anni ’80 nel conflitto Iran-Iraq sono state riscontrate prove del loro impiego: oltre
100.000 Iraniani sono stati colpiti dalle mostarde solforate ed un terzo sta ancora
soffrendo per i loro effetti a lungo termine. Nel 1990-91 i gas mostarda hanno lasciato il
segno anche nella Guerra del Golfo.
Il 13 gennaio 1993 a Parigi la Chemical Weapons Convention (CWC) proibì la
fabbricazione, lo stoccaggio, il trasporto e l’impiego dei gas mostarda come arma chimica.
Venne dato il permesso di preparare questi composti solo in piccola scala ai fini della
ricerca medica e farmaceutica. Attualmente è legata a questi composti la paura di possibili
utilizzi per scopi terroristici.5
Oltre al gas mostarda allo zolfo sono note anche ipriti all’azoto, all’ossigeno (Figura
1) e le half-mostarde, analoghi derivati monoclorurati detti anche ipriti asimmetriche.6
Nonostante il nome col quale sono conosciute, le gas mostarde si presentano come liquidi
inodori, oleosi e di colore giallo. Come già riportato, le ipriti allo zolfo a causa della
presenza di sottoprodotti di sintesi hanno un odore simile a quello dell’aglio o del rafano
mentre quelle all’azoto esalano un olezzo simile al pesce. Le caratteristiche chimicofisiche dell’iprite allo zolfo sono riportate in Tabella 1.
Tabella 1. Proprietà chimiche e fisiche delle ipriti allo zolfo.7
Proprietà
bis(ß-cloroetil)solfuro
Peso molecolare
159.08
Densità
1.27
Solubilità
Molto idrofobico
Punti di congelamento
14.45 °C (HD)
Punto di ebollizione
215-217 °C
Volatilità (mg/m3, 20 °C)
610
Persistenza
Alta (giorni-settimane)
5
a) S. Mérat, J.P. Perez , M. Rüttimann , E. Bordier ,A. Lienhard , B. Lenoir , B. Pats. Annales Françaises
d’Anesthésie et de Réanimation 2003, 22, 108; b) J. S. Graham , B. A. Schoneboom. Chem. Biol. Interact.
2013, 206, 512.
6
Q. Wang, R. A. Begum, V. W. Day and K. Bowman-James, Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 8786.
7
B.Papirmeister, A. J Feister, S. I. Robinson, R.D. Ford, Medical Defense Against Mustard Gas: Toxic
Mechanisms and Pharmacological Implications, Boca Raton, FL: CRC Press, USA, 1991, pp 2.
4
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Le ipriti sono composti estremamente tossici per l’uomo con effetti immediati e a lungo
termine. Nello specifico:
Gli effetti immediati sono dovuti al rilascio di acido cloridrico a contatto con la pelle
che porta alla formazione di vesciche.8 Inoltre possono colpire anche gli occhi e per
inalazione il tratto respiratorio e i polmoni che sono i primi organi ad essere esposti.
La reazione tra l’iprite e l’acqua intrappolata nei polmoni porta alla formazione di
acido cloridrico e conseguentemente alla morte per soffocamento. La quantità
minima di iprite sufficiente a provocare lesioni cutanee negli esseri umani è circa 20
mg cm2.9
A lungo termine tali composti possono provocare danni permanenti agli occhi e alla
pelle, problemi al tratto respiratorio, alla riproduzione, effetti gastrointestinali, effetti
ematologici e cancerogeni. Il meccanismo di tossicità non è ancora del tutto chiaro.
La teoria più credibile è l’alchilazione dei costituenti cellulari; principalmente gli acidi
nucleici, le proteine di membrana e le membrane lipidiche. Tali reazioni
danneggiano e uccidono la cellula (Figura 2).10
Figura 2. Effetti delle ipriti sulla cellula e conseguenze sulle funzioni dell’organismo.
Anche se molto sottovalutato, l’uso militare ed industriale delle ipriti ha provocato molti
danni ambientali a causa della contaminazione del suolo con cui sono venute a contatto.
8
P. Tundo, F. Aricò, M. Chiurato, J. Peltier. Eur. J.Org. Chem. 2012, 3223.
R. P. Chilcott, J. Jenner, W. Carrick, S. A. M. Hotchkiss, P. Rice. J. Appl. Toxicol., 2000, 20, 349.
10
K. Kehe, L. Szinicz. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2005, 214, 198.
9
5
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Le ricerche condotte fin ora sono però state effettuate semplificando le condizioni di
contaminazione cioè considerando le ipriti distillate pure in soluzioni acquose semplici,
questo per cercare di spiegare con dei modelli il loro comportamento nella più complessa
matrice ambientale.11
L’effetto immediato è una riduzione del pH di 3 unità rispetto al suolo incontaminato
dovuto
alla
produzione
di
acido
cloridrico.
Nel
caso
dell’iprite
allo
zolfo,
contemporaneamente all’acido si forma per idrolisi il tiodiglicole (TDG) in rapporto molare
TDG:HCl 1:2.12 Quest’ultimo può rimanere nel suolo per oltre 60 anni ed è classificato
come inquinante persistente a bassa tossicità. Il TDG inoltre essendo miscibile in acqua
costituisce un rischio per le falde acquifere e le acque costiere. In presenza di acido
cloridrico, il TDG può riconvertirsi in gas mostarda o in altri pericolosi prodotti clorurati.13
Recentemente negli Stati Uniti è stata sperimentata con successo la biodegradazione del
TDG usando diversi ceppi batterici selezionati su terreni contaminati con gas mostarda.14
Altro aspetto da non sottovalutare è il fatto che i le ipriti contengono diverse sostanze
impurità e additivi oltre ad avere delle conseguenze una volta liberate nell’ambiente
possono influenzare la reattività delle ipriti stesse.
Fin ora gli sforzi per decontaminare le aree inquinate da gas mostarda si sono
concentrati sulla valutazione e la gestione basate su più livelli, del rischio per la salute
umana:
1. Livello 1: Risk Screening and Prioritisation che si basa sulla raccolta di
informazioni generali riguardo agli usi precedenti del sito investigato.
2. Livello 2: Generic Quantitative Risk Assessment (GQRA) il quale avanza delle
ipotesi riguardo alla situazione del sito basandosi sulle le proprietà chimiche e
fisiche del contaminante per produrre i Generic Assessment Criteria (GAC) questo
per individuare i livelli di concentrazioni accettabili nel suolo per il sito specifico.
3. Livello 3: Detailed Quantitative Risk Assessment (DQRA) nel quale si raccolgono
dati scientifici specifici sul sito investigato passando quindi ad una fase molto più
realistica e specifica.
Per quanto riguarda la gestione del rischio, la soluzione più consigliata per il trattamento
delle zone contaminate da ipriti è l’incenerimento, ma tale pratica è molto onerosa sia dal
11
M. H. Ashmore, C. P. Nathanail. Environment International, 2008, 34, 1192.
R. C. Malhotra, K. Ganesan, K. Sugendran, R. V. Swamy. Def Sci J, 1999, 49,97.
13
S. P. Harvey, L. L. Szafraniec, W. T. Beaudry, Bioremediat J , 1998,3,191.
14
H. Li, R. Muir, N. R. McFarlane, R. J. Soilleux, X. Yu, I. P. Thompson, S. A. Jackman. Biodegradation
2013, 24,125.
12
6
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punto di vista energetico che da un punto di vista economico soprattutto se il sito si trova a
lunga distanza dagli impianti dedicati. Ovviamente una maggior comprensione delle
proprietà chimiche e fisiche delle ipriti porterebbe a migliorare i criteri di valutazione dei siti
contaminati e individuare azioni correttive più specifiche e meno onerose in-situ. Una
possibile alternativa all’incenerimento infatti può essere il metodo dell’Attenuazione
Naturale Monitorata (MNA) nel quale i processi naturali portano alla decontaminazione
purché sia dimostrato in un range di tempo che deve essere accettabile.
1.3. Le ipriti: Reattività
Dal punto di vista chimico, le ipriti allo zolfo e all’azoto ed i loro analoghi monosostituiti
(half-mostarde) sono degli ottimi elettrofili. Questi composti eliminano spontaneamente lo
ione cloruro attraverso una sostituzione nucleofila intramolecolare promossa dall’effetto
anchimerico dell’atomo di zolfo (o azoto) centrale per formare un intermedio ionico ciclico
a tre termini detto rispettivamente episolfonico nel caso dello zolfo ed aziridinico nel caso
dell’azoto. Questo intermedio è altamente reattivo anche in presenza di nucleofili (Nu)
blandi.
Schema 1. Meccanismo di reazione delle ipriti allo zolfo e all’azoto con un generico nucleofilo (Nu).
In particolare il meccanismo di reazione di una generica iprite avviene in 2 steps (Schema
1).
1. Nello stadio più lento della reazione si forma l’anello a tre membri grazie all’effetto
anchimerico dello zolfo e dell’azoto liberando l’anione cloruro.
2. Il nucleofilo attacca l’intermedio ciclico formando il prodotto alchilato.
L’intermedio ciclico a tre termini essendo molto reattivo ed instabile può anche
polimerizzare o idrolizzarsi (Schema 2) attaccando per esempio le molecole biologiche.15
15
Y. C. Yang, L. L. Szafraniec, W. T. Beaudry and J. R. Ward, J. Org. Chem., 1988, 53, 3293.
7
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Il meccanismo del processo di idrolisi delle ipriti allo zolfo prevede:
1. la formazione all’equilibrio del catione episolfonico II (Schema 2);
2. il catione si idrolizza per formare il relativo alcol III (Schema 2) tramite un altro
processo di equilibrio;
3. oppure, reagisce con altri nucleofili circostanti per dare prodotti dimerizzati IV e V
(Schema. 2).6
Schema 2. Reazioni di idrolisi e polimerizzazione delle ipriti allo zolfo.
Gli analoghi all’ossigeno sono meno reattivi e meno tossici in quanto privi di effetto
anchimerico. Le ipriti essendo buoni elettrofili sono largamente impiegate sia in sintesi
organiche che inorganiche ed in preparazioni di intermedi farmaceutici.16 Sono anche
utilizzate come intermedi per altri impieghi come tinture tessili, inchiostri, solventi per
stampe.17
16
a) M. C. S. Barnes, H. J. Dennison, S. S. Flack, J. A. Lumley, P. S. Pang, K. C. Spencer, WO2011/27156,
2011; b) S.A. Laufer, S. Margutti, J. Med. Chem. 2008, 51, 2580; c) D. M. Goldstein, M. Rueth,
US2007/219195A1, 2007; d) A. M. Birch, I. Simpson, A. Stocker, P. R. O. Whittamore, WO2005/20987,
2005; e) G. Ahn, A. Couture, P. Grandclaudon, A. Ryckebusch, N. Schifano Faux, J. F. Goossens, B.
Baldeyrou, A. Lansiaux, Med. Chem. Lett. 2011, 21, 2259; f) C. B. Phippen, C. S. P. McErlean, Tetrahedron
Lett., 2011, 52, 1490.
17
Toups M, Wubbeler JH, Steinbuchel A Biodegradation, 2010, 21,309.
8
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1.4. Dimetilcarbonato: sintesi e proprietà
Il dimetilcarbonato (DMC) sta acquistando un ruolo sempre più importante nell’industria
chimica principalmente per la sua versatilità come solvente e reagente e per la sua nontossicità verso l’uomo e l’ambiente.18 Nello specifico la Tabella 2 riporta le caratteristiche
chimico-fisiche principali del DMC.
Tabella 2. Proprietà chimico-fisiche del DMC.19
Temp. di fusione (°C)
4.6
Temp. di evaporazione (°C)
90.3
Densità
1.07
Azeotropo
Acqua, alcoli
Solubilità in acqua (g\100g)
13.9
Costante dielettrica (ε)
3.087
Momento dipolare (μ, D)
0.91
Il DMC è considerato un reagente “green” in quanto è biodegradabile ed ha un basso
tasso di bioaccumulo e persistenza. Inoltre questo composto è 1000 volte meno tossico
del fosgene20 del quale è considerato il più valido sostituto nelle reazioni di
metossicarbonilazione.21
Il fosgene è un composto estremamente tossico impiegato per diversi anni come
arma chimica. Gli usi principali del fosgene riguardano la produzione di isocianati (usati
come materia prima per poliuretani e prodotti farmaceutici) e policarbonati. A causa
dell’elevata pericolosità il suo impiego è sempre più ristretto da misure di sicurezza da
adottare durante i processi produzione, trasporto e stoccaggio. Inoltre lo smaltimento dei
rifiuti comporta costi sempre più elevati.
Altro motivo per rimpiazzare il fosgene è la produzione di grandi quantità di
sottoprodotti alogenati anch’essi pericolosi e tossici i quali spesso si trovano in reflui
acquosi difficili da smaltire. Inoltre, le reazioni che coinvolgono il fosgene spesso
18
a) F. Rivetti, U. Romano, D. Delledonne in Dimethyl carbonate and its production technology, Green
Chemistry, P. T. Anastas and T. C. Williamson Eds., ACS Symposium Series Vol. 626, 1996, pp. 70; b) F.
Rivetti, P.T. Anastas, P. Tundo in Challenging Pespectives, Green Chemistry, Casa Ed. Oxford University
Press, Oxford, 2001, pp. 201.
19
P. Tundo, M. Selva, Acc. Chem. Res., 2002,35,9, 706.
20
N. Keller, G. Rebmann, V. Keller J. Mol. Catal. A: Chem., 2010, 1, 317
21
P. Tundo, L. Rossi, A. Loriz. J. Org. Chem. 2005, 70, 2219
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richiedono l'uso di solventi alogenati, come CH2Cl2, cloro e diclorobenzene, che rischiano
di aumentare i problemi ambientali.22
In questo contesto la sostituzione del fosgene con il DMC in reazioni di
carbossimetilazione è particolarmente auspicabile. Inizialmente il DMC veniva sintetizzato
utilizzando come reagenti fosgene e metanolo in presenza di idrossido di sodio come base
o di un’ammina terziaria (Schema 3). Questo processo è rischioso in quando prevede
l’utilizzo del fosgene che, come già accennato in precedenza, è una sostanza fortemente
tossicità e irritante.
Schema 3. Uso del fosgene per la sintesi del DMC.
Dal 1984 la sintesi del DMC è stata resa più “Green” in quanto si iniziarono ad utilizzare
processi innovativi che non prevedevano l’uso del fosgene (Schema 4).
Nel 1983 Enichem ha sviluppato la sintesi del DMC operando attraverso la
carbonilazione ossidativa del metanolo in presenza catalitica di sali di rame (eq. 1,
Schema 4). I reagenti impiegati sono economici e inoltre viene aumentata la capacità
produttiva rispetto alla reazione con il fosgene.23
Nel 1993, in Giappone, il DMC ha cominciato ad essere sintetizzato attraverso il
processo UBE (eq. 2, Schema 4) che prevede due steps ovvero formazione del metilnitrito
e successivamente reazione con il monossido di carbonio impiegando catalizzatori
metallici. La formazione di monossido di azoto non è un problema in quando viene riciclato
essendo esso stesso un reagente.
