Genetica in Geriatria: dalla diagnosi precoce alla terapia

ISTITUTO DI RICOVERO E CURA A CARATTERE SCIENTIFICO
Ospedale “Casa Sollievo della Sofferenza”
Opera di San Pio da Pietrelcina, 71013 San Giovanni Rotondo (FG) – http://www.operapadrepio.it
Dott. Davide Seripa
Dipartimento di Scienze Mediche
Unità Operativa di Geriatria & Laboratorio di Gerontologia-Geriatria
Genetica in Geriatria:
dalla diagnosi precoce alla terapia
55° Congresso della Società Italiana di Gerontologia e Geriatria
*****
Firenze, 30/11/10 - 4/12/10.
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La genetica e il tempo
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Il processo di invecchiamento mostra
grande eterogeneità tra gli individui
Nonostante sia un processo comune a
tutti gli individui, esso differisce da
individuo a individuo.
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Una data coorte di nascite in un dato
paese mostra un’ampia variazione della
durata
della
vita.
Capire
quale
percentuale di questa variazione è
dovuta a differenze genetiche tra gli
individui e capire il ruolo di specifici
fattori genetici in questa variabilità è
fondamentale per capire la genetica
dell’invecchiamento.
Christensen K, Johnson TE, Vaupel JW. The quest for genetic determinants of human longevity: challenges and insights. Nat Rev Genet 2006;7:436448.
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Studi su gemelli vissuti nelle stesse condizioni
socio-economiche ed ambientali hanno dimostrato che
il 25-30% di questa eterogeneità nella durata della
vita è dovuta a fattori genetici.
Questo fa supporre l’esistenza di geni che possono
influenzare il processo di invecchiamento.
L’esistenza di questi geni è stata dimostrata
studiando le sindromi progeroidi.
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Sindrome di Hutchinson-Gilford
(progeria dell’infanzia)
Sindrome di Werner
(progeria dell’adulto)
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Sindrome di
Hutchinson-Gilford
Sindrome
di Werner
La sindrome di Hutchinson-Gilford
(HGPS) è un disordine infantile
causato dalla mutazione C1824→T nel
gene della Lamina A (LMNA) al locus
1q21.2.
La sindrome di Werner (WRN) è un
disordine dell’età giovanile causato
da mutazioni nel gene RECQL2
(8p12-p11.2) che codifica una DNA
elicasi.
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Nature Reviews – Molecular Cell Biology 2010;11:567-578.
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Le sindromi progeroidi
1)Mostrano solo uno o alcuni tratti fenotipici dell’invecchiamento fisiologico.
2)Per la maggior parte mostrano tratti fenotipici non caratteristici
dell’invecchiamento fisiologico.
3)Sono causate da eventi severi (mutazioni geniche) che non sono mai
presenti nell’invecchiamento fisiologico.
4)Rispetto alle 3.000 sindromi con segni fenotipici di progeria, non è mai
stata caratterizzata una sindrome con un fenotipo longevo.
5)Raramente sono state caratterizzate mutazioni che conferiscono
longevità, ma sempre relative ad una singola via metabolica.
6)Queste mutazioni influenzano una singola via metabolica rispetto a tutti
quelli coinvolti nell’invecchiamento fisiologico.
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Geni che possono
influenzare il processo di invecchiamento
1) Geni che causano invecchiamento precoce (aging genes).
2) Geni che aumentano le aspettative di vita o la life-span
(longevity genes).
3) Geni che influenzano il tasso di invecchiamento fisiologico o
il rischio di malattie ad insorgenza tardiva.
Butler RN, Austad SN, Barzilai N, Braun A, Helfand S, Larsen PL, McCormick AM, Perls TT, Shuldiner AR, Sprott RL, Warner HR. Longevity genes:
from primitive organisms to humans. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2003l;58:581-584.
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Geni che causano invecchiamento precoce
La presenza di tali geni diminuirebbe la fitness riproduttiva
della specie, e andrebbero quindi incontro a selezione negativa.
Geni che causano longevità
La presenza di tali geni aumenterebbe la capacità riproduttiva
della specie, e andrebbero quindi incontro a selezione positiva.
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Geni che alterano l’invecchiamento fisiologico
modulando il rischio di malattie ad insorgenza tardiva
o modulando il normale invecchiamento fisiologico
Questi geni influenzano drasticamente le aspettative di vita della popolazione, e
probabilmente ci possono dare informazioni importanti sulla genetica
dell’invecchiamento. Polimorfismi in questi geni possono rappresentare quella miriade
di piccoli eventi genetici semplici che possono conferire un fenotipo di
invecchiamento patologico, di successo o longevo.
