ruolo della metformina in pazienti con insulino resistenza

RUOLO
DELLA
METFORMINA
IN
PAZIENTI
CON
INSULINO RESISTENZA E PCOS
A. Stanziano
INTRODUZIONE
La
sindrome
dell’ovaio
policistico
(Polycystic
Ovarian
Syndrome o PCOS) è uno dei disturbi endocrinologici più comuni
nelle donne in età fertile, con una prevalenza stimata tra il 4 ed il 12%
(1) e rappresenta la causa più frequente di infertilità legata ad
anovularietà cronica.
La prima descrizione della PCOS risale al 1935 (2).
Nonostante i numerosissimi studi effettuati, non si è ancora
pervenuti ad un chiarimento definitivo su quali siano le cause di
questa malattia (3).
Oggi sappiamo che la PCOS rappresenta una sindrome
dismetabolica molto complessa, caratterizzata da una espressione
fenotipica variabile, che coinvolge l’ipotalamo, l’ipofisi, le ovaie, il
surrene, il tessuto adiposo periferico e il metabolismo insulinico.
Queste alterazioni, contribuiscono a creare uno squilibrio
generalmente associato ai tre segni caratteristici: oligo-ovulazione,
irsutismo ed infertilità.
Inoltre, con una certa frequenza, può essere presente aumento
ponderale o obesità.
Si tratta, quindi, di una patologia dalle importanti implicazioni
per la salute della donna, sia dal punto di vista della sua capacità
riproduttiva, sia del suo stato metabolico.
Di recente, si è data importanza al ruolo svolto dalla regolazione
dei livelli di insulina nella patogenesi della PCOS, che può portare a
lungo termine allo sviluppo di patologie importanti:
 Cancro endometriale (4),
 Diabete di tipo II (5),
 Dislipidemie, ipertensione e problemi cardio-vascolari (6,7).
Studi recenti hanno dimostrato che la riduzione dell’insulinemia,
raggiunta sia tramite il controllo del rilascio dell’insulina a livello
pancreatico, sia attraverso il miglioramento della sensibilità periferica
all’insulina, provoca nelle donne con PCOS una riduzione delle
concentrazioni
plasmatiche
degli
androgeni
miglioramento nella funzione ovulatoria.
circolanti
e
un
Alcune evidenze sperimentali suggerirebbero, inoltre, che gli
agenti che migliorano la sensibilità all’insulina, quali la metformina
avrebbero anche effetti migliorativi su quelle complicanze della PCOS
attribuibili all’insulinoresistenza (8,9).
Aspetti della PCOS
L’insorgenza e l’instaurarsi della PCOS sono il risultato di una
complessa serie di alterazioni di meccanismi fisiologici, per cui non
sempre assistiamo ad una piena espressione di questa sindrome,
ovvero non si evidenziano necessariamente tutti i sintomi e segni
clinici della patologia come descritti classicamente da Stein e
Leventhal (10).
ADOLESCENZA
POST-ADOLESCENZA
POST-MENOPAUSA
Insulinoresistenza
Insulinoresistenza/iperinsulinemia
Diabete di tipo II
Oligomenorrea
Infertilità
Ipertensione
Irregolarità del ciclo mestruale
Irsutismo
Malattie cardiache
Irsutismo
Acne
Dislipidemia
Acne
Alopecia
Ictus
Alopecia
Aumento ponderale
Aumento ponderale
Obesità
TABELLA 1: Possibili manifestazioni cliniche della sindrome dell’ovaio policistico
durante la vita della donna.
L’ecografia ha fornito un prezioso strumento nella diagnosi
della PCOS.
Come già evidenziato dagli studi di Stein e Leventhal, l’ovaio in
pazienti con PCOS può presentare caratteristiche peculiari, quali
l’aumento delle sue dimensioni, l’ispessimento della capsula e
presenza di cisti follicolari multiple ricoperte da stroma abbondante.
I follicoli generalmente crescono fino a raggiungere il diametro
di 6-8 mm, senza che vi sia un corrispondente aumento della biosintesi
degli estrogeni (11).
A questo punto dovrebbe aver luogo la selezione del follicolo
dominante, mentre qui assistiamo al blocco della crescita follicolare.
Un meccanismo proposto suggerisce la sintesi prematura, da
parte delle cellule follicolari della granulosa, di recettori per l’LH e
quindi un aumento della sensibilità del follicolo a questo ormone ad
uno stadio molto precoce dello sviluppo.
La sintesi anzitempo dei recettori per LH sarebbe indotta
dall’insulina (12).