Successivamente la sintesi del DMC è stata condotta con l’utilizzo di metanolo e
biossido di carbonio in condizioni supercritiche ad una temperatura di 50-70 °C (eq. 3,
Schema 4). In questo processo si impiegano membrane idrolitiche che catturano l’acqua
formatasi nella reazione di equilibrio per permettere di incrementare la resa del DMC.
L’equazione 4 dello Schema 4 illustra un’altra via sintetica, brevettata dalla Asahi
Kasei Chemicals Corporation in Cina, la quale utilizza gli epossidi come precursori del
DMC. Gli epossidi vengono fatti reagire con il biossido di carbonio utilizzando MgO come
catalizzatore per la preparazione di un carbonato ciclico. Questo poi viene transesterificato
22
F. Rivetti C. R. Acad. Sci. Paris, Se´rie IIc, Chimie / Chemistry 3, 2000, 497,503.
U. Romano, F. Vimercate, S. Rivetti, P. Nicola Di Muzio, Appl. Catal., A, 2001,221, 241.
23
10
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con metanolo (o un qualsiasi alcol di interesse) impiegando come catalizzatori le zeoliti per
produrre DMC.24 In questo processo non si forma l’azeotropo metanolo\DMC che è difficile
da separare ed è per questo che risulta molto più economico rispetto ai precedenti.25
Schema 4. Sintesi alternative per il DMC.
Le applicazioni industriali del DMC coprono molti campi; i suoi impieghi principali sono :
come additivo nei carburanti e nelle vernici;
nella sintesi di policarbonati aromatici;
agente metilante e metossicarbonilante;
solvente.
1.5. Reattività del dimetilcarbonato
Il dimetilcarbonato ha tre centri reattivi che possono interagire con i nucleofili:
uno sul carbonio carbonilico (Figura 3);
due sui carboni alchilici (Figura 3).
Tali centri possono essere classificati secondo il principio della teoria Hard-Soft Acid-Base
di Pearson la quale afferma che un acido hard reagisce preferibilmente con una base hard
mentre un acido soft reagisce preferibilmente con una base soft.26 La distinzione tra
composti hard e soft non è netta, esistono infatti anche sostanze “borderline”, nella Tabella
3 sono riportate le caratteristiche che in genere distinguono le due categorie.
24
Asahi Kasei Chemicals Corporation Patent, WO2007/34669 A1, 2007.
F. Wang, N. Zhao, F. Xiao, W. Wei, Y. Sun., Ind. Eng. Chem. Res., 2007, 46 (26), 8975.
26
R. G. Pearson. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 3533.
25
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Tabella 3. Caratteristiche generali dei composti Hard e Soft.
HARD
SOFT
Bassa polarizzabilità
Alta polarizzabilità
Piccole dimensioni
Grandi dimensioni
Alto stato di ossidazione
Basso stato ossidazione
Carica più concentrata
Poca carica positiva dispersa
Specie solvatabile
Poco solvatabile
Figura 3. Struttura del DMC
Il gruppo carbonilico, quindi è un sito elettrofilo hard come conseguenza della sua carica
positiva polarizzata e dell’ibridazione dell’orbitale sp2. I due gruppi metilici invece, sono
due centri soft, per via degli orbitali ibridati sp3 e i loro atomi di carbonio saturi hanno una
carica positiva meno concentrata e un basso grado di polarizzazione.27
Nella doppia reattività del DMC la temperatura gioca un ruolo discriminante (Figura
3). Infatti, a temperatura di reflusso (T = 90 °C), il DMC agisce come agente
metossicarbonilante nei confronti di un nucleofilo hard attraverso un meccanismo di
27
P. Tundo, L. Rossi, A. Loris, J. Org. Chem., 2005, 70, 2219.
12
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reazione BAc2. Questa reazione è di equilibrio e come sottoprodotto si forma solo una
molecola di metanolo (eq.1, Schema 5). A temperature maggiori di 150 °C il DMC agisce
da agente metilante (sostituto di metil ioduro o dimetilsolfato) con un nucleofilo soft
attraverso un meccanismo di reazione BAl2. In questo caso si formano come sottoprodotti
metanolo e biossido di carbonio in una reazione irreversibile in quanto sotto controllo
cinetico (eq.2, Schema 5)
Schema 5. Meccanismo di reazione BAc2 e BAl2 del DMC.
1.6 Analoghi carbonati delle ipriti
I gas mostarda, malgrado la loro tossicità, sono ancora molto utilizzati sia in sintesi
organiche che inorganiche a causa della loro reattività come elettrofili. Recentemente il
gruppo di ricerca del Prof. Tundo ha sintetizzato una nuova classe di composti analoghi
carbonati delle ipriti. In questi composti, gli atomi di cloro delle mostarde sono stati
sostituiti con delle unità di tipo alchil carbonato. Le ipriti quindi vengono rese sostanze
innocue grazie al chimismo del DAC. La sintesi e conseguentemente la reattività di questa
nuova famiglia di composti è stata inoltre studiata per determinare se l’effetto anchimerico
tipico di questi composti, fosse preservato eliminando contemporaneamente la tossicità
degli analoghi clorurati.28
1.6.1. Reazioni in autoclave
In studi precedenti a questo lavoro di tesi sono stati sintetizzati analoghi carbonati
asimmetrici delle ipriti sia allo zolfo che all’azoto attraverso meccanismo BAc2. In una tipica
reazione l’alcol o il diolo precursori dell’iprite è stato fatto reagire con il corrispondente
dialchil carbonato (DAC) in presenza di una quantità catalitica di carbonato di potassio
28
F. Aricò,M. Chiurato, J. Peltier, P. Tundo. Eur. J. Org. Chem. 2012, 3223.
13
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
(Schema 6). Impiegando questo metodo sintetico è stata preparata una libreria di analoghi
carbonati delle ipriti all’ossigeno (1), allo zolfo (2-5) e all’azoto (6-7) (Figura 4).
Schema 6. Meccanismo di sintesi delle ipriti carbonate.
Questi composti sono stati successivamente purificati attraverso distillazione sotto vuoto o
mediante colonna cromatografica.
Figura 4. Struttura degli analoghi carbonati asimmetrici delle ipriti
Le sostanze così ottenute (Figura 4) sono risultate stabili, inodori, non vescicanti e
maneggiabili senza particolari precauzioni.
Per studiare le loro proprietà di elettrofili le mostarde carbonate all’azoto e allo zolfo
sono state fatte reagire in autoclave con un generico nucleofilo (il fenolo) a una
temperatura di 180 °C usando come solvente l’acetonitrile e senza l’ausilio di catalizzatori
o basi. Inizialmente è stata condotta una reazione tra il fenolo ed il dietilcarbonato (DEC)
usato sia come reagente sia come solvente (# 1, Tabella 4) ottenendo come unico
prodotto etossibenzene 13, tuttavia la conversione del fenolo è risultata modesta (33%).
Ripetendo la reazione in presenza di base K2CO3 (# 1 nota c, Tabella 4) il fenolo viene
invece quantitativamente convertito in etossibenbene.
14
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
Schema 7. Reazioni dei carbonati in autoclave.
Analogamente, in assenza di base, il fenolo non è in grado di reagire con la mostarda
carbonata all’ossigeno etil 2-metossietil carbonato 1 (# 2, Tabella 4). La stessa reazione
condotta in presenza di carbonato di potassio porta principalmente alla formazione di
etossibenzene 13 insieme a piccole quantità di (2-metossietossi) benzene 8 (# 3, Tabella
4). Questo dimostra che l’effetto anchimerico nelle ipriti all’ossigeno è quasi assente e che,
sebbene la base aumenti la reattività del nucleofilo, quest’ultimo reagisce preferibilmente
con il gruppo alchilico meno ingombrato (il metile) attraverso un meccanismo di reazione
BAl2.
Successivamente il fenolo è stato fatto reagire in autoclave con gli analoghi
carbonati delle half-mostarde allo zolfo 2 e 3 in assenza di base nelle stesse condizioni di
temperatura e diluzione. In questo caso si è osservata la formazione quantitativa del metil
2-fenossietil solfato 9, il prodotto alchilato promosso dall’effetto anchimerico (# 4-5,
Tabella 4). La reazione del fenolo con l’etil 2-(metiltio)etil carbonato 3 è stata ripetuta in
presenza di base risultando nella formazione di una discreta quantità di etossibenzene 13
(41%) (# 6, Tabella 4). Questo dimostra che l’effetto anchimerico, in queste condizioni di
reazione, non necessita della presenza della base che anzi si rivela controproducente, in
quanto aumenta la reattività del nucleofilo, ma diminuisce la selettività della reazione
verso il prodotto alchilato per effetto anchimerico.
La reazione dell’iprite carbonata 3 è stata studiata con diversi solventi quali il
cicloesano, la N,N-dimetilformamide (DMF), il dimetilsolfossido, il tetraidrofurano ed il
toluene, tuttavia l’acetonitrile è risultato in ogni caso il migliore solvente per la reazione.
Anche gli alchil 2-(feniltio)etil carbonati 4 e 5 sono stati fatti reagire con il fenolo (#
7-8, Tabella 4), ma in questo caso è stata osservata una conversione minore del
carbonato di partenza (36-50%) ed una modesta selettività verso il prodotto alchilato
15
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
tramite l’effetto anchimerico dello zolfo (16-45%). Tale risultato può essere spiegato dalla
presenza del gruppo fenilico che diminuisce la nucleofilicità dello zolfo.
Infine è stata testata la reattività degli analoghi carbonati all’azoto alchil 2(dimetilamino)etil carbonati 6-7 (# 9, Tabella 4) con il fenolo. In queste reazioni si è
osservato
come unico prodotto la dimetil(2-fenossietil)ammina 11 formatasi in resa
quantitativa in un tempo di reazione di sole 5 ore. Questi risultati dimostrano che l’azoto ha
un effetto anchimerico maggiore rispetto allo zolfo.
In conclusione, nelle reazioni condotte in autoclave, le ipriti carbonate 2-7 zolfo hanno
dimostrato di mantenere l’effetto anchimerico delle ipriti clorurate.
L’ordine di reattività osservato negli esperimenti eseguiti per le ipriti carbonate è N>S>>O.
Tabella 4. Reazioni degli analoghi carbonati in autoclave con il fenolo.a
a
Tempo
Conv.b
Prodotto
[h]
[%]
resa[%]
#
Carbonato
Solvente
1c
DEC
DEC
24
33
13(100)
2
1
CH3CN
24
0
8(0)
3c
1
CH3CN
24
97
13(72) 8(28)
4
2
CH3CN
24
100
9(100)
5
3
CH3CN
24
81
9(100)
6d
3
CH3CN
24
100
9(58)
7
4
CH3CN
24
36
10(45)
8
5
CH3CN
24
50
10(16)
9
6
CH3CN
5
100
11(100)
b
Carbonato (1.0 mol. eq.) e fenolo (3.0 mol. eq.) in acetonitrile (100 ml) a 180 °C in autoclave. Calcolato
c
tramite analisi GC-MS usando p-xylene come standard interno. La reazione avviene in presenza di 1.0 mol.
d
eq. di K2CO3, producendo una conversione del 100% verso l’etossibenzene (13) dopo 2 h. La reazione è
svolta in presenza di 1.0 mol. eq. di K2CO3. L’analisi GC-MS della miscela di reazione mostra la presenza di
etossibenzene (41%).
L’etil 2-(dimetilamino)-etil carbonato 7 è stato inoltre fatto reagire con diversi nucleofili
quali composti organici CH2-acidi, sali, acidi carbossilici ed ammine. In Tabella 5 sono
riportati i risultati ottenuti conducendo la reazione in autoclave con acetonitrile a 180 °C
senza base. Le reazioni sono state monitorate fino alla completa conversione del
carbonato di partenza 7 (usato in difetto) mostrando la formazione del prodotto alchilato
con una piccola quantità di sottoprodotti. Un caso particolare è la dimetil[2-(Nmetilanilino)etil]ammina 17 che si forma con una resa modesta probabilmente a causa
16
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
della bassa solubilità del cianuro di potassio nella miscela di reazione.
Tabella 5. Reazione del carbonato 7 con diversi nucleofili in assenza di base.a
#
Nucleofilo
1
Tempo
Prodotto
GC-MS
[h]
[%]
Resa isolata [%]
7
81
14
2
KCN
4
40
15
3
CH3COOH
4
28
16
4
CH3COOK
3
40
16
5
3
30
17
a
Nucleofilo:Carbonato = 3:1 in acetonitrile a 180 °C in autoclave. La conversione del carbonato 7 è stata
29
monitorata con GC-MS usando come standard interno il p-xylene.
In seguito è stata studiata anche la reattività di analoghi carbonati delle ipriti asimmetrici
che incorporano diversi gruppi alchilici 18-21 (Schema 8) e di mostarde carbonate
simmetriche 22-24 (Schema 9). Le mostarde carbonate simmetriche 22-24
e
asimmetriche 18-21 sono state sintetizzate con una buona resa (54-75%) facendo reagire
l’alcol precursore con il DMC in presenza di potassio carbonato come catalizzatore. I
prodotti ottenuti sono stati purificati attraverso distillazione sotto vuoto o colonna
cromatografica.
29
F. Aricò, M. Chiurato, J. Peltier, P. Tundo. Eur. J. Org. Chem. 2012, 3223.
17
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
Schema 8. Sintesi di ipriti carbonate asimmetriche.
Schema 9. Sintesi di ipriti carbonate simmetriche.
La reattività delle mostarde carbonate 18-24 è stata investigata in autoclave a 180 °C
usando acetonitrile come solvente in assenza di base e impiegando il fenolo come
nucleofilo.
Come riportato nella Tabella 6 il 3-(metiltio)propil metil carbonato 19 non reagisce
con il fenolo anche dopo 24 ore (# 1, Tabella 6). Il 4-(metiltio)butil metil carbonato 21
invece ha portato al prodotto alchilato con una buona resa (90%) (# 2, Tabella 6). Il 3(N,N-dimetilamino)propil metil carbonato 18 ha mostrato un’ottima reattività con il fenolo
formando il prodotto alchilato 27 con una selettività quasi quantitativa (94%) (# 3, Tabella).
I composti 22 e 23 essendo bidentati subiscono una doppia alchilazione con una
conversione quantitativa e un’alta resa isolata (90%) (# 4-5,Tabella 6). Invece il bis(metilcarbonato)etil solfato 24 non reagisce con il nucleofilo neanche quando la reazione
viene condotta a 200 °C; questa mancanza di reattività è probabilmente dovuta al
maggiore ingombro sterico dell’atomo di zolfo.
La diversa reattività di questi composti è imputabile alla formazione più o meno
facile dei relativi intermedi ciclici ad opera dell’effetto anchimerico dello zolfo e dell’azoto
(Schema 10).
18
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
Tabella 6. Reazioni del fenolo con le ipriti carbonate allo zolfo e all’azoto.