(es. geni comuni invecchiamento/tumori, oppure il polimorfismo dell’apoE)
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I polimorfismi
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Variazioni nei geni
Severe
Non-severe
Mutazioni
Polimorfismi
Responsabili del fenotipo
osservato
Contribuiscono in parte
al fenotipo osservato
Malattie mendeliane
Sindromi genetiche
Malattie complesse
Invecchiamento
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Expression of genetic disease according to age
Gelehrter, Collins, Ginsburg: Principles of Medical Genetics, Williams & Wilkins, Baltimore 1998
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I polimorfismi nell’invecchiamento sano
1344 anziani sani
64 centenari
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Il quarto allele del polimorfismo dell’apoE
C3937
T3937
T3937
C3937
rs429358
Cys 112
Cys 112
Arg112
Arg112
Cys 158
Arg158
Arg158
Cys 158
E2
E3
E4
E3r
CGC (Arg)→TGC (Cys)
T4075
T4075
C4075
C4075
ε3r
ε2
ε3
ε4
rs7412
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Famiglie ε3r
I
1
2
?
II
?
1
2
ε3r/ε4
III
ε2/ε3
1
2
ε2/ε4
ε3/ε4
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Cys 158
Cys 112
Arg158
Cys 112
ApoE2
ApoE3
Cys 158
Arg112
Arg158
Arg112
ApoE3R
ApoE4
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L’allele APOE ε3r
• L’allele ε3r è raro. Fino ad oggi è stato caratterizzato
solo in 4 famiglie, di cui 3 italiane caucasiche. Questo
suggerisce la presenza di un effetto fondatore nel
nostro paese.
• Non ha nessuna influenza sull’assetto lipidico.
• Non sembra essere associato a nessuna patologia.
• L’isoforma E3r ha la stessa carica elettrica
dell’isoforma E3, la più comune nella popolazione.
• È un allele che potrebbe andare incontro a selezione
positiva, come è stato per l’ε3.
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I polimorfismi nell’invecchiamento patologico
Uomini
Age 2010
Donne
(N = 2128)
Functional disability
P = 0.030
Yes
No
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(N = 2124)
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Welsh-Bohmer KA, Gearing M, Saunders AM, Roses AD, Mirra S. Apolipoprotein E genotypes in a neuropathological
series from the Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease. Ann Neurol 1997;42:319-325.
Saunders AM, Hulette O, Welsh-Bohmer KA, Schmechel DE, Crain B, Burke JR, Alberts MJ, Strittmatter WJ,
Breitner JC, Rosenberg C. Specificity, sensitivity, and predictive value of apolipoprotein-E genotyping for sporadic
Alzheimer’s disease. Lancet 1996;348:90 –93.
Tsuang D, Larson EB, Bowen J, McCormick W, Teri L, Nochlin D, Leverenz JB, Peskind ER, Lim A, Raskind MA,
Thompson ML, Mirra SS, Gearing M, Schellenberg GD, Kukull W. The utility of apolipoprotein E genotyping in the
diagnosis of Alzheimer disease in a community-based case series. Arch Neurol 1999;56:1489-1495.
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APOE e Alzheimer
La diagnosi di malattia di Alzheimer sporadica rimane una
diagnosi probabile (criteri NINCDS-ADRDA), con una certezza
che sia la diagnosi giusta di circa il 55%!
L’analisi del genotipo APOE
garantisce che la diagnosi di Alzheimer sia quella giusta
al 84% in pazienti ε3/ε4, e al 97% in pazienti ε4/ε4.
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Pazienti AD (n = 169)
Controlli (n = 99)
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Nature Genetics 2009;41:1094-1100.
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90%
80%
AD
(n = 201)
P = 0.012
P = 0.011
70%
60%
50%
Non-E4
40%
E4
30%
20%
10%
0%
Psicotici Affettivi Iperattivi
Apatici
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I polimorfismi nella terapia
(n = 69)
(n = 46)
Questo polimorfismo
(rs1080985)
non è un polimorfismo
funzionale!
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N = 552 screened
339 men/213 women
Age ≥ 65 years
Refusal to enter
in the study or to sign
the informed consent
(n = 32)
Symptoms of depression,
obsessive-compul sive
disorders and anxiety
(n = 96)
Did not fulfill
the inclusion
criteria
(n = 301)
Diagnosis of MCI
(MMSE score 24-27,
CDR = 0.5)
(n = 31)
Concomitant assumption of drugs
extensively metabolized
by CYP2D6
(n = 27)
N = 65
27 men/38 women
mean age 75.46 ± 8.39
(donepezil 5mg/daily for 1 month)
Patients who dropped out from the
study due to side effects.