L’LH, che in condizioni fisiologiche è il principale regolatore di
androgeni da parte della teca ovarica, nella PCOS tende ad essere
prodotto
in
quantità
maggiori,
soprattutto
per
l’aumento
dell’ampiezza, ma anche della frequenza dei suoi picchi secretori
(rapporto LH/FSH maggiore di 2,5, normalmente è pari a 0.8-1.00),
con il risultato di una ipreproduzione di androgeni.
Nella PCOS l’iperandrogenismo non è determinato soltanto da
questo difetto a livello ovarico, ma coinvolge anche un meccanismo
disregolativo surrenalico.
Inoltre, è ben noto che più della metà delle donne con PCOS
presentano una obesità a fenotipo addominale o viscerale, si rilevano
generalmente concentrazioni di VLDL, apolipoproteina B e trigliceridi
più elevate rispetto alla norma (13-17).
Recentemente, sono stati studiati diversi geni per i quali si era
supposto un coinvolgimento nell’eziopatogenesi della PCOS: tra
questi i più interessanti si sono rivelati il gene che codifica la proteina
P450c17, enzima coinvolto in un passaggio cruciale della biosintesi
degli ormoni steroidei, e il gene CYP11a, che codifica per l’enzima
responsabile del distacco della catena laterale del colesterolo.
Insulinoresistenza e Iperinsulinemia
L’insulina gioca un ruolo fondamentale nel controllo endocrino
e paracrino delle ovaie.
È oramai dimostrato che più del 70% delle pazienti con PCOS
presentino insulinoresistenza (18).
Questo difetto metabolico è riferibile ad una ridotta funzionalità del
recettore insulinico dovuta alla iperfosforilazione dei residui serinici
del recettore stesso da parte di una serina-treonina chinasi.
Tale iperfosforilazione fa si che quando l’insulina si lega al
recettore questo “recepisca” meno fortemente la presenza del suo
ligando endogeno con il risultato di una attenuazione del segnale
endocrino
dell’ormone
e
l’instaurarsi
della
condizione
di
insulinoresistenza.
Lo stesso meccanismo, agendo a livello del citocromo P450c17,
induce
iperandrogenismo
ovarico
e
surrenalico;
infatti,
l’iperfosforilazione della serina nella molecola dell’enzima (P450c17) stimola significativamente l’attività steroidogenetica sia a livello
ovarico sia a livello surrenalico causando un aumento della
produzione di androgeni senza peraltro modificare le quote di ACTH
(19).
Un solo meccanismo molecolare è quindi in grado di spiegare
due dei principali disturbi della PCOS (5,14).
Inoltre nella PCOS, è spesso presente un eccesso di produzione
di insulina da parte del pancreas, eccesso che rappresenta un serio
fattore di comparsa di diabete non insulino-dipendente.
L’eccessiva attività delle cellule beta del pancreas non dipende
dall’obesità e non è generalmente associata a diminuita tolleranza al
glucosio.
È stato dimostrato che l’insulina ha un ruolo attivo
nell’amplificare la produzione stimolata dall’LH di androgeni, a
livello delle cellule tecali.
Ciò
spiegherebbe
la
prevalenza
della
sintomatologia
iperandrogenica nei soggetti obesi con PCOS. Da dati ottenuti in vitro
da tessuto stromale proveniente da donne normali e da donne con
PCOS si è inoltre potuto dimostrare che la risposta potenziante
dell’insulina sull’LH è molto maggiore nei tessuti delle donne affette
da PCOS, il che dimostra una maggiore sensibilità ovarica all’azione
insulinica nella PCOS rispetto alle donne normali (20).
Un secondo meccanismo che porta ad alterare i valori normali
di androgeni circolanti è costituito dalla riduzione operata
dall’insulina dei livelli della proteina legante gli ormoni sessuali (sex
hormon binding globulin o SHBG) plasmatica (14).
Tale riduzione ha l’effetto di innalzare i livelli ematici di
testosterone libero, e quindi di aumentare la biodisponibilità di questo
potente androgeno (21).
Oltre a modulare positivamente l’azione delle gonadotropine a livello
ovarico, amplificando il segnale steroidogenico, l’insulina ha un
effetto stimolatorio diretto sulla steroidogenesi nelle cellule della
granulosa sia nell’ovaio normale che in quello policistico (22,23).
Queste azioni sembrano essere mediate da due diversi recettori,
quelli suoi propri (sono infatti presenti a livello ovarico recettori con
elevata affinità per l’insulina) (24) ma anche dai recettori dell’IGF-I,
avendo questi ultimi una struttura simile al recettore dell’insulina.