#
1a
Carbonato
19
2a
Tempo
Conv.b
Prodotto
(h)
(%)
GC-MS %b
24
0
25(85)
8
90
21
3a
26(85)b
6
80
18
4c
22
5c
27(94)
5
100
28(90)
6
100
28(90)
23
6c
24
24
0
29(0)
a
Condizioni di reazione: Nucleofilo:carbonato = 1:1 in acetonitrile a 180 °C
GC-MS le analisi mostrano il 13% di anisolo;
c
Condizioni di reazione: Nucleofilo:carbonato 2:1 in acetonitrile a 180°C
b
In particolare, i composti 18 e 19 si forma un intermedio ciclico a quattro termini; tuttavia
nel caso della mostarda carbonata allo zolfo 19 questo è talmente instabile che la reazione
non procede. Al contrario l’iprite carbonata all’azoto 18 porta alla formazione del composto
alchilato 27. Nel caso dell’iprite carbonata 20 si forma come prodotto l’intermedio ciclico a
cinque termini e la reazione di alchilazione non procede. Questo prova la forte stabilità
dell’intermedio (Schema 10) che può essere isolato come prodotto stabile in quanto sale di
ammonio quaternario.
19
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
Schema 10. Meccanismo di reazione delle half-mostarde 6 e 18-21 con un generico nucleofilo.
Tabella 7. Reattività delle mostarde carbonate con diversi nucleofili.a
#
1
Nucleofilo
Iprite
Tempo
Conv.
carb.
(h)
(%)
20
5
45
Sel. GC-MS
(R. isolata %)
30(Tracce)b
2
21
8
100
31(60)
3
22
7
100
32(60)c
a
b
Condizioni di reazione. Nucleofilo:carbonato = 1:1 in acetonitrile a 180 °C. La GC-MS mostra diversi
c
sottoprodotti non identificabili. La GC-MS mostra 35% del prodotto monometilato e diversi sottoprodotti non
identificati.
20
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
Anche le ipriti carbonate 18-24 sono state fatte reagire con diversi nucleofili per testare la
reattività degli analoghi carbonati delle ipriti Alcuni esempi sono riportati in Tabella 7.
Utilizzando un nucleofilo debole come la N-metilanilina con l’iprite carbonata 20 si ottiene
una conversione mediocre verso il prodotto alchilato 30 (# 1, Tabella 7). Mentre il 4(metiltio)butil metil carbonato 21 reagendo con il fenilsulfonil acetonitrile dimostra una
buona conversione e selettività (# 2, Tabella 7). 30
Per quanto riguarda le ipriti carbonate simmetriche è interessante il risultato della
reazione tra il composto 22 il fenilsulfonil acetonitrile a 180 °C in autoclave. Come si può
osservare nella Tabella 7 (#3) si forma come unico prodotto la piperidina sostituita 32
attraverso
una ciclizzazione intramolecolare con una conversione del 100% ed una
selettività del 60% al posto del prodotto bis-alchilato.27
1.6.2 Sintesi di Azacorona impiegando le mostarde carbonate all’azoto
Una nuova serie di macrocicli del tipo azacorona è stata preparata tramite una reazione di
policondensazione tra la mostarda carbonata all’azoto 22 con dioli aromatici operando in
condizioni di diluizione come riportato nello Schema 11. Precedentemente a questo studio,
gli azacorona venivano sintetizzati esclusivamente usando le ipriti clorurate (i gas
mostarda), dei composti estremamente tossici e per questo motivo di difficile
manipolazione.31
In questa nuova metodologia sintetica, l’iprite carbonata 22 è stata fatta reagire con
il bifenil-2,2’-diolo in presenza di nitrato di potassio (usato come templante) in autoclave a
180 °C per 24 ore (Schema 11). La miscela degli azocorona così ottenuta è stata
purificata via colonna cromatografica. Si sono così isolati due composti: i macrocicli 33 e
34 con il 17% ed il 23% di resa. Per il composto 34 è stato possibile anche ottenere la
relativa struttura cristallografica tramite raggi X.
Impiegando una simile metodologia sono stati ottenuti anche i macrocicli 35 e 36
per reazione di una miscela racemica di 1,1’-bis-2-naftolo con l’iprite carbonata 22
(Schema 11). Il macrociclo 35 è stato isolato con una resa del 19% tramite colonna
cromatografica,e i cristalli ottenuti tramite lenta evaporazione di una soluzione
diclorometano/esano analizzati via raggi X. Sono stati isolati cromatograficamente due
composti addizionali dalla miscela di reazione, uno cristallino (resa 5%) e un olio (resa
17%). Analisi tramite spettrometria di massa ad alta risoluzione e spettroscopia NMR
30
31
F.Arico’, S. Evaristo, P. Tundo, ACS Sustainable Chem. Eng., 2013, 1, 1319.
F.Aricò, I. Udrea, M. Crisma, P. Tundo, ChemplusChem, 2015, 80, 471.
21
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
hanno mostrato in entrambi i casi spettri compatibili con la formula chimica dell’azocorona
36 (Schema 11). Determinazione della struttura molecolare del composto cristallino via
raggi X ha dimostrato che i due composti erano infatti due stereoisomeri, uno (R,S)
cristallino ed uno (R,R) non cristallino (forma meso).
Schema 11. Sintesi degli azacorona.
La sintesi di azacorona con ipriti carbonate è stata investigata anche con altri dioli
aromatici (caltecolo, resorcinolo e idrochinone) portando alla formazione di diversi
macrocicli, quali 18-, 20- e 22- diazocorona-6 37-39 (Schema 12). Questi macrocicli sono
stati ottenuti e isolati via colonna cromatografica in una resa del 18%, 12% e 12%
rispettivamente. La struttura cristallografica di questi composti è stata ottenuta tramite
analisi a raggi X.
Schema 12. Sintesi di azocorona in reazioni one-pot.
22
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
1.6.3. Reazioni in neat
Studi sulla reattività delle mostarde carbonate sono stati condotti anche impiegando
condizioni neat e a pressione atmosferica, in assenza di solvente e in presenza di una
quantità catalitica di base.32 In questo caso sono stati studiati solo mostarde carbonate allo
zolfo in quanto meno reattive e più stabili di quelli all’azoto in queste condizioni di
reazione.
Per confermare la presenza della predominanza dell’effetto anchimerico anche in
queste condizioni di reazione è stata inizialmente condotta una reazione tra il fenolo ed il
2-(metossi)etil metil carbonato 1 prima in assenza e successivamente in presenza di base
(K2CO3). I risultati ottenuti sono stati quindi confrontati con quelli ottenuti impiegando il 2(metiltio)etil metil carbonato 2 (Schema 13, #1-4 Tabella 8).
Per quanto riguarda il carbonato 1 in assenza del catalizzatore non si osserva alcun
prodotto di reazione, ma solo i composti di partenza (# 1, Tabella 8), mentre in presenza di
K2CO3 si forma principalmente l’anisolo 12 e solo in piccola parte il prodotto alchilato 8 (#
2, Tabella 8), Probabilmente a causa dell’assenza di effetto anchimerico nel carbonato 1, il
nucleofilo attacca preferibilmente il gruppo sterico meno ingombrato.33
Invece nel caso del composto allo zolfo 2 la reazione con il fenolo già in assenza di
base produce una discreta conversione del nucleofilo (56%) (# 3, Tabella 8) e una
selettività quasi quantitativa verso il prodotto alchilato. Inoltre in presenza di K2CO3 si
osserva una conversione completa della mostarda 2 e una selettività quasi quantitativa
(90%) verso il prodotto alchilato 9 (# 4, tabelle 8) a conferma della presenza dell’effetto
anchimerico nell’iprite allo zolfo 2.
Schema 13. Reazione del fenolo con le ipriti carbonate 1 e 2.
32
F. Arico, S. Evaristo, P. Tundo. RSC Adv.,2014, 4, 31071.
A. Perosa, M. Selva, P. Tundo and F. Zordan.Synlett, 2000, 1, 272.
33
23
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
Al fine di ottimizzare le condizioni di reazione in neat il carbonato 2 è stato fatto reagire
con diverse basi (Tabella 8). Oltre al carbonato di potassio (# 4) sono state usate delle
basi forti quali il metossido di sodio (# 6) ed il tert-butossido di potassio (#5), l’ammina 1,5diazobiciclo[5.4.0]undec-5-ene (#7), l’allumina basica (#8), l’idrotalcite (#9) e dei
catalizzatori metallici omogenei (# 10 e 11).
Si è osservato che per tutte le basi oltre alla buone conversione del fenolo la
selettività della reazione è in ogni caso molto alta verso il prodotto alchilato 9, l’anisolo
compare solo in piccole quantità. Tuttavia i risultati dimostrano che il carbonato di potassio
è il miglior catalizzatore (#4, Tabella 8) con una conversione quantitativa ed una resa del
90%.
E’ interessante notare che catalizzatori acidi di Lewis (# 11, Tabella 8) o composti
anfoteri (# 9, Tabella 8) che presentano siti acidi hanno portato ad una conversione solo
modesta del substrato. Questi dati confermano che il catione intermedio episolfonico è la
chiave della reazione. Infatti la presenza di siti acidi sfavoriscono la formazione
dell’intermedio episolfonico.
Tabella 8. Reazioni con il fenolo dei carbonati 1 e 2 con diversi catalizzatori in neata
#
Cataliz.
Carb.
1
None
2
Selettività (% GC-MS)
(%)
PhO(CH2)2XCH3
PhOCH3
1
0
0
0
K2CO3
1
100
19
81
3
None
2
56b
86
6
4
K2CO3
2
100b
90
0
b
79
7
5
t-BuOK
2
100
6
NaOMe
2
80b
87
2
7
DBUc
2
75
92
6
8
Al2O3
2
66b
85
3
9
KW2000d
2
64b
86
4
10
Zn(Ac)2
2
83
97
0
2
b
87
11
a
Conv.
Sn(OBu)2
61
1
b
Condizioni di reazione:fenolo:carbonato:base = 1:2:0.2, neat a 150 °C per 5 ore. Alcuni prodotti non
c
d
identificati nella miscela di reazione. 1,5-diazobiciclo[5.4.0]undec-5-ene. Idrotalcite 0.2% in peso.
24
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
Un altro aspetto interessante di queste reazione è l’assenza di solvente che influenza
l’esito della reazione (Figura 5). Infatti, nelle reazioni in neat dove non si impiega alcun
mezzo di reazione, lo ione episolfonico è intrappolato un una gabbia molecolare sotto
forma di coppia ionica intima (I).34 Lo ione episolfonico I è in equilibrio con il carbonato di
partenza 2 in accordo con la costante k-1 (eq. 1, Figura 5). Una volta che l’intermedio si
libera dalla gabbia del solvente (II secondo la costante k2) può reagire con il nucleofilo o,
in assenza di nucleofili ed anione CH3OCOO- si può decomporre in altri prodotti (secondo
kd; eq. 3, Figura 5).
In presenza di base il nucleofilo viene deprotonato (eq 2, Figura 5) e può reagire
con l’intermedio. Tuttavia il catione episolfonico può anche reagire in assenza di base con
un nucleofilo neutro con la formazione del prodotto alchilato protonato (eq. 5, Figura 5).
Questa reazione è simile alla sostituzione acido catalizzata degli epossidi (eq. 6, Figura 5).
Figura 5. Possibile meccanismo di reazione per l’alchilazione promossa dalla base del 2-(metiltio)etil metil
carbonato 2.
La reattività del 2-(metiltio)etil metil carbonato è stata studiata con vari nucleofili con
diversa acidità: alcol aromatici, dioli aromatici e composti –CH2 acidi. Tutti hanno una
buona conversione e presentano una selettività maggiore verso il prodotto alchilato.
34
a) S. Winstein, E. Clippinger, A. H. Fainberg, R. Heck, G. C. Robison. J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 328.
b) H. Kessler, M. Feigel. Acc. Chem. Res., 1982, 15, 2. c) J. L. Fry, C. J. Lancelot, L. K. M. Lam, J. M. Harris,
R. C. Bingham, D. J. Raber, R. E. Hall, P. V. R. Schleyer. J. Am. Chem. Soc., 1970, 92, 2538.
25
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
Il risultato più interessante si è ottenuto con il p-cianofenolo (successivamente fatto
reagire in condizioni neat anche con diverse half-mostarde carbonate come si può
osservare nello Schema 14), il quale è molto reattivo a causa dell’effetto eletronattrattore
del gruppo ciano e reagisce efficientemente anche in assenza di base.
I risultati degli studi fin ora condotti dimostrano che seguendo i principi della Green
Chemistry si possono detossificare sostanze pericolose ed inquinanti come le ipriti. Infatti
gli loro analoghi carbonante conservano la reattività di questi composti senza però avere
la tossicità dei relativi composti clorurati.
Schema 14. Reazione del p-cianofenolo con diverse mostarde carbonate allo zolfo in neat
26
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
2. SCOPO, METODOLOGIE E RISULTATI
SCOPO: questo lavoro di tesi, diviso in due parti, prevede l’applicazione dei principi della
green chemistry perché rende sicuri per l’operatore composti molto tossici e pericolosi
come i gas mostarda sostituendo i clori con dei gruppi carbonati:
1. Un primo obiettivo è stato quello di studiare per la prima volta l’influenza del gruppo
uscente delle ipriti allo zolfo sull’effetto anchimerico sia in autoclave che in
condizioni neat.
2. Nella seconda parte di questa tesi, partendo dai risultati migliori ottenuti nel punto 1
si è studiata per la prima volta la reattività delle ipriti carbonate mediante il metodo
one-pot. In questa metodologia l’iprite carbonata viene sintetizzata in situ e fatta
reagire direttamente con il nucleofilo selezionato. Il vantaggio di questa metodologia
sintetica consiste nell’impiegare solo quantità stechiometriche di reagenti evitando
sia eccessi di solventi/reagenti che la purificazione degli intermedi.
METODOLOGIE: il primo scopo è stato raggiunto sintetizzando gli analoghi carbonati
delle ipriti allo zolfo (CH3SCH2CH2OCOOR) che incorporano diversi gruppi uscenti (R =
Me; Et, Ph, i-Pro, sec-But e tert-But) attraverso reazioni di alcossicarbonilazione del
relativo alcol con un dialchilcarbonato in presenza di una quantità catalitica di base. Dopo
opportuna purificazione gli analoghi carbonati così ottenuti, sono stati fatti reagire con un
classico nucleofilo: il fenolo, sia in autoclave a 180 °C con acetonitrile sotto pressione sia
in neat a 150 °C con quantità catalitica di base. In entrambi i casi le reazioni sono state
eseguite per 8 e 24 ore.
I risultati migliori ottenuti ci hanno permesso di proseguire gli studi per raggiungere
il secondo obiettivo investigando la reazione di alchilazione favorita dall’effetto
anchimerico in one-pot. Una miscela di dietilcarbonato e di alcol precursore dell’iprite è
stata messa a reagire in neat a 120 °C fino alla conversione quantitativa dell’alcol nella
mostarda carbonata. Successivamente, nello stesso vessel di reazione, è stato aggiunto il
nucleofilo e la temperatura alzata a 150 °C e monitorata fino a completa conversione del
carbonato nel relativo composto alchilato.