Nausea and vomiting
(n = 2)
Responders
(n = 38)
Bradycardia
(n = 1)
Abdominal pain
(n = 2)
Donepezil 10mg/daily for 5 months
(n = 57)
Dizziness
(n = 2)
Diarrhea
(n = 1)
Non-responders
(n = 19)
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Chromosome
SNP ID
position(#)
DNA
Protein
CYP2D6
Enzyme activity
Enzyme activity
Assigned
change
change
allele
(in vivo)(§,¶)
(in vitro)(§,¶,†)
enzyme activity
Decreased (s)
Decreased(##)
↓
Identified
in the study
40,853,749
rs28371725
G2,988→A
Splicing defect
*41
40,853,802
rs5030867
A2,935→C
His324→Pro
*7
None (s)
N.D.
↓
No
40,853,887
rs16947
C2,850→T
Arg296→Cys
*2
Normal (d,dx,s)
Normal (b,dx)
↔
Yes (R,NR)
40,854,120
rs5030656
2,615-2,617delAAG
Lys281 del
*9
Decreased (b,d,s)
Decreased (b,d,s)
↓
Yes (R)
40,854,188
rs35742686
2,549delA
259 Frameshift
*3
None (d,s)
None (b)
↓
Yes (R,NR)
40,854,891
rs3892097
G1,846→A
Splicing defect
*4
None (d,s)
None (b)
↓
Yes (R,NR)
40,854,979
rs5030865
G
*8
None (d,s)
N.D.
↓
No
40,854,979
rs5030865
G1,758→A
Gly169→Arg
*14
None (d)
None (b,dx)
↓
No
40,855,030
rs5030655
1,707delT
118 Frameshift
*6
None (d,dx)
N.D.
↓
Yes (R,NR)
40,855,078
rs61736512
G1,659→A
Val 136→Met
*29
Decreased(##)
Decreased(##)
↓
Yes (R)
40,855,716
rs28371706
C1,023→T
Thr107→Ile
*17
Decreased (d)
Decreased (b)
↓
No
40,856,614
rs5030862
G124→A
Gly →Arg
*12
None (s)
N.D.
↓
No
40,856,638
rs1065852
C100→T
Pro34→Ser
*10
Decreased (s)
Decreased (b,dx)
↓
Yes (R,NR)
40,858,326
rs1080985
C-1584→G
--
*2A
Normal (d,dx,s)
Normal (b,dx)
↔
Yes (R,NR)
22q13.1
--
Gene duplication
--
*1XN
N.D.
↑
Yes (R,NR)
22q13.1
--
Gene deletion
--
*5
N.D.
↓
Yes (R)
(#) Number
(§)As
→T
Gly
169
→STOP
42
Increased
of bases from p ter on the minus DNA strand.
reported by the home page of The Hu man Cy tochrome P450 (CYP) Allele No menclatu re Co mmi ttee.
(¶)Assessed
(†)N.D.:
(‡)R:
1,758
by using the metabolic probes bufuralol (b), desbrisoquine (d), dex tro metorp han (dx), sparteine (s).
Not determined.
Responders; NR: Non-responders.
(##)Assessed
with a non-specified meta bolic probe.
(##)
None (d,s)
Yes (R,NR)
(‡)
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Polimorfismi funzionali nel gene CYP2D6
P = 0.005
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Conclusioni (CYP2D6 e donepezil)
•Varianti genetiche del CYP2D6 associate ad una ridotta/assente attività
enzimatica risultano associate ad una risposta al trattamento con donepezil.
•Sono necessari studi ulteriori sui polimorfismi nei geni CYP3A4 e CYP2A1 per
identificare in maniera definitiva il set genetico di pazienti Alzheimer che
rispondono/non-rispondono al trattamento con donepezil.
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Il polimorfismo 5HTTLPR nel gene
trasportatore della serotonina
rs140701
(A→G)
rs4795541 (22bp tandem repeat)
rs3813034
(C→A)
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Risposta al trattamento con SSRI
(164 responders e 70 non-responders)
P = 0.023
P = 0.029
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Questo polimorfismo in realtà è una VNTR
(Variable Number of Tandem Repeat)
di 23 basi che può mostrare diversi alleli
L/S
L/L
XL/L
L/L
L/L
L/S
L/S
L/S
L/S
Allele L: 16 ripetizioni
Allele S: 14 ripetizioni
L/L
S/XS
L/S
S/S
Allele XL: 16 ripetizioni
Allele XS: 13 ripetizioni
Effetto dose?
