Lezione n°8

Chimica Analitica con elementi di statistica
Lezione n°8
Christian Durante
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Tel. 049-8275112
Zona quadrilatero ufficio 00 215 02 142
(orario di ricevimento: tutti I giorni previo appuntamento via mail o telefono)
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1
Attività farmacologica dei complessi di coordinazione
La chimica farmaceutica dei complessi si occupa dell’introduzione di ioni metallici in un
sistema biologico, sia che il metallo venga introdotto in maniera fortuita che in maniera
intenzionale
In maniera fortuita
• Avvelenamento da metalli
• Alterazione del metabolismo di metalli essenziali in seguito a malattie (ad es.
neurodegenerative)
In maniera intenzionale
A scopo terapeutico. La capacità degli ioni metallici di formare complessi con
biomolecole può essere ed è sfruttata a scopo farmacologico. Una prima
applicazione è data dalla terapia di chelazione.
A scopo diagnostico: complessi di ioni Gd3+ usati in risonanza magnetica
nucleare
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Attività farmacologica dei complessi di coordinazione
Un accumulo di ioni metallici può essere implicato anche nello sviluppo e nella patologia di
malattie neurodegenerative e genetiche
Malattia
Ione/i implicato/i
Alzheimer
Rame, zinco, ferro, alluminio
Parkinson
Ferro
Atassia di Friedreich
Ferro
Wilson
Rame
Sovraccarico di ferro dovuto a
trasfusioni
Ferro
Sclerosi laterale amiotrofica
Ioni redox-attivi
Encefalopatia spongiforme
trasmissibile
Rame
Cancro e Malaria
Ferro
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Attività farmacologica dei complessi di coordinazione
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Attività farmacologica dei complessi di coordinazione
Il saturnismo è una grave malattia dovuta all'esposizione professionale od accidentale al
piombo. L'esposizione cronica da piombo può avvenire con il consumo di distillati (talora
anche aceto) stoccati in vecchi contenitori di ceramica o contenenti piombo (cristalli).
A causa della resistenza alla corrosione e duttilità è stato ampiamente usato per lavori
idraulici, costruzione di edifici e navi. Il suo basso punto di fusione, ulteriormente ridotto con
l’aggiunta di stagno, ne ha fatto materiale per saldature fin dall’antichità
L’avvelenamento da piombo può venire anche dal consumo di acqua dolce che erode il
piombo delle tubature, presenti negli edifici costruiti prima degli anni ‘30, dal metallo per
saldare i tubi di rame usato sino al 1986, dai cibi contenuti in, vetro, recipienti, vasi, utensili,
recipienti saldati con il piombo, cosmetici e medicinali
Il piombo forma complessi forti con I leganti acetato:
Non può essere utilizzato negli impianti di lavorazione dell’industria conserviera: degrada la
qualità del prodotto
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Attività farmacologica dei complessi di coordinazione
Nell’antica Roma , per esempio, si conservava la frutta e la verdura utilizzando sali di
piombo, cucinavano in pentole di piombo, lo aggiungevano al vino per fermarne la
fermentazione, lo utilizzavano per verificarne la qualità, per dare colore o bouquet.
L'acetato di piombo è dolce al gusto; ed
era il principale componente dello
zucchero di Saturno, un dolcificante
prodotto facendo bollire e concentrare il
mosto in pentoloni di piombo
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Attività farmacologica dei complessi di coordinazione
• La galena era usata nell’antico Egitto per curare malattie degli
occhi e nella preparazione di colliri e mascara.
• Composti del piombo servivano per tingere di nero i capelli
nell’antica Roma così come in Medio Oriente o in Germania, e
questa pratica si protrasse fino al Medio Evo.
Dall’antica Grecia fino al 1920 era frequente usare come
trucco per il viso una polvere a base di piombo
conferendo alle guance colore pallido o rosato, ossidi di
piombo venivano utilizzati in Cina per il colore giallo da
utilizzarsi come abbellimento della fronte delle signore.
Nel 1760, Marie Gunning, una nobildonna irlandese, è
diventata
la
prima
vittima
documentata
di
avvelenamento da piombo nei cosmetici.