RISULTATI: Nella prima parte del lavoro di tesi i risultati hanno permesso di stilare una
scala di reattività degli analoghi carbonati delle ipriti che è stata poi confermata eseguendo
tramite reazioni di competizione.
27
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
I risultati hanno mostrato che il 2-(metiltio)etil metil carbonato è l’iprite carbonata più
reattiva in condizioni di autoclave mentre in reazioni neat il 2-(metiltio)etil etil carbonato è
risultato il composto più reattivo.
La generale applicabilità della metodologia sintetica in neat è stata studiata facendo
reagire l’iprite etil carbonata con diversi nucleofili con buoni risultati di conversione del
nucleofilo e selettività verso il prodotto alchilato per effetto anchimerico.
Nella seconda parte del lavoro di tesi è stato impiegato nelle reazioni one-pot il 2(metiltio)etil etil carbonato, il quale si è dimostrato il composto più reattivo negli studi
precedenti in neat. La reazione di alchilazione è stata eseguita in un unico step facendo
reagire l’acol 2-(metiltio)etanolo il dietilcarbonato ed il nucleofilo nello stesso vessel di
reazione in presenza di una quantità catalitica di base. Si sono quindi ottimizzate le
condizioni di reazione e si è studiata l’applicabilità generale di questo metodo sintetico
impiegando sia diversi alcol precursori delle ipriti carbonate sia diversi nucleofili. Questo ci
ha permesso di ottenere il prodotto alchilato per effetto anchimerico con una buona resa
minimizzando l’eccesso di reagenti e solventi e per semplice estrazione, senza impiegare
ulteriori tecniche di purificazione quali la colonna cromatografica.
Il metodo one-pot rispetto a quello in due steps ha permesso quindi di impiegare
quantità minori di solventi in quanto effettuato in neat e di risparmiare anche da un punto
di vista energetico seppur ottenendo delle rese leggermente inferiori.
Per investigare fino in fondo l’efficienza del metodo sarebbe opportuno studiarne le
relative green metrics per questa sintesi.
28
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
3. RISULTATI E DISCUSSIONE
3.1 Sintesi delle ipriti carbonate allo zolfo
Lo Schema 15 riporta la sintesi dei diversi analoghi carbonati delle ipriti allo zolfo 1-7
impiegati in questo studio di tesi. I carbonati 1-7 incorporano gruppi alchilici diversamente
ingombrati e sono stati sintetizzati dalla per reazione tra il 2-(metiltio)etanolo con diversi
dialchilcarbonati opportunamente scelti.
Schema 15. Sintesi degli analoghi carbonati della mostarde allo zolfo.
Nello specifico, le mostarde carbonate 1-7 sono state sintetizzate per reazione di
alcossicarbonilazione
attraverso
un
meccanismo
BAc2
dell’alcol
precursore
2-
(metiltio)etanolo (disponibile in commercio) con diversi dialchilcarbonati sia simmetrici che
asimmetrici in presenza di una quantità catalitica di base (K2CO3). Gli analoghi carbonati
1-7 delle ipriti sono stati tutti ottenuti come composti puri con rese variabili tra il 17 ed il
93% (Tabella 9).
Per la sintesi degli analoghi carbonati delle ipriti 1 e 2 sono stati utilizzati
rispettivamente il dimetilcarbonato (DMC) ed il dietilcarbonato (DEC) i quali sono reperibili
in commercio. Gli altri dialchilcarbonati quali il DBC (dibenzilcarbonato), il DOC
(diottilcarbonato), l’i-PMC (isopropilmetilcarbonato), l’i-BMC (isobutilmetilcarbonato) e il tBMC (tertbutilcarbonato) sono stati ottenuti tramite transesterificazione del DMC con il
rispettivo alcol (Sezione 5).
L’iprite carbonata 2 è stata ottenuta come pura semplicemente per evaporazione
del solvente in eccesso. I composti 1, 3-7, invece, sono stati purificati tramite colonna
cromatografica su gel di silice. I carbonati 1-7 ottenuti attraverso questa metodologia
sintetica, sono liquidi, inodore e trasparenti. La loro struttura è stata confermata tramite
analisi via Gas-Massa e spettroscopia NMR.
29
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
Tabella 9. Ipriti carbonate allo zolfo.a
a
Carbonato
Temp.
Tempo
Iprite carbonata
(mol. eq)
(°C)
(h)
(resa%)
DMC (20)
90
45
1 (93)
DEC (20)
130
22
2 (88)
DBC (2)
100
2
3 (46)
DOC (2)
100
21
4 (44)
i-PMC (5)
120
10
5 (37)
i-BMC (5)
100
24
6 (17)
t-BMC (3)
100
51
7 (37)
Condizioni di reazione: 2-(metiltio)etanolo : DAC = 1 : 2-20,
3.2 Reazioni degli analoghi carbonati delle ipriti con il fenolo in
autoclave
La reattività delle ipriti carbonate allo zolfo è stato studiata in autoclave in presenza di
fenolo ad una temperatura di 180 °C utilizzando come solvente l’acetonitrile (Schema 16).
La conversione del fenolo e la selettività verso il prodotto alchilato (2-(fenossi)etil metil
solfuro 8 è stata analizzata via GC-MS. La resa del prodotto alchilato 8 è stata calcolata
tramite una retta di taratura via HPLC (Appendice).
Schema 16. Reazione in autoclave degli analoghi carbonati delle ipriti con il fenolo.
In queste condizioni di reazione, l’efficienza dell’effetto anchimerico, come dimostrano i
risultati in Tabella 10, dipende dall‘ingombro sterico del gruppo uscente dell’analogo
30
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
carbonato. Infatti, la reazione tra fenolo e l’iprite carbonata 1, che incorpora il gruppo
metile, è risultata nella formazione del prodotto alchilato metil (2-fenossietil) solfuro 8 con
resa più alta. Mentre il l’iprite carbonata tert-butilata 7 più ingombrata stericamente non
reagisce con il nucleofilo. Dai risultati ottenuti nelle reazioni in autoclave degli analoghi
carbonati delle ipriti promosse dall’effetto anchimerico dello zolfo si può stilare la seguente
scala di reattività.
-CH3 >>-C2H5 ~ -CH2C6H5 >> -C8H17 >-i-C3H7 >> -i-C4H9 > -t-C4H9
Tabella 10. Reazione delle ipriti carbonate con il fenolo in autoclave.
Selett.%
Iprite carbonata
Conv.a
metil (2-fenossietil) solfuro
Resa %
(8)b
(HPLC)
8
CH3S(CH2)2OCOOR
%
%
%
1 R1= CH3
100
77
77
2 R1= C2H5
86
75
44
3 R1= CH2C6H5
100
52c
46
4 R1= C8H17
68
78d
36
5 R1= i-C3H7
74
78
40
6 R1= i-C4H8
73
49
13
7 R1= t-C4H9
0
0
0
a
Condizioni di reazione : fenolo:analogo carbonato ipriti (3:1), Temp. 180 °C, p = 10 bar, Tempo di reazione
b
c
d
24 h; Analisi con GC-MS; Analisi con GC-MS mostrano la presenza di dibenzil carbonato (12 %); Analisi
GC-MS mostrano la presenza di diottil carbonato (4%).
31
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
È stato inoltre studiato l’effetto della concentrazione del fenolo sulla selettività della
reazione di alchilazione promossa dall’effetto anchimerico delle ipriti carbonate allo zolfo.
La mostarda carbonata 1 è stata fatta reagire con il fenolo in diversi rapporti molari
(Tabella 11). Incrementando la concentrazione del nucleofilo da 1 a 3 equivalenti molari
rispetto al carbonato 1 la resa del prodotto 8 aumenta dal 23% al 77% (# 1-3 Tabella 11).
Tuttavia, continuando ad incrementare la quantità di fenolo non si osserva alcun aumento
della resa del prodotto 8 (# 4 Tabella 11).
Successivamente è stata studiata l’influenza della diluizione dell’acetonitrile
sull’effetto anchimerico. In questo set di reazioni è stato impiegata una miscela di fenolo e
analogo carbonato 2-(metitio)etil metil carbonato 1 in un rapporto molare di 3:1. La
reazione è stata ripetuta utilizzando tre diverse quantità di acetonitrile: 100 mL, 50 mL e 25
mL (# 3, 5 e 6, Tabella 11). Nelle reazioni dove si è impiegata una minore quantità di
acetonitrile (# 5 e 6, Tabella 11) il prodotto 8 è stato ottenuto in rese del 45% e del 48%.
Da questi risultati è evidente che il solvente gioca un ruolo importante sull’effetto
anchimerico delle ipriti carbonate. Probabilmente la solvatazione del carbonato favorisce
la formazione dell’intermedio ciclico carico positivamente.
Tabella 11. Reazioni con diversi rapporti molari del fenolo e di acetonitrile con le ipriti
carbonate.a
8 Resa
Fenolo: Iprite Carb. 1 Acetonitrile
#
(HPLC)
(mol. ratio)
(ml)
%b
a
1
1:1
100
23
2
2:1
100
57
3
3:1
100
77 (78)c
4
4:1
100
77 (71)c
5
3:1
50
45
6
3:1
25
48
b
c
Condizioni di reazione: 180 °C, 10 bar per 24 h; Calcolata retta di taratura ( vedi Appendice); Resa isolata
ottenuta dall’estrazione con il 4% di NaOH/CH2Cl2 .
32
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
3.3 Reazioni degli analoghi carbonati delle ipriti con il fenolo in neat
Lo studio dell’influenza del gruppo uscente sull’effetto anchimerico è stato condotto anche
in condizioni neat, ovvero in assenza di solvente in presenza di una quantità catalitica di
base K2CO3.
Studi precedenti condotti in questo gruppo di ricerca hanno dimostrato che gli
analoghi carbonati delle ipriti tendono a decomporsi in presenza della base. Per ovviare a
questo problema, le mostarde carbonate 1-7 sono state impiegate in eccesso rispetto al
fenolo (2 eq. molari). I risultati riportati nella Tabella 12 mostrano che le reazioni portano
tutte alla formazione del prodotto 8 con una buona selettività.
Tabella 12. Reazioni in neat tra fenolo e mostarde carbonate. a
Selettività GC-MS %b
Iprite carbonate
#
a
Conv.
Resa %
Prodotto (8)
%
(HPLC)
metil (2-fenossietil) solfuro
C6H5OR
8
1
1 (R = CH3)
100
76
24
77
2
2 (R = C2H5)
100
91
9
99
3
3 (R = CH2C6H5)
100
53
47
62
4
4 (R = C8H17)
77
85
15
74
5
5 (R = i-C3H7)
82
95
5
83
6
6 (R = i-C4H8)
100
100
0
90
7c
7 (R = t-C4H9)
54
58
28
35
b
Condizioni di reazione: Fenolo : iprite carbonata : K2CO3 = (1 : 2 : 0.2), 150 °C per 7 h; Calcolato con GCc
MS; GC-MS: sottoprodotti non identificabili.
Sorprendentemente la reazione che utilizza come reagente l’iprite carbonata 2 (#2,
Tabella 12) è risultata la più efficiente; infatti in questa reazione il prodotto alchilato via
effetto anchimerico si è formato con una resa quasi quantitativa (91%). Una ragione
plausibile potrebbe essere che l’intermedio episolfonico sia intrappolato in una gabbia
molecolare sotto forma di coppia ionica intima (Schema 14). Conseguentemente
33
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
l’intermedio ciclico potrà interagire con il nucleofilo (o eventualmente decomporsi) solo una
volta uscito dalla gabbia molecolare grazie all’ausilio del solvente.
Dal momento che nelle reazioni neat, gli analoghi carbonati delle ipriti hanno il ruolo sia di
elettrofilo che di solvente, probabilmente il 2-(metiltio)etil etil carbonato 2 è il miglior mezzo
di reazione per la solvatazione della coppia ionica (Schema 17).
Schema 17. Meccanismo di formazione della coppia ionica intima nella gabbia molecolare.
Analisi via GC-MS dimostrano chiaramente, che le ipriti carbonate 4-7 che incorporano i
gruppi alchilici ottil, isopropil, iso e tert-butil reagiscono con un tempo di reazione più lungo
(#4-7), infatti dopo 7 ore la conversione del nucleofilo non è ancora completa. Questo
risultato è imputabile al fatto che gli analoghi carbonati delle ipriti 4-7 incorporano gruppi
alchilici molto ingombrati e quindi la formazione dell’intermedio ciclico può risultare più
lenta. A conferma di questa ipotesi, il carbonato 2-(metiltio)etil tert-butil carbonato 7, il più
ingombrato stericamente, porta ad una conversione del substrato e una selettività verso il
prodotto alchilato per effetto anchimerico solo modeste.
In conclusione, anche per le reazioni in neat si può stilare una scala di reattività
nella quale l’ordine di reattività delle ipriti carbonate si discosta da quello ottenuto in
autoclave.
C2H5 > i-C4H9 > i-C3H7 > CH3 > C8H17 > CH2C6H5 > t-C4H9
Per confermare questi risultati è stata condotta una reazione di competizione
facendo reagire contemporaneamente le ipriti carbonate 2 e 7 con il fenolo in presenza di
K2CO3 (Schema 18). Come previsto il 2-(metitio)etil etil carbonato 2 si è dimostrato più
efficiente nel reagire con il fenolo rispetto all’analogo carbonato 7 (dati ottenuti via GCMS).
La Figura 6 riporta la conversione dei carbonati 2 e 7 durante la reazione di competizione
34
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
e mostra infatti che il 2-(metiltio)etil etilcarbonato è più reattivo in quanto si converte più
rapidamente.
Figura 6. Cinetica della reazione di competizione tra iprite carbonata 2 e 7.
Schema 18. reazione di competizione tra gli analoghi carbonati delle ipriti 2 e 7.
Al fine di ottimizzare le condizioni di reazione è stato studiato anche l’effetto della quantità
della base nella reazione di alchilazione. Il 2-(metiltio)etil etil carbonato 2 ed il fenolo sono
stati quindi fatti reagire anche con diverse quantità di K2CO3 (Tabella 13). Come riportato
nella Tabella 13, è possibile diminuire la quantità di base fino al 5% molare senza
intaccare la selettività verso il composto alchilato 8 o la conversione del substrato (# 1-3,
Tabella 13).
Al fine di confermare i dati ottenuti, la reazione tra l’analogo carbonato 2 ed il fenolo
è stata eseguita in larga scala. Il prodotto 8 è stato isolato via colonna cromatografica
35
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
ottenendo una resa del 90% (#3, Tabella 13).
La reazione è stata quindi ripetuta per confronto in assenza di base, ottenendo una
conversione bassa dopo 24 ore (#4, Tabella 13).
L’analogo 2-(metitio)etil etil carbonato 2 è stato anche fatto reagire con un eccesso di
fenolo (3 eq. mol.) in quanto nelle reazioni in autoclave l’aumento della quantità di
nucleofilo ha avuto un effetto positivo sulla resa della reazione. In questo caso si è
ottenuta una conversione quantitativa dell’iprite carbonata 2 (#5, Tabella 13).