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Famiglie 5HTTLPR
I
1
2
?
II
?
1
2
XL/L
III
L/S
1
2
L/L
L/S
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Conclusioni (5HTTLPR e SSRI)
• L’analisi del locus genico SLC6A4, ed in particolare dello SNP
rs4795541, può essere utile nell’identificare sottogruppi di pazienti
con LO-MDD che hanno differente risposta al trattamento con SSRI.
• Studi ulteriori su campioni più ampi sono necessari per valutare
l’utilità clinica dell’analisi del locus genico SLC6A4 in pazienti anziani
con depressione che necessitano di un trattamento con SSRI.
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Polimorfismi e ADR
I polimorfismi rs1799853 e rs1057910 nel gene del CYP2C9 nell’emorragia
gastroduodenale conseguente all’uso di FANS
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O
R
=
3. P =
8
(1 0.0
.0 3
90 6
–1
3.
19
O
R
0)
=
12 P
.9 =
(2 0.0
.9 0
17 1
–5
7
.9
22
)
Risultati
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Conclusioni (polimorfismi e ADR)
•Il genotipo del gene CYP2C9 può essere utile ad identificare
sottogruppi di soggetti che potenzialmente hanno un maggior
rischio di EGD quando vengono trattati con FANS metabolizzati dal
CYP2C9
•Sono comunque necessari studi ulteriori per valutare l’efficacia di
una strategia che impiega il genotipo del gene CYP2C9 in soggetti
sottoposti a terapia con FANS prima di introdurre questa analisi
nella pratica clinica.
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Conclusioni generali sul ruolo dei polimorfismi nella terapia
•Lo scopo unico di uno studio di farmacogenetica non è un’associazione statistica, ma
l’identificazione di un set genetico ad personam.
•Questo è particolarmente importante in pazienti pluritrattati (ad es. gli anziani),
esposti ad un alto rischio di reazione avversa.
•Per le conoscenze genetiche e tecnologiche attuali siamo ampiamente in grado di
introdurre le analisi di farmacogenetica nella pratica clinica.
ISTITUTO DI RICOVERO E CURA A CARATTERE SCIENTIFICO
Ospedale “Casa Sollievo della Sofferenza”
Opera di San Pio da Pietrelcina, 71013 San Giovanni Rotondo (FG) – http://www.operapadrepio.it
Conclusioni finali
•
•
•
•
E’ difficile identificare un ruolo per degli eventi severi (mutazioni
del DNA) nell’invecchiamento sano e patologico.
Questo non depone a favore dell’esistenza di geni per
l’invecchiamento precoce (aging genes) e per la longevità (longevity
genes) o comunque di geni che svolgono un ruolo cardine in questi
processi considerati nel loro insieme.
Contrariamente, si è dimostrato ampiamente che polimorfismi in geni
comuni possono contribuire in maniera importante all’invecchiamento
sano e patologico.
L’analisi di polimorfismi può essere utile nella pratica clinica per la
diagnosi e nella cura di patologie geriatriche.
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L’indice prognostico multidimensionale
Inclusione negli indici di valutazione multidimensionale di un
item che tenga conto delle caratteristiche genetiche
dell’individuo (ad es. APOE).
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La genetica e l’indice prognostico multidimensionale
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L’indice prognostico multidimensionale
e il polimorfismo dell’APOE
P = 0.008
P = 0.008
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L’indice prognostico multidimensionale
e il polimorfismo dell’ACE
P = 0.015
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Conclusioni riguardo l’introduzione della
variabile genetica nella valutazione
multidimensionale
•È possibile inserire la variabile
multidimensionale.
genetica nella valutazione
•Nel prossimo futuro è necessario:
1.
Inserire la variabile genetica nei vari indici di valutazione
per stimare il grado di predittività;
2. Valutare la predittività degli stessi indici inserendo diversi
polimorfismi.
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Michele Corritore
Carlo Scarcelli
(medico)
(medico)
Valeria Niro
Giulia H. Paroni
Leandro Cascavilla
(medico)
(biologo)
(medico)
Grazia D’Onofrio
(psicologo)
Davide Seripa
(biologo)
Alberto Pilotto
(primario)
Filomena Addante
(medico)
Maria Urbano
(tecnico di laboratorio)
Carolina Gravina
(tecnico di laboratorio)
Maria Grazia Longo
(medico)