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Attività farmacologica dei complessi di coordinazione
L’uso di cosmetici contenenti piombo si diffuse molto in Europa
nel sedicesimo secolo con la moda di utilizzare piombo bianco
mescolato ad aceto che copriva il viso con una sorta di
maschera bianca ed aiutava a nascondere cicatrici dovute al
vaiolo, pustole, lentiggini ed in generale difetti della pelle.
Il piombo non solo rovinava ulteriormente la pelle ma faceva
anche cadere i capelli; da qui ebbe origine la moda, durante il
periodo Elisabettiano, di radere i capelli in modo da avere la
fronte molto alta
La morte di personaggi famosi come Beethoven e Goya, o i
disturbi mentali di Van Gogh, sono stati attribuiti a saturnismo.
Per i pittori si presume che l'intossicazione cronica sia dovuta al
loro contatto con i colori:
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Attività farmacologica dei complessi di coordinazione
Il piombo può penetrare nel corpo attraverso la pelle e il tratto gastrointestinale.
Il piombo assorbito entra nel sangue e viene immagazzinato nelle ossa e nei
tessuti morbidi, incluso il fegato. Il piombo che si accumula nel corpo viene
trattenuto nel sistema nervoso centrale, nelle ossa, nel cervello, nelle ghiandole e
nei capelli.
I sintomi dell'intossicazione possono essere:
• Nausea, vomito, diarrea, intensi dolori addominali;
• Anemia emolitica;
• Ittero per epatopatia;
• Insufficienza renale acuta;
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Attività farmacologica dei complessi di coordinazione
La terapia chelante comporta la somministrazione di un’opportuna molecola
complessante per la rimozione di ioni tossici (Pb2+, Hg2+, Fe3+, ecc.) dall’organismo.
In generale, l’organismo umano non ha dei meccanismi specifici per l’escrezione di
ioni metallici, una volta che questi sono stati assorbiti, ma solo meccanismi per
ridurne l’assorbimento (ciò vale anche per i metalli essenziali). Pertanto, in
particolari condizioni patologiche, o lavorative (per es. in miniere), o con diete
fortemente squilibrate o inquinate (es. pesci a Minimata, Giappone), un certo ione
metallico può accumularsi nell’organismo.
Gli ioni non essenziali, come Pb2+, Hg2+, Al3+, ecc., sono tossici oltre una certa
soglia. Ma anche ioni essenziali, come Fe3+ o Cu2+ possono essere tossici se la
concentrazione supera una certa soglia (“è la dose che causa la tossicità”).
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Attività farmacologica dei complessi di coordinazione
Se uno ione si accumula, l’unico modo pratico per eliminarlo dall’organismo è
quello di somministrare il farmaco chelante (legante forte per lo ione tossico), che
agisce così
1.
2.
3.
4.
5.
il legante viene assorbito nell’organismo come tale;
si redistribuisce nell’organismo;
complessa lo ione metallico tossico;
il complesso formato passa nel circolo sanguigno;
il complesso viene espulso dall’organismo attraverso i reni;
Non è facile avere molecole in grado di agire in questa maniera, dato che devono
possedere tantissimi requisiti. Per esempio devono essere selettivi formazione di
complessi il più forti possibili con lo ione metallico (devono essere in grado di
“rompere” quelli formati dai leganti endogeni). Sono, quindi, dei leganti polidentati
o macrociclici.
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Attività farmacologica dei complessi di coordinazione
Se C è il farmaco chelante ed L è il legante endogeno, questa proprietà può essere
valutata in vitro (misure chimiche) misurando
e
a pH fisiologico (= 7.4), e
verificando che il primo sia maggiore del secondo. In alternativa, si misurano i valori
di pM a pH=7.4 per C e per L, e si verifica che il primo sia maggiore del secondo.
L'acido
meso-2,3-dimercaptosuccinico
comunemente
abbreviato
DMSA
o
commercialmente noto anche come succimer o
chemet viene principalmente impiegato come
agente chelante nella terapia chelante del
piombo
L'isomero meso è quello utilizzato come agente chelante
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Attività farmacologica dei complessi di coordinazione
L’uso più diffuso della terapia di chelazione, almeno in Italia, è nel trattamento della
b-talassemia (anemia mediterranea). Tale malattia è geneticamente trasmessa (diffusa nelle
zone “malariche”) consiste nella sintesi di un'anomala forma di emoglobina. L’unica cura (a
parte il trapianto di midollo osseo