Successivamente la reazione è stata condotta su larga scala in presenza di
carbonato di potassio in 5% molare (#6, Tabella 13) osservando come unico prodotto il
composto metil (2-fenossietil) solfuro 8, il quale puro risulta facilmente isolabile attraverso
semplice estrazione liquido/liquido.
Tabella 13. Reazione dell’iprite carbonata 2 con fenolo variando la quantità di K2CO3 in
neat.a
Selettività %
#
K2CO3
Conv.
Prodotto 8 %
(mol.eq.)
%
metil (2-fenossietil)
Resa %
C2H5OC6H5
solfuro
(HPLC)
%
1
0.2
100
91
9
99
2
0.1
100
91
9
90
3
0.05
100
91
9
99 (90)c
4
0
100
0
23 (37)d
5b
0
100
74
0
75
6c
0.05
100
100
0
91 (86)e
37
d
(57)
a
b
Condizioni di reazione: fenolo : analogo carbonato 2 =1:2, a 150 °C per 7 ore; Condizioni di reazione:
c
fenolo : analogo carbonato 2 =3:1, a 150 °C per 7 ore; Prodotto isolato attraverso colonna cromatografica;
d
e
24 ore; Prodotto isolato attraverso estrazione.
3.3.1 Reazione del 2-(metitio)etil etil carbonato 2 con diversi nucleofili in neat
Per studiare la generalità di questa metodologia sintetica, una serie di nucleofili sono stati
fatti reagire in condizioni neat con l’analogo carbonato 2 (Schema 19) alla temperatura di
150 °C in presenza di carbonato di potassio come base in quantità di 5-10% molare. Nello
Schema 19 sono riportati i fenoli e bisfenoli selezionati per questo studio insieme ai relativi
prodotti di alchilazione: nel caso dei bisfenoli lo Schema 19 riporta solo i prodotti di
alchilazione osservati via GC-MS e non tutti quelli possibili.
36
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
Impiegando le condizioni di reazioni in neat è stata ottenuta una buona resa per i prodotti
Metil 2-[4-(bromo)fenossietil] solfossido 9, Metil 2-[4-(metossi)fenossietil] solfossido 10,
Metil 2-(naftalen-2-ossi)etil solfossido 13, 1,4-bis-[2-(metiltio)etossi]benzene 15, 2,2’[(metiltio)etossi]bifenile 17 e 4,4’-[(metiltio)etossi]bifenile 20 alchilati (# 1-6 Tabella 14).
Osservando i dati della Tabella 14 si può notare che i nucleofili p-bromofenolo (#1,
Tabella 14), ß-naftolo (#3, Tabella 14), idrochinone (#4, Tabella 14) e bifenil-2,2-diolo (#5,
Tabella 14) hanno portato alla formazione in resa quantitativa del relativo prodotto. Anche
per il p-metossifenolo (#2, Tabella 14) ed il bifenil-4-4’-diolo (#6, Tabella 14) si è osservata
una selettività molto alta verso l’alchilazione.
Schema 19. Utilizzo di diversi nucleofili con l’iprite carbonata 2 in neat.
In tutte le reazioni l’etossi-benzene si forma con una resa molto bassa (10-13%).
I prodotti alchilati 9, 10, 13, 15, 17,e 20 sono stati isolati come puri via colonna
cromatografica e la loro struttura molecolare è stata confermata attraverso la spettroscopia
NMR e GC-MS.
37
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
Tabella 14. Utilizzo di diversi nucleofili con l’analogo carbonato 2.a
#
Nucleofilo
Conv.
%
Selet. %
PhO(CH2)2SCH3 PhOCH2CH3
PhO(CH2)2SCH335
1b
100
9 90 (91)c
11 10
9 57
2b,d
100
10 85 (76)c
12 10
/
3b
100
13 90 (70)c
14 10
13 55
4
100
15 88 (55)c
16 12
15 63
c
5d
100
17 72 (69)
18 11
19 13
17 62
6d
100
20 84 (77)c
21 10
/
a
b
Condizioni di reazione: nucleofilo : analogo carbonato 2 : K2CO3 = 1:4:0.1; Condizioni di reazione:
c
d
nucleofilo : analogo carbonato 2 : K2CO3 = 1:2:0.05; Resa isolata; Le analisi GC-MS rivelano la presenza di
prodotti non identificati nella miscela di reazione (3-6%).
3.4 Reazioni in neat con il metodo one-pot
Nello studio sulla reattività degli analoghi carbonati delle ipriti fin ora discusso le reazioni
sono state eseguite in due step: sintesi dell’iprite carbonata a reflusso (inclusa eventuale
purificazione) e reazione con il nucleofilo selezionato in autoclave o in condizioni neat.
In questo lavoro di tesi si è anche investigata la possibilità di eseguire la reazione di
alchilazione in one-pot tramite la sintesi dell’iprite carbonata in situ e successiva reazione
con il nucleofilo nello stesso vessel di reazione.
Dal momento che il 2-(metiltio)etil etil carbonato 2 è risultato l’analogo carbonato
delle ipriti più reattivo in queste condizioni, questo studio preliminare è stato condotto
impiegando come reagenti il 2-metiltioetanolo, il dietilcarbonato e un nucleofilo.
In una tipica reazione il 2-metiltioetanolo ed il DEC sono stati fatti reagire in quantità
stechiometriche in presenza di una quantità catalitica di K2CO3 ad una temperatura di
120°C sotto agitazione magnetica (Schema 20). La conversione dell’alcool è stata seguita
via GC-MS fino a scomparsa del reagente. Quindi un generico nucleofilo, in questo caso il
fenolo, è stato aggiunto alla miscela e la temperatura di reazione è stata portata a 150 °C
(Schema 20).
Questo metodo one-pot non impiega solventi, eccesso di DEC o di potassio
carbonato ed è un classico esempio in cui gli scarti di reazioni vengono minimizzati (waste
minimization).
35
Dati da ref. 27
38
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
Schema 20. Reazione one-pot in neat di sintesi degli analoghi carbonati delle ipriti e studio della loro
reattività con fenolo.
In un primo set di esperimenti si è cercato di ottimizzare le condizioni di reazione variando
la quantità di carbonato di potassio impiegato nella reazione come catalizzatore (Tabella
15).
Il rapporto molare della base rispetto all’alcol è stato variato senza tuttavia arrivare
mai ad impiegarne una quantità stechiometrica (0.1-0.4 mol). Dai risultati ottenuti si può
notare come le reazioni condotte impiegando 0.4 e 0.2 eq. mol. di K2CO3 (#1-2, Tabella
15) siano risultate in una completa conversione dell’alcol nel relativo carbonato e una
buona resa finale del prodotto alchilato 8. Quest’ultimo è stato facilmente isolato come
pure attraverso una estrazione liquido/liquido usando etere etilico e acqua.
La resa migliore maggiore del prodotto alchilato 8 si è ottenuta impiegando 0.2 eq.
mol. di K2CO3 (65%) (#2, Tabella 15). Diminuendo ulteriormente gli equivalenti molari a
0.1 mol. sia la conversione del fenolo che la resa sono invece diminuite (#3, Tabella 15).
Per confermare che i risultati ottenuti siano dovuti alla presenza dell’effetto anchimerico, la
reazione è stata ripetuta impiegando l’alcol 2-metossietanolo (Schema 21). In questo caso
la selettività verso il prodotto alchilato 22 osservata via GC-MS è risultata più bassa
rispetto all’analogo allo zolfo (50%) (#4, Tabella 15).
Schema 21. Reazione del 2-metossietanolo con il DEC ed il fenolo.
39
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
Tabella 15. Effetto della concentrazione della base usata come catalizzatore per la
carbossimetilazione.a
Selettiv.% (GS-MS)
K2CO3
tempob
Conv.% PhOH
Prodotto
Eq. mol.
(h)
(GC-MS)
alchilato
1
0.4
4
100
90 (8)
10
2
0.2
6
100
100 (8)
0
3
0.1
2
70
100 (8)
0
4
0.2
2
95
50 (22)
50
#
a
Condizioni di reazione: 2-metiltio-etanolo : DEC = 1:1 a 120 °C per un tempo variabile e successiva
b
aggiunta di PhOH : 2-metiltio-etanolo = 1:1 per 18 ore a 150 °C;
Tempo relativo alla reazione di
carbossimetilazione.
Per ottimizzare ulteriormente le condizioni di reazione si è inoltre studiato l’effetto della
concentrazione relativa dei reagenti (Alcol + DEC/nucleofilo) sulla formazione del
composto alchilato per effetto anchimerico (Tabella 16). In particolare, impiegando 1.5 e 1
eq. mol. di fenolo rispetto al 2-metiltioetanolo, la resa verso prodotto alchilato metil (2fenossietil) solfuro 8 è risultata solo discreta (52 e 65%) (#1-2, Tabella 16). Tuttavia,
diminuendo la concentrazione del nucleofilo a 0.8 eq. mol. rispetto al 2-metiltioetanolo, la
resa del prodotto 8 aumenta notevolmente arrivando all’86% (#8, Tabella 16). Infine,
analisi tramite HPLC hanno dimostrato che utilizzando 0.7 eq. mol. di fenolo il prodotto
alchilato si forma con una resa quantitativa (95%) (#4, Tabella 16).
Infine diminuendo ulteriormente gli equivalenti molari di nucleofilo a 0.5 la resa si
riduce al 70% (#5,Tabella 16). E’ da notare che la discrepanza tra selettività osservata alla
GC-MS e resa isolata può essere dovuta alla volatilità dell’etossibenzene che in alcuni
casi può aver falsato le analisi condotte alla GC-MS.
40
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
Tabella 16. Effetto della concentrazione del fenolo sull’alchilazione promossa dall’effetto
anchimerico.a
Conv.%
Selettiv.%
Conv.%
Resa %
PhOH
(GC-MS)
(GS-MS)
#
(GC-MS)
isolata
Eq. mol.
fenolo
8
8
1
1.5
100b
67
100
0
52
2
1
100
100
100
0
65
3
0.8
100
100
90
19
86
4
0.7
100
100
88
12
95
5
0.5
82
100
80
20
70c
a
Condizioni di reazione : 2 metiltio-etanolo : DEC : K2CO3 1 : 1 : 0.2 a 120 °C per 6 h e successiva aggiunta
b
c
di PhOH in quantità variabile per 18 ore a 150 °C. Conversione degli intermedi di reazione Resa ottenuta
con retta di taratura via HPLC.
Oltre al carbonato di potassio sono stati testati diversi tipi di catalizzatori. In queste
reazioni si è mantenuto costante il rapporto molare 2-metiltioetanolo:DEC:fenolo (1:1:0.7),
utilizzando 0.2 eq. mol. di diverse basi.
Nello specifico, quando è stata impiegata come base il carbonato di cesio (Cs2CO3)
si è osservata una resa minore del prodotto 8 (20%) rispetto al K2CO3.(#1-2, Tabella 17).
Sono state inoltre studiate delle basi forti quali il metossido di sodio ed il tert-butossido di
potassio. Nel primo caso dopo l’estrazione in etere è stata ottenuta una buona resa del
solfuro 8 (#3, Tabella 17).
Sono state studiate anche quattro basi azotate: il triazobiciclodecene (TBD), il
diazobicicloundecene (DBU), la dimetil-aminopiridina (DMAP) e il diazo-biciclottano
DABCO (#4-5-6-7, Tabella 17). Per quanto riguarda le prime tre il fenolo non si è
convertito totalmente e le rese, calcolate via NMR, dopo l’estrazione in etere sono state
rispettivamente del 45%, 34% e 30%. Mentre quando si è impiegato il DABCO come
catalizzatore, la resa isolata ottenuta per il prodotto alchilato per effetto anchimerico è
stata molto bassa (13%) (#7, Tabella 17).
Figura 7. Basi azotate.
41
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
Usando invece l’idrotalcite, un catalizzatore anfotero, la resa isolata del prodotto
desiderato 8 è stata del 56% (#8, Tabella 17).
Infine impiegando un catalizzatore acido come l’amberlite (#9) non si sono
osservate ne la conversione dell’alcol, ne la formazione del prodotto. Questo può essere
imputato all’acidità del catalizzatore che interferisce con la formazione dell’intermedio
ciclico anch’esso carico positivamente.
Tabella 17. Effetto del tipo di base usata come catalizzatore per la carbossimetilazione e
la successiva alchilazione promossa dall’effetto anchimerico.a
Selettiv.%
Conv.%
Conv.%
Resa%
(GS-MS)
(GC-MS)
#
Cataliz.
(GC-MS)
isolata
Fenolo
8
1
K2CO3
100
100
88
12
95
2
Cs2CO3
100
45
83
17
20b
3
MeONa
100
100
100
0
79b
4
TBD
100
74
93
7
45b
5
DBU
100
84
75
25
34b
6
DMAP
100
80
83
17
30b
7
DABCO
80
100
100
0
13
8
KW2000
100
100
93
7c
56b
9
Amberlite
0
0
0
0
0
a
Condizioni di reazione: 2 metiltio-etanolo : DEC : Base 1 : 1 : 0.2 a 120 °C per 6 h e successiva aggiunta di
b
c
PhOH in quantità variabile per 18 ore a 150 °C. Resa isolata via NMR. Prodotti non identificati.
3.4.1 Reazioni one-pot in neat: effetto del tipo di alcol sulla carbossimetilazione
Per testare l’efficienza e la generalità del metodo one-pot si è deciso di studiare anche la
reattività di diversi alcol precursori di ipriti carbonate impiegando le migliori condizioni di
reazione in neat (Schema 22).
42
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
Schema 22. Reazioni one-pot utilizzando diversi alcol.
Come si può osservare nella Tabella 18 e nello schema 22, gli alcol selezionati per questo
studio sono stati: il 3-metiltiopropanolo, il 2-feniltioetanolo, il ditioetanolo ed il
dimetil(amino)etanolo.
Nel caso del 3-metiltiopropanolo e del 2-feniltioetanolo le rese isolate dei prodotti
alchilati sono state mediocri (15% e 26 % rispettivamente) sebbene analisi via GC-MS
abbiano mostrato un’ottima selettività (#2-3, Tabella 18). Nel caso del 3-metiltiopropanolo
questo probabilmente è dovuto alla maggiore stabilità dell’intermedio ciclico a tre termini
rispetto al ciclo a quattro termini.
La reattività del 2-(feniltio)etil etil carbonato è invece probabilmente inibita dalla
presenza del fenile che rende lo zolfo un nucleofilo meno efficiente oltre che stericamente
ingombrato intaccando l’efficienza dell’effetto anchimerico. Infine per quanto riguarda il
ditioetanolo (#4) ed il dimetil(amino)etanolo (#5) non si è osservato la formazione di alcun
prodotto di reazione. Infatti nel primo caso l’alta concentrazione dell’alcol porta ad una
probabile reazione di polimerazione mentre nel secondo caso l’ammino alcol è molto
reattivo ed è possibile che si formino dei sali di ammonio quaternari o dei prodotti di
decomposizione che non fanno procedere la reazione. La formazione dei prodotti alchilati
23 e 24 è stata inoltre confermata tramite spettroscopia NMR.