Recentemente alcuni studi clinici che prevedevano l’utilizzo
nella PCOS di farmaci insulino-sensibilizzanti quali la metformina e il
troglitazone hanno fornito risultati incoraggianti sul miglioramento
della sensibilità all’insulina (e sul conseguente abbassamento dei
livelli di insulina circolante) e hanno confermato una riduzione
significativa delle concentrazioni basali del testosterone (totale e
libero), come pure un incremento dei livelli ematici di SHBG, in
particolare nelle donne obese con PCOS. Quindi questi agenti
potrebbero avere un ruolo terapeutico importante nel trattamento sia
dell’anovularietà che dell’irsutismo (5,25,26).
In conclusione si può affermare che l’insulina agisce come un
vero e proprio ormone gonadotropo a livello ovarico in quanto: (a)
rappresenta un importante fattore di regolazione della sintesi ovarica
degli androgeni e del loro metabolismo; (b) l’iperinsulinemia può
essere responsabile, almeno in parte, dell’iperandrogenismo nelle
donne con PCOS (27).
La letteratura recente ha dimostrato come la diagnosi
laboratoristica di insulino resistenza sia molto semplice. Valori
inferiori a 4,5 nel rapporto glicemia ed insulinemia (G/I) sono da
considerare come indice di insulinoresistenza (28).
Metformina
La Metformina è stata introdotta come farmaco per il
trattamento del diabete già nel lontano nel 1957.
È
un
biguanide, e
come
tale
ha
una
azione
anti-
iperglicemizzante, ovvero invece di stimolare la liberazione di
insulina a livello delle cellule  del pancreas (come fanno le
sulfaniluree), agisce sensibilizzando i tessuti periferici all’azione
dell’insulina
con
un
meccanismo
non
ancora
chiarito,
e
contemporaneamente riduce la produzione epatica di glucosio
inibendo la gluconeogenesi (29,30).
Sembra anche che abbia una azione a livello intestinale di
riduzione dell’assorbimento del glucosio, ma questo effetto non ha
probabilmente alcuna rilevanza clinica.
Attualmente la Metformina è considerata il farmaco di elezione
nel trattamento del diabete nelle pazienti obese (31).
Gli effetti della somministrazione di Metformina in donne con
PCOS (32) comprendono una riduzione dei livelli plasmatici di
testosterone libero e totale, aumento della sintesi di SHBG e FSH,
miglioramento della sensibilità all’insulina, diminuzione della
pressione sistolica (32) come pure ripristino della funzione ovarica
normale (34-36).
Un recente studio condotto dall’equipe del Jewish Hospital di
Cincinnati ha affermato che la metformina è in grado di ridurre
l’incidenza di aborti nel I trimestre in donne con PCOS grazie alla sua
azione sull’inibitore dell’attivatore del plasminogeno e nel prevenire
la comparsa del diabete gestazionale (37,38).
CONCLUSIONI
E' oramai dimostrato che più del 70% delle pazienti con PCOS
presentano insulinoresistenza (18).
L’insulinoresistenza e il conseguente aumento dei livelli
plasmatici di insulina sono responsabili delle alte concentrazioni degli
androgeni in queste pazienti (39).
Fulghesu e al. nel 1997 hanno dimostrato che durante la
stimolazione ovarica la produzione di E2 e il rapporto E2/A sono più
alti nelle pazienti con PCOS con alti livelli di insulina rispetto a donne
normoinsulinemiche.
Questi concludono che gli alti livelli di insulina provocano una
maggiore
risposta
endocrina
delle
ovaie
indotta
dal
FSH,
predisponendo alla sindrome da iperstimolazione ovarica (40).
Altri Studi scientifici, hanno dimostrato come in donne con
PCOS, la frequenza di ovulazioni spontanee e indotte, possa essere
aumentata riducendo i livelli di insulina con la Metformina (41).
Inoltre è stata valutata l’importanza del trattamento con la
metformina per regolarizzare la frequenza dei cicli mestruali andando
a ridurre i livelli di LH, del Testosterone libero, del rapporto LH/FSH
e dell’androstenedione (36,42-44).
Nestler e Jakubowicz hanno dimostrato come riducendo i livelli
di insulina con la metformina si riduceva l’attività ovarica del
citocromo P450c-17, enzima chiave nella sintesi degli androgeni;
questo è stimolato direttamente dall’insulina nelle pazienti con PCOS.
Numerosi sono gli studi che hanno confermato l'assenza di
teratogenicità della metformina, dando importanza al suo ruolo nel
ridurre i rischi di aborto nel I trimestre e di diabete gravidico in queste
pazienti (45).
L’insulina gioca un ruolo fondamentale anche nel controllo
endocrino e paracrino delle ovaie.
Il ruolo metabolico del farmaco permette di ridurre il rischio di
iperstimolazione di queste pazienti, di migliorare la risposta all’FSH
esogeno, migliorando la qualità degli ovociti.
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