43
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
Tabella 18. Effetto del tipo di alcol usato nella carbossimetilazione e la successiva
alchilazione promossa dall’effetto anchimerico.a
Selettiv.%
Conv.%
Conv.%
(GS-MS)
#
Alcol
(GC-MS)
(GC-MS)
Prodotto
Alcol
Fenolo
alchilato
1
100
100
8 88
12
2
89
100
23 100
0
3
50
100
24 100
0
4
0
0
25 0
0
5
0
0
26 0
0
a
Condizioni di reazione: Alcol: DEC : Base 1 : 1 : 0.2 a 120 °C per 6 h e successiva aggiunta di PhOH in
quantità variabile per 18 ore a 150 °C.
44
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
3.4.2 Reazioni one-pot in neat impiegando diversi nucleofili
Gli studi sull’efficienza del metodo one-pot sono proseguiti impiegando diversi nucleofili al
posto del fenolo nelle migliori condizioni in neat. Come si può osservare nello Schema 23
abbiamo utilizzato sia nucleofili aromatici monofunzionali (il p-metossifenolo, il ß-naftolo, il
p-cianofenolo e la fenilmetilanilina) sia bifunzionali (l’idrochinone, 2-2’-diidrossibifenile ed il
bis-fenolo a) (Schema 23).
Nel caso dei dioli aromatici si è osservato tramite analisi alla GC-MS la formazione
di diversi prodotti oltre a quello alchilato grazie all’assistenza anchimerica.
Schema 23. Utilizzo di diversi nucleofili nelle reazioni one-pot.
I dati ottenuti impiegando le migliori condizioni di reazione sono riportati nella Tabella 19.
Per quanto riguarda gli alcoli aromatici monofunzionali si può osservare che il pmetossifenolo (#1, Tabella 19) ed il ß-naftolo (#2, Tabella 19) hanno reagito efficacemente
formando i prodotti alchilati 10 e 13 con alte rese isolate (80% e 62%) ( analogamente a
quanto osservato nelle reazioni in neat a due step vedi sezione 3.3.4).
45
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
Al contrario il p-cianofenolo e la metilanilina hanno dato una selettività più bassa
verso il relativo prodotto alchilato 28. Nel caso del p-cianofenolo il risultato osservato può
essere dovuto alla sua elevata acidità che in presenza della base è ulteriormente
aumentata a discapito della selettività. Invece nel caso della metilanilinia la scarsa
nucleofilicità del substrato ha portato alla formazione del prodotto alchilato 29 solo in
tracce. Tutti i prodotti alchilati 10, 13, 27 e 29 sono stati isolati come puri e la loro struttura
è stata confermata tramite spettroscopia NMR e GC-MS.
Tabella 19. Effetto del tipo di nucleofilo usato nella carbossimetilazione e la successiva
alchilazione promossa dall’effetto anchimerico.a
Selettiv.%
Conv.%
(GS-MS)
#
Nucleofilo
(GC-MS)
Nu
Nu-(CH2)2SCH3
Nu-CH2CH3
1c
100
10 80 (80)d
12 20
2b
100
13 93 (62)d
14 7
3b
62
27 40 (25)d
28 60
4b
53
5c
100
6c
83
17 26
18 49
31 25
7c
96
32 60 (13)d
33 40 (tracce)d
--
29 11
(Tracce)d
15 82
16 13
30 5
---
a
Condizioni di reazione: 2 metiltio-etanolo : DEC : K2CO3 = 1 : 1 : 0.2 : a 120 °C per 7 h e successiva
b
c
aggiunta di Nu a 0.7 eq. mol. per 18 ore a 150 °C. Conversione 2(metiltio)etanolo = 93%. Conversione
d
2(metiltio)etanolo = 90%. Resa isolata.
Per quanto riguarda i dioli aromatici, l’idrochinone (#5, Tabella 19) e il 2-2’-diidrossibifenile
(#6, Tabella 19) si è osservata per entrambi un’alta percentuale di alchilazione promossa
dall’effetto anchimerico (91% e 50%).
Il bis-fenolo A (#7, Tabella 19) in particolare ha mostrato una discreta selettività
verso il prodotto bi-alchilato 32, il quale è stato isolato puro e la sua struttura è stata
isolata tramite GC-MS e spettroscopia NMR.
46
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
4. CONCLUSIONI
Nella prima parte di questo lavoro di tesi è stata studiata l’influenza del gruppo uscente
sull’effetto anchimerico per gli analoghi carbonati delle ipriti allo zolfo 1-7. Sono quindi
state sintetizzate le ipriti carbonate allo zolfo che incorporano diversi gruppi alchilici quali il
metile 1, l’etile 2, il benzile 3, l’ottile 4, l’isopropile 5, l’isobutile 6 e il tert-butile 7. Di questi
composti ne è stata studiata la reattività sia in autoclave sia in neat con un nucleofilo.
L’effetto dell’ingombro sterico dovuto al gruppo uscente influenza l’andamento della
reazione in autoclave. L’alchilazione assistita dall’effetto anchimerico è favorita dai gruppi
uscenti stericamente meno ingombrati. Questo ci ha permesso di stilare la seguente scala
di reattività verso il prodotto alchilato 8:
-CH3 >>-C2H5 ~ -CH2C6H5 >> -C8H17 >-i-C3H7 >> -i-C4H9 > -t-C4H9
In queste condizioni di reazione la formazione del prodotto alchilato metil (2-fenossietil)
solfuro 8 viene promossa impiegando un eccesso di nucleofilo. Aumentando invece la
concentrazione di reagenti si influenza in modo negativo la selettività verso il prodotto
desiderato. Questo presumibilmente è dovuto ad una scarsa solvatazione dell’intermedio
episolfonico.
Successivamente gli analoghi carbonati delle ipriti 1-7 sono stati studiati anche in
condizioni neat. In assenza di solvente ed in presenza di base il meccanismo di reazione è
più complicato anche per via della formazione di sottoprodotti e delle reazioni di
transesterificazione.
Da questa serie di reazioni sono stati ottenuti i risultati più interessanti si sono ottenuti con
il 2-(metiltio)etil etil carbonato 2 come riportato nella scala di reattività:
-C2H5 > -i-C4H9 > -i-C3H7 > -CH3 > -C8H17 > -CH2C6H5 > -t-C4H9
L’alta selettività dell’analogo carbonato 2 potrebbe essere dovuta alla sua maggiore
efficienza sia come solvente che come reagente. Questo potrebbe influire sulla facilità con
cui l’intermedio ciclico riesce a liberarsi dalla gabbia molecolare e reagire di conseguenza
con il nucleofilo. Si è provato sperimentalmente che riducendo la quantità di base
47
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
(carbonato di potassio) fino al 5% la selettività non cambia.
Alla fine è stata fatta una serie di reazioni in neat facendo reagire diversi nucleofili
con l’analogo carbonato 2 in presenza di quantità catalitica di base. In tutta questa serie di
esperimenti la reazione di alchilazione assistita dall’effetto anchimerico è favorita rispetto
alla reazioni SN2. Questo evidenzia l’importanza dell’effetto anchimerico negli analoghi
carbonati delle ipriti, quale facilita le reazioni di alchilazione, confermando la versatilità di
tali composti che, assieme alla loro non tossicità ne fa dei composti con numerose
possibilità di applicazione.
Nella seconda parte di questo lavoro di tesi si sono utilizzati i risultati ottenuti per
investigare la reazione di alchilazione favorita dall’effetto anchimerico con il metodo onepot. In questo caso la sintesi dell’analogo carbonato delle ipriti e la sua reazione con il
nucleofilo avvengono in un unico stept.
Per iniziare sono state perfezionate le condizioni di reazione individuando la
concentrazione più efficiente sia di base catalizzatrice (carbonato di potassio), sia di
nucleofilo (fenolo). Mantenendo le condizioni di reazione così migliorate sono state testati
vari catalizzatori con proprietà diverse: il carbonato di cesio (Cs 2CO3), due basi forti quali il
metossido di sodio ed il tert-butossido di potassio, delle basi azotate cioè il
triazobiciclodecene (TBD), il diazobicicloundecene (DBU), la dimetil-aminopiridina (DMAP)
e il diazo-biciclottano DABCO, l’amberlite che è acido e l’idrotalcite che ha proprietà
anfotere. Tra tutte il carbonato di potassio si è confermata la base migliore.
Per testare l’efficienza e la generalità del metodo sono stati testati sia diversi alcol
precursori delle ipriti sia diversi nucleofili. Tra gli alcoli testati il 2-metiltio etanolo si è
dimostrato il più reattivo. Per quanto riguarda i nucleofili, in genere i fenoli e i bisfenoli
sono risultati i più reattivi formando il prodotto (di)alchilato grazie ad assistenza
anchimerica con resa a volte quasi quantitativa. E’ importante notare che con questo
nuovo metodo sintetico si applicano i principi fondamentali della Green Chemistry
promossi anche dall’OECD. In particolare
la detossificazione delle ipriti clorurate
attraverso la chimica del dimetilcarbonato è un lampante esempio di progettazione di
sostanze chimiche più sicure.
Inoltre la metodologia sintetica one-pot è una reazione modello per lo sviluppo di
condizioni di reazione alternative e la riduzione del consumo energetico.
48
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
5 PARTE SPERIMENTALE
5.1 Strumentazione, reagenti e solventi
I solventi e reagenti per le reazioni sono stati forniti dall’azienda Sigma-Aldrich senza poi
essere stati ulteriormente purificati.
Gli strumenti impiegati per il monitoraggio durante le reazioni ed l’analisi dei prodotti sono
stati:
un GC-MS Agilent Technologies (GC System 6890N; Agilent Technologies Mass
Selective Detector 5973) che usa una colonna di silice (HP-5MS). Per iniettare i
composti è stata utilizzata una micro siringa Hamilton (10 μL).
un HPLC Shimadzu modello LC20A, software LCSOLUTION, pompe 2LC-10AT,
detector SPD-20A, colonna a fase inversa C18. Come sistema eluente/carrier è
stata usata una miscela di acetonitrile e acqua (0.1% di acido trifluoroacetico). I
campioni sono stati iniettati tramite una micro siringa Hamilton da100 μL.
uno spettrometro Bruker 300 MHz in CDCl3 è stato impiegato per registrare gli
spettri NMR.
Per condurre le reazioni ad alta pressione è stata adoperata un’autoclave di acciaio
inossidabile della capacità di 220 mL con termocoppia e termostato e riscaldata attraverso
un fornetto coibentato sotto agitazione magnetica.
5.2 Sintesi dei 2-(metiltio)etil alchil carbonati
Gli analoghi carbonati delle ipriti sono stati sintetizzati partendo sia da carbonati simmetrici
che carbonati asimmetrici. Per le iprite carbonate 1, 2, 3 e 5 le quali incorporano
rispettivamente il gruppo –metil, -etil, -benzil e –isopropil sono stati impiegati i carbonati
simmetrici: DMC (dimetilcarbonato), DEC (dietilcarbonato), diisopropilcarbonato e
dibenzilcarbonato. Mentre le ipriti carbonate 6 e 7 con il gruppo -isobutil e -tert-butil isobutil derivano dai carbonati asimmetrici metil tert-butil carbonato e metil isobutil
carbonato. L’analogo carbonato 4 è stato ottenuto attraverso due vie di sintesi: prima con il
carbonato simmetrico diottilcarbonato, poi con il carbonato asimmetrico metil ottil
carbonato.
In una tipica reazione vengono miscelati il 2-(metiltio)etanolo (1 eq. mol.) ed il
carbonato di potassio K2CO3 (1.2 equivalenti molari) in una soluzione nel rispettivo DAC
(1.5-20 eq. mol.). Durante la reazione è stata mantenuta le temperatura di reflusso tra 90100
°C.
Per
allontanare
l’alcol
che
si
è
formato
come
sottoprodotto
della
49
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
transesterificazione dall’ambiente di reazione è stato utilizzato l’apparato Dean Stark,
facendo eccezione per l’iprite carbonata 4 ovvero il 2-(metiltio)etil ottil carbonato e l’iprite
carbonata 3 il 2-(metiltio)etil benzil carbonato.
La reazione è stata monitorata attraverso analisi GC-MS fino al raggiungimento
dell’equilibrio. Successivamente dopo esser stata raffreddata a temperatura ambiente la
miscela è stata filtrata per rimuovere il carbonato di potassio in eccesso. Il filtrato è stato
concentrato al rotavapor. La purificazione del grezzo di reazione è stata eseguita con
colonna cromatografica per tutti i carbonati (1 e 3-7) tranne per il 2-(metiltio)etil etil
carbonato (2) che si è ottenuto puro per semplice evaporazione del carbonato in eccesso.
2-(metitio)etil metil carbonato: è stato ottenuto purificando
il grezzo di reazione attraverso colonna cromatografica su gel
di
silice.
Il
sistema
eluente
impiegato
è
stato
esano:etilacetato (1:1). La resa del prodotto isolata è del 95%
m/z GC-MS (M+): calcolato 150.19 trovato 150.10
1
H-NMR (300 MHz , CDCl3): δ = 2.0.1 (s, 3H), 2.61 (t, 2H), 3.63 (s. 3H), 4.14 (t, 2H) ppm
13
C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 15.59, 32.22, 54.59, 66.26, 155.43 ppm
2-(metitio)etil etil carbonato: è stato ottenuto puro con
una resa isolata pari all’88% attraverso la distillazione
del DEC via rotavapor.
m/z GC-MS (M+): calcolato 164.22 trovato 164.10
1
H-NMR (300 MHz , CDCl3): δ = 1.30 (t, 2H), 2.14
(s,3H), 2.74 (t, 2H), 4.23 (m, 4H) ppm
13
C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 14.56,16.09, 30.71, 64.42, 66.47, 155.31 ppm
2-(metiltio)etil
benzil
carbonato:
è
stato
purificato tramite purificazione con colonna
cromatografica su gel di silice. È stato utilizzato
come sistema eluente esano:etilacetato (9:1).
La resa di prodotto puro è stata del 46%.
50
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
m/z GC-MS (M+): calcolato 226.29 trovato 226.12
1
H-NMR (300 MHz , CDCl3): δ = 2.17 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 4.32 (t, 2H), 5.19 (s, 3H), 7.40
(s, 3H) ppm
13
C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 16.15, 32.70, 68.85, 70.08, 128.68, 128.92, 128.95,
135.51, 155.33 ppm
2-(metiltio)etil
ottil
carbonato:
è
stato
sintetizzato attraverso due diverse vie. Nella
prima impiegando il diottilcarbonato si è ottenuta
una resa del 44%. Nella seconda si è usato il
metil ottil carbonato che è asimmetrico ottenendo
una resa isolata del 5%. Il prodotto è stato isolato attraverso colonna cromatografica su
gel di silice con sistema di eluizione esano: etil acetato (95:5).
m/z GC-MS (M+): calcolato 248.38 trovato 248.00
1
H-NMR (300 MHz , CDCl3): δ = 0.88 (t, 3H), 1.19 (s, 10H), 1.60 (t, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.76
(t, 2H), 4.14 (t, 2H), 4.29 (t, 2H) ppm
13
C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 14.40,16.11, 22.95, 26.01, 28.97, 29.47, 29.49, 32.08,
32.73, 66.49, 68.67, 155.47 ppm
2-(metiltio)etil isopropil carbonato: per ottenere il
diisopropilcarbonato necessario per questa sintesi è
stato trans esterificato il metil isopropilcarbonato in
eccesso di isopropanolo e in presenza di K2CO3 come
base. Successivamente il carbonato è stato isolato via
distillazione frazionata.
L’iprite carbonata è stata sintetizzata attraverso la procedura generale, successivamente
poi purificata su colonna cromatografica su gel di silice con sistema di eluizione
esano:etilacetato (9:1). La resa isolata è stata del 37%.
m/z GC-MS (M+): calcolato 178.25 trovato 178.10
1
H-NMR (300 MHz , CDCl3): δ = 1.32 (d, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 4.29 (t, 2H), 4.90
(m, H) ppm
13
C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 15.73, 21.72, 32.37, 65.92, 72.06, 154.47 ppm.
51
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
2-(metiltio)etil isobutil carbonato: il prodotto è
stato ottenuto puro via colonna cromatografica su
gel di silice utilizzando come sistema di eluizione
esano:diclorometano (1:1) con una resa del 17%.
m/z GC-MS (M+): calcolato 192.28 trovato 192.08
1
H-NMR (300 MHz , CDCl3): δ = 0.97 (d, 6H), 2.02, m 1H), 2.08 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 3.95
(d, 2H), 4.31 (t, 2H) ppm
13
C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 15.88, 19.09, 27.99, 31.01, 32.59, 66.30, 74.43, 155.38
ppm.
2-(metiltio)etil tert-butil carbonato: per isolare il
prodotto è stata impiegata la tecnica della colonna
cromatografica su gel di silice utilizzando come
sistema di eluizione esano:diclorometano (1:1). Il
prodotto è stato isoalto con una resa del 37%.
m/z GC-MS (M+): calcolato 192.08 trovato 192.10
1
H-NMR (300 MHz , CDCl3): δ = 1.51 (s, 9H), 2.17 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 4.24 (s, 2H) ppm
13
C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 15.95, 27.96, 32.62, 65.56, 82.48, 153.48 ppm
5.3 Reazioni degli analoghi carbonati delle ipriti in autoclave con fenolo
Per sintetizzare il metil (2-fenossietil) solfuro le ipriti carbonate sono state fatte reagire con
il fenolo in eccesso.
In una tipica reazione l’etil 2-(metiltio)etil carbonato (0.3 g, 18
mmol) e il fenolo (0.50 g, 53 mmol) sono stati fatti reagire in in
100 mL di CH3CN in un’autoclave.
Attraverso un flusso di azoto viene resa inerte l’atmosfera, in seguito la temperatura viene
portata a 180 °C attraverso un mantello riscaldante munito di termostato. La reazione si è
svolta per un tempo di 8 e 24 ore. Alla fine la miscela di reazione è stata trasferita in un
matraccio ed è stata iniettata alla GC-MS per il controllo. Per determinare la resa all’HPLC
è stata preparata una soluzione con concentrazione inferiore a 1 mg/ml. Per il controllo
52
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
della resa è stata costruita una retta di taratura (costruzione riportata in Appendice).
La reazione tra metil 2-(metiltio)etil carbonato e fenolo è stata ripetuta variando le quantità
di acetonitrile impiegando:
1. 50 ml di CH3CN ad una temperatura di 150 °C;
2. 25 ml di CH3CN ad una temperatura di 150 °C;
3. 100 ml di CH3CN ad una temperatura di 180 °C.
Le condizioni di reazione, la conversione e la selettività del metil (2-fenossietil)solfuro sono
specificate nella Tabella 10 sezione 3.2.
Il prodotto purificato è stato caratterizzato:
m/z GC-MS (M+): calcolato 168.06 trovato 168.10
Le analisi NMR del campione sono in accordo con quelle riportate in letteratura.3637
5.4 Reazioni degli analoghi carbonati delle ipriti in neat con fenolo
In condizioni neat gli analoghi carbonati delle ipriti ed il fenolo sono stati fatti reagire
usando come base K2CO3 in difetto di fenolo ad una temperatura di 150 °C.
Attraverso queste reazioni si è sintetizzato il metil (2-fenossietil) solfuro 8.
Un esempio di sintesi del metil (2-fenossietil) solfuro è riportato inseguito utilizzando il 2(metiltio)etil carbonato.
Il 2-(metiltio)etil carbonato (0.26 g 1.77 mmol), il fenolo (0.8 g 0.9 mmol) sono stati
messi in un vessel di reazione munito di ancoretta magnetica in presenza di K 2CO3 (0.024
g 0.2 mmol). La miscela di reazione è stata posta in un bagno a sabbia alla temperatura
portata a 150 °C grazie all’uso di una piastra riscaldante. Anche in questo caso la reazione
è stata condotta sia a 8 che a 24 ore. A reazione terminata la miscela è stata filtrata. Di
seguito usando l’acetonitrile come solvente è stata preparata una soluzione madre per poi
essere iniettata alla GC-MS. Per il calcolo della resa la soluzione madre è stata diluita in
un’altra soluzione di concentrazione inferiore a 1 mg/ml per essere iniettata all’HPLC. Il
metodo della retta di taratura ha permesso il controllo della resa (Appendice).
5.4.1. Reazioni dell’ analogo carbonato dell’ iprite 2 in neat con diversi nucleofili
È stata preparata una soluzione di analogo carbonato 2 (1.77mmol) e nucleofilo (0.85
mmol) in presenza di carbonato di potassio come base (0.044 mmol) in un vessel in una
tipica reazione in neat. Questa viene eseguita ad un temperatura di 150 °C sotto
36
F. Aricò, M. Chiutato, J. Perltier, P. Tundo Eur. J. Org. Chem. 2012, 3223.
N.E.Shevchenko, V.G. Nenajdenko, E.S. Balenkova, Synthesys, 2003, 8,1191.
37
53
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
agitazione magnetica ed è stata monitorata via GC-MS. Quando il nucleofilo èscomparso
la reazione è stata fermata e portata a temperatura ambiente. Dopo filtrazione la miscela
di reazione viene filtrata e concentrata al rotavapor. Il prodotto grezzo è stato purificato
attraverso colonna cromatografica su supporto di gel di silice.
Metil 2-[4-(bromo)fenossietil] solfossido: Dopo 9
ore di reazione, il grezzo è stato purificato attraverso
colonna cromatografica su supporto di gel di silice in
cui
il
sistema
eluente
utilizzato
è
stato
esano:etilacetato (9:1). Il composto è stato ottenuto puro come liquido incolore con una
resa del 91% (0,21 g).
1
H-NMR (300 MHz , CDCl3): δ = 2.23 (s, 3H), 2.89 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 6.81 (dd, 2H), 7.40
(dd,2H) ppm.
13
C-NMR : dati di letteratura.32
Metil 2-[4-(metossi)fenossietil] solfossido: La
reazione ha avuto una durata di 27 ore. Il prodotto
grezzo
è
stato
cromatografica
impiegando
purificato
su
mediante
supporto
come
di
gel
sistema
colonna
di
silice
eluente
esano:etilacetato (9:1) ed ha la consistenza di un liquido incolore con una resa del 76 %
(0.14 g).
m/z GC-MS (M+): calcolato 198.3 trovato 198.
1
H-NMR (300 MHz , CDCl3): δ = 2.22 (s, 3H), 2.87 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.13 (t, 2H), 6.79-
6.94(m,4H) ppm
13
C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 16.51, 33.50, 56.08, 68.39, 114.91, 115.90, 152.86,
154.34 ppm
54
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
Metil
2-(naftalen-2-ossi)etil
solfossido:
La
reazione è avvenuta in 8 ore, al termina delle quali il
grezzo
è
stato
purificato
attraverso
colonna
cromatografica su gel di silice in cui il sistema di
eluizione impiegato è stato esano:etilacetato (7 : 3).
Si è ottenuto così dei cristallio di colore bianco con una resa pari al 70% (0.134 g).
1
H-NMR (300 MHz , CDCl3): δ = 2.27 (s, 3H), 2.98 (t, 2H), 4.31 (t, 2H), 7.11-7.24 (m, 2H),
7.32-7.42 (m, 1H), 7.42-7.54 (m, 1H), 7.69-7.87 (m, 3H) ppm.
13
C-NMR : dati di letteratura.31
1,4-bis-[2-(metiltio)etossi]benzene:
La
reazione
è
avvenuta in un tempo di 32 ore. Il grezzo di reazione è stato
purificato tramite colonna cromatografica su supporto in gel
di silice con sistema di eluizione esano : etilacetato (9 : 1).
La resa ottenuta è del 55 % (0.13 g).
1
H-NMR (300 MHz , CDCl3): δ = 4.37 (s, 6H), 2.88 (t, 4H), 4.13 (t, 4H), 6.84-6.89 (m, 4H)
ppm.
13
C-NMR : dati di letteratura.32
2,2’-[(metiltio)etossi]bifenile: La reazione è avvenuta in
un tempo di 41 ore. Il prodotto è stato purificato attraverso
colonna cromatografica su supporto di silice impiegando
come sistema di eluizione diclorometano:esano (6: 4). Il
prodotto
ottenuto
puro
si
presente
come
un
olio
trasparente isolato con una resa del 69% (0,21 g).
1
H-NMR (300 MHz , CDCl3): δ = 1.98 (s, 6H), 2.72 (t, 4H), 4.13 (t, 4H), 6.92-7.08 (m, 4H),
7.23-7.37 (m,4H) ppm
13
C-NMR : dati di letteratura.31
55
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
4,4’-[(metiltio)etossi]bifenile:
La
reazione
è
terminata in 54 ore. Il prodotto è stato purificato
attraverso colonna cromatografica su supporto di gel
di silice in cui si è utilizzato come sistema di eluizione
diclorometano:esano (6 : 4). Il prodotto puro è stato
ottenuto con una resa del 77% (0.23 g).
m/z GC-MS (M+): calcolato 334.5 trovato 334.1
1
H-NMR (300 MHz , CDCl3): δ = 2.24 (s, 6H), 2.93 (t, 4H), 4.22 (t, 4H), 6.98 (dd, 4H), 7.49
(dd,4H) ppm
13
C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 16.43, 33.55, 67.88, 115.21, 127.93, 133.92, 158.06 ppm.
5.5 Reazioni degli analoghi carbonati delle ipriti con il metodo one-pot
in neat
Attraverso questa reazione si è sintetizzato il metil(2-fenossietil)solfuro 8. In una tipica
reazione il 2-(metiltio)etanolo ed il DEC sono stati messi a reagire in presenza di una
quantità catalitica di base (K2CO3) alla temperatura di 120 °C. Una volta raggiunta la
conversione quantitativa dell’alcol monitorata via GC-MS è stato aggiunto nello stesso
vessel di reazione un classico nucleofilo: il fenolo aumentando la temperatura a 150 °C
per 18 ore.
Al fine di migliorare la condizioni di reazione è stata eseguita una serie di reazioni
variando la quantità di base e in seguito un’altra serie di reazioni cambiando la quantità di
nucleofilo.
Si riporta di seguito la procedura sperimentale di sintesi del metil (2- fenossietil)solfuro.
In un vessel munito di ancoretta magnetica, viene preparata una soluzione di 2(metiltio)etanolo (1.00g 10.85mmol) e DEC (1.28g 10.85mmol) in presenza di K 2CO3
(0.15g 1.09mmol). Il vessel viene immerso in un bagno ad olio portato a 120 °C mediante
l’impiego di una piastra riscaldante. Una volta avvenuta la conversione quantitativa
dell’alcol monitorata via GC-MS viene aggiunto il fenolo senza cambiare sito di reazione e
la temperatura alzata a 150 °C per un tempo di 18 ore. Una volta terminata la reazione il
metil(2-fenossietil)solfuro è stato estratto con dietiletere (50ml) e acqua (3 aliquote da
50ml) in imbuto separatore. L’acqua in eccesso viene eliminata dall’etere con solfato di
sodio anidro (Na2SO4) poi rimosso mediante filtrazione. Tramite iniezione GC-MS abbiamo
56
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
verificato la presenza di fenolo e in caso affermativo lo si estrae con tre aliquote da 50ml di
una soluzione acquosa di NaOH (5%). Successivamente è stata rimossa nuovamente
l’acqua con Na2SO4 che poi viene nuovamente filtrato.
Il solvente e gli eventuali sottoprodotti volatili sono stati allontanati al rotavapor.
Specifiche
su
condizioni
di
reazione,
conversione
e
selettività
del
metil
(2-
fenossietil)solfuro sono riportate nella Tabella 15 (Sezione 3).
Successivamente il metil(2-fenossietil)solfuro è stato sintetizzato seguendo la stessa
procedura delle reazioni precedenti ma tenendo costante la quantità di base K 2CO3 (0,3g
2.17mmol) e cambiando la quantità di fenolo cioè utilizzando 0.51g (5.43mmol), 0.71g
(7.6mmol), 0.82g (8.68mmol), 1.021g (10.85mmol) e 1.53g (16.28mmol).
Specifiche su condizioni di reazione, conversione e selettività del metil (2fenossietil)solfuro sono riportate nella Tabella 16 (Sezione 3).
5.5.1 Reazioni con il metodo one-pot in neat: sintesi del prodotto alchilato 8
impiegando diversi catalizzatori
Le reazioni con il 2-(metiltio)etanolo ed il il DEC per la sintesi del metil(2-fenossietil)solfuro
sono state ripetute mantenendo fissa anche la quantità di fenolo a 0.71g (7.6mmol).
In questo caso però impiegando diversi catalizzatori cioè: il tert-butossido di
Potassio (KtBuO, 0.24g 2.2mmol), l’Amberlite (0.20g, 20% p/p), il metossido di Sodio
(MeONa,
0.12g,
2.2mmol),
il
triazobiciclodecene
(TBD)
(0,30g,
2.2mmol),
il
diazobicicloundecene (DBU) (0.33g, 2.2mmol), il diaziobiciclottano (DABCO) (0.24g,
2.2mmol), la dimetilamminopiridina (DMAP) (0.26g, 2.2mmol), l’idrotalcite (0.20g, 20% p/p)
ed il Cs2O3 (0.71g, 2.2mmol). Specifiche su condizioni di reazione, conversione e
selettività del metil (2-fenossietil)solfuro sono riportate nella Tabella 17 sezione (Sezione
3).
5.6 Reazioni con il metodo one-pot in neat impiegando diversi alcol
In una tipica reazione in neat, in un vessel munito di ancoretta magnetica, viene preparata
una soluzione di un alcol precursore delle ipriti carbonate (10.85mmol) e il DEC (1.28g
10.85mmol) in presenza di una quantità catalitica di base K2CO3 (0,3g 2.17mmol).
Il vessel viene immerso in un bagno ad olio portato a 120 °C mediante l’impiego di
una piastra riscaldante. Una volta avvenuta la conversione quantitativa dell’alcol
monitorata via GC-MS si aggiunge il fenolo (7.71g 7.6mmol) senza cambiare sito di
57
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
reazione e la temperatura alzata a 150 °C per 18 ore. Una volta terminata la reazione la
miscela è stata filtrata su gel di silice o carta da filtro e lavata con diclorometano
successivamente rimosso via rotavapor. Il prodotto così ottenuto è stato purificato
attraverso colonna cromatografica su gel di silice.
metil (3-fenossi)propil solfuro: il grezzo di reazione dopo
filtrazione su carta da filtro è stato purificato attraverso
colonna cromatografica su gel di silice, utilizzando come
sistema di eluizione esano:diclorometano (6:4). Il prodotto
puro si presenta con una resa del 15% (0.20g).
Il prodotto puro è caratterizzato:
m/z GC-MS (M+): calcolato 182.08 trovato 182.10
1
H-NMR (300 MHz , CDCl3): δ = 2.15 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 4.10 (t 2H), 6.92-6.98 (m, 3H),
7.28-7.33 (m, 2H) ppm
13
C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 15.61, 30.90, 66.12, 114.52, 120.72, 129.46, 158.88 ppm.
2-(fenossi)etil fenil solfuro: dopo la filtrazione del
grezzo di reazione su gel di silice, il prodotto è stato
purificato
impiegando
come
sistema
eluente
esano:diclorometano (6:4) e si è ottenuta una resa del
26% (0.28g).
m/z GC-MS (M+): calcolato 230.08 trovato 230.10
1
H-NMR (300 MHz , CDCl3): δ = 3.22 (t, 2H), 4.06 (t, 2H), 6.79(d, 1H), 6.87 (t, 1H), 7.35 (d,
1H) ppm
13
C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 30.75, 32.99, 53.42, 66.19, 76.70, 77.02, 77.33, 114.63,
121.10, 126.62, 129.52 ppm.
58
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
5.7 Reazioni con il metodo one-pot in neat impiegando diversi nucleofili
In una tipica reazione in neat, in un vessel munito di ancoretta magnetica, viene preparata
una soluzione di 2-(metiltio)etanolo (1.00g 10.85mmol) e DEC (1.28g 10.85mmol) in
presenza di quantità catalitica di base K2CO3 (0.15g 1.09mmol; 0,30g 2.17mmol).
La miscela viene posta in un bagno ad olio portato a 120 °C mediante l’impiego di
una piastra riscaldante. Una volta avvenuta la conversione quantitativa dell’alcol
monitorata via GC-MS viene aggiunto il nucleofilo (7.6mmol) senza cambiare sito di
reazione e la temperatura alzata a 150 °C per i 18 ore. Una volta terminata la reazione la
miscela è stata filtrata su gel di silice e lavata con etere dietilico o diclorometano
successivamente rimosso via rotavapor. Se il prodotto non è stato ottenuto puro il grezzo
di reazione è stato purificato via colonna cromatografica su gel di silice.
Metil 2-[4-(metossi)fenossietil] solfossido: il
prodotto è stato ottenuto puro semplicemente dopo
aver fatto evaporare al rotavapor il diclorometano
usato per la filtrazione. La resa del prodotto isolata
ottenuta è dell’80% (1.23g).
Metil 2-(naftalen-2-ossi)etil solfossido: il grezzo di
reazione
è
stato purificato
attraverso
colonna
cromatografica su gel di silice, utilizzando come
sistema di eluizione esano:diclorometano (6:4). Il
prodotto puro si presenta in forma di cristallo bianco
con una resa del 62% (1.07g).
4-(2-(metiltio)etossi)benzonitrile: Il prodotto è stato estratto
con una soluzione da 200ml di idrossido di Sodio (NaOH 5%) in
acqua deionizzata e 150ml di diclorometano. Quest’ultimo è
stato raccolta in una beuta dove è stato aggiunto solfato di
Sodio per eliminare l’acqua in eccesso. Successivamente il
diclorometano è stato allontanato tramite rotavapor. Il prodotto
puro si presenta come un grosso cristallo rombico trasparente è stato ottenuto con una
resa del 25% (0.58g).
59
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
m/z GC-MS (M+): calcolato 193.06 trovato 193.10
1
H-NMR (300 MHz , CDCl3): δ = 2.15 (s 3H), 2.83 (t 2H),.4.13 (t 2H), 6.88 (d 2H), 7.52 (d
2H).
13
C-NMR : dati di letteratura.32
N-metil-N-(2-(metiltio)etil)anilina:
attraverso
analisi
GC-MS del grezzo di reazione si è rivelata la presenza
in tracce del prodotto.
m/z GC-MS (M+): calcolato 181.09 trovato 181.10
13
C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ =
letteratura.
13
C-NMR : dati di
8
1,4-bis-[2-(metiltio)etossi]benzene: il grezzo di reazione
è stato analizzato tramite GC-MS che ha mostrato una
selettività verso il prodotto bialchilato grazie all’assistenza
anchimerica 15 dell’82%.
2,2’-[(metiltio)etossi]bifenile:
il grezzo di reazione dopo
microfiltrazione è stato analizzato tramite GC-MS che ha
mostrato una una selettività verso il prodotto bialchilato grazie
all’assistenza anchimerica 17 del 26%.
2,2 del bis(metil-bis(fenossietil)solfuro)etano: il
grezzo di reazione è stato purificato tramite colonna
cromatografica su gel di silice usando come
sistema
eluente
esano:tetraidrofurano
(9:1)
Il
prodotto bisostituito si presenta come un solido
cristallino bianco con una resa del 13% (0.37g).
60
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
m/z GC-MS (M+): calcolato 376.15 trovato 376.20.
1
H-NMR (300 MHz , CDCl3): δ = 1.53 (s 6H), 2.06 (s 6H), 2.74 (t 4H), 4.02 (t 4H), 6.70 (d
4H), 7.03 (d 4H).
13
C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 16.25, 31.13, 33.19, 41.76, 67.47, 114.01, 127.82, 143.42,
156.41.
61
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
6 APPENDICE
6.1 Spettri NMR e analisi GC-MS
6.2 Retta di taratura
62
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
6.1 Spettri NMR e analisi GC-MS
1
H-NMR spettro del 2-(metiltio)etil metil carbonato
13
C-NMR spettro del 2-(metiltio)etil metil carbonato
63
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
GC-MS analisi del 2-(metiltio)etil metil carbonato
64
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
1
H-NMR del 2-(metitio)etil etil carbonato
65
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
GC-MS del 2-(metitio)etil etil carbonato
Abundance
5000000
4500000
4000000
3500000
3000000
2500000
2000000
1500000
1000000
500000
Time-->
4.00
6.00
8.00 10.00 12.00 14.00 16.00 18.00 20.00 22.00 24.00
74
Abundance
2800000
2600000
2400000
2200000
2000000
1800000
1600000
1400000
1200000
1000000
800000
61
600000
400000
200000
m/z-->
91
105 120 136
0
60
80
100
120
140
164
160
191 207
180
200
267 281
220
240
260
280
355
300
320
340
66
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
1
H-NMR del 2-(metiltio)etil benzil carbonato
13
C-NMR del 2-(metiltio)etil benzil carbonato
67
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
GC-MS del 2-(metiltio)etil benzil carbonato
Abundance
2.2e+07
2.1e+07
2e+07
1.9e+07
1.8e+07
1.7e+07
1.6e+07
1.5e+07
1.4e+07
1.3e+07
1.2e+07
1.1e+07
1e+07
9000000
8000000
7000000
6000000
5000000
4000000
3000000
2000000
1000000
6.00
4.00
8.00
10.00
12.00
14.00
16.00
Time-->
Abundance
74
6500000
6000000
5500000
5000000
4500000
4000000
91
3500000
3000000
2500000
2000000
1500000
1000000
500000
47
108
0
40
60
80
100
120
135
140
207 226
164 182
251
160 180 200 220 240 260
281
280 300
355
327
320 340 360
380
401
400
420
446
440
m/z-->
68
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
1
H-NMR del 2-(metiltio)etil ottil carbonato
13
C-NMR del 2-(metiltio)etil ottil carbonato
69
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
GC-MS del 2-(metiltio)etil ottil carbonato
Abundance
2.8e+07
2.6e+07
2.4e+07
2.2e+07
2e+07
1.8e+07
1.6e+07
1.4e+07
1.2e+07
1e+07
8000000
6000000
4000000
2000000
5.00
10.00
15.00
20.00
25.00
30.00
Time-->
Abundance
74
8000000
7000000
6000000
5000000
4000000
3000000
2000000
1000000
47
113 135
0
50
100
150
175 204
200
248
250
281
327 355
300
350
413
400
446
450
503
500
535
m/z-->
70
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
1
H-NMR del 2-(metiltio)etil isopropil carbonato
13
C-NMR del 2-(metiltio)etil isopropil carbonato
71
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
GC-MS del 2-(metiltio)etil isopropil carbonato
Abundance
1.2e+07
1.15e+07
1.1e+07
1.05e+07
1e+07
9500000
9000000
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420
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72
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
1
H-NMR del 2-(metiltio)etil isobutil carbonato
13
C-NMR del 2-(metiltio)etil isobutil carbonato
73
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
GC-MS del 2-(metiltio)etil isobutil carbonato
Abundance
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m/z-->
74
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
1
H-NMR del 2-(metiltio)etil tertbutil carbonato
13
C-NMR del 2-(metiltio)etil tertbutil carbonato
75
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
GC-MS del 2-(metiltio)etil tertbutil carbonato
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76
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
1
H-NMR del Metil (2-fenossietil)solfuro
1
H-NMR del Metil 2-[4-(bromo)fenossietil] solfossido
77
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
GC-MS Metil 2-[4-(bromo)fenossietil] solfossido
Abundance
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78
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
1
H-NMR del Metil 2-[4-(metossi)fenossietil] solfossido
13
C-NMR del Metil 2-[4-(metossi)fenossietil] solfossido
79
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
GC-MS del Metil 2-[4-(metossi)fenossietil] solfossido
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m/z-->
80
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
1
H-NMR del metil 2-(naftalen-2-ossi)etil solfossido
81
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
GC-MS del metil 2-(naftalen-2-ossi)etil solfossido
Abundance
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400
420
m/z-->
82
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
1
H-NMR del 1,4-bis-[2-(metiltio)etossi] benzene
83
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
GC-MS del 1,4-bis-[2-(metiltio)etossi] benzene
Abundance
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m/z-->
84
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
1
H-NMR del 2,2’-[(metiltio)etossi]bifenile
85
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
GC-MS del 2,2’-[(metiltio)etossi]bifenile
Abundance
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Abundance
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440
m/z-->
86
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
1
H-NMR del 4,4’-[(metiltio)etossi]bifenile
13
C-NMR del 4,4’-[(metiltio)etossi]bifenile
87
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
GC-MS del 4,4’-[(metiltio)etossi]bifenile
Abundance
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Time-->
75
Abundance
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88
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
1
H-NMR del metil(3-fenossipropil)solfuro
13
C-NMR del metil(3-fenossipropil)solfuro
89
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
GC-MS del metil(3-fenossipropil)solfuro
Abundance
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T im e - - >
Abundance
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89
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m / z -->
90
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
1
H NMR del 2-fenossietil(fenil)solfuro
13
C NMR del 2-fenossietil(fenil)solfuro
91
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
GC-MS del 2-fenossietil(fenil)solfuro
A b u n d a n c e
T IC : A M 5 8 .2 .D \ d a ta .m s
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2 8 .0 0
3 0 .0 0
T im e - - >
A b u n d a n c e
S c a n 3 0 2 5 ( 1 9 . 3 9 0 m in ) : A M 5 8 . 2 . D \ d a t a . m s
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4 2 9
5 0 3
4 5 0
5 0 0
m / z -->
92
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
1
H NMR del 4-(2-(metiltio)etossi)benzonitrile
GC-MS del 4-(2-(metiltio)etossi)benzonitrile
A b u n d a n c e
S c a n
2 7 2 9
(1 7 .6 9 6
m in ) : A M 5 3 . 3 . D \ d a t a . m s
7 5
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2 4 0 0 0 0 0
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5 0 0
m / z -->
93
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
GC-MS del N-metil-N-(2-(metiltio)etil)anilina
Abundanc e
T IC: AM 54.2.D \ data.ms
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T ime-->
A b u n d a n c e
S c a n 2 2 9 8 ( 1 5 . 2 3 0 m in ) : A M 5 4 . 2 . D \ d a t a . m s
1 2 0
6 5 0 0 0 0
6 0 0 0 0 0
5 5 0 0 0 0
5 0 0 0 0 0
4 5 0 0 0 0
4 0 0 0 0 0
3 5 0 0 0 0
3 0 0 0 0 0
2 5 0 0 0 0
2 0 0 0 0 0
1 5 0 0 0 0
1 0 0 0 0 0
7 7
1 8 1
5 0 0 0 0
5 1
9 7
0
5 0
1 0 0
1 4 7
1 5 0
2 0 7
2 0 0
2 4 9
2 5 0
2 8 1
3 4 1
3 0 0
3 5 0
3 9 9
4 0 0
4 2 9
5 0 3
4 5 0
5 0 0
m / z -->
94
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
1
H NMR del 2,2-bis-[p-(2-metiltioetil)fenossi]propano
13
C del 2,2 del bis(metil-bis(fenossietil)solfuro)etano
95
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
GC-MS 2,2 del bis(metil-bis(fenossietil)solfuro)etano
A b u n d a n c e
S c a n
7 1 6 9
(4 4 .1 0 2
m in ) : A M 6 8 . 4 . D \ d a t a . m s
7 5
3 2 0 0 0 0 0
3 0 0 0 0 0 0
2 8 0 0 0 0 0
2 6 0 0 0 0 0
2 4 0 0 0 0 0
2 2 0 0 0 0 0
2 0 0 0 0 0 0
1 8 0 0 0 0 0
1 6 0 0 0 0 0
1 4 0 0 0 0 0
1 2 0 0 0 0 0
1 0 0 0 0 0 0
8 0 0 0 0 0
6 0 0 0 0 0
3 0 2
4 0 0 0 0 0
2 0 0 0 0 0
1 0 7
1 3 5
1 6 9
5 1
5 0
2 1 2
1 9 1
0
1 0 0
1 5 0
2 0 0
2 3 9 2 5 9
2 5 0
2 8 1
3 2 7
3 0 0
3 5 5
3 5 0
4 0 1
4 0 0
4 2 9
5 0 3
4 5 0
5 0 0
m / z -->
96
Laureanda: Giulia Carraro
Matr. 815596
6.2 Retta di taratura
La retta di taratura utilizzata per il metil (2-fenossietil)solfuro 8 è stata costruita via HPLC
utilizzando come standard esterno il p-xilene.
La resa del prodotto 8 è stata calcolata seguendo l’equazione:
m8 = 1.532 ∙ mp-xilene ∙ A8 /A p-xIlene
dove m8 e mp-xilene indicano rispettivamente la massa in grammi del prodotto 8 e la massa
dello standard, p-xilene appunto, aggiunto.
A8 e
Ap-xilene
indicano invece rispettivamente le aree dei picchi del prodotto 8 e dello
standard registrati via HPLC.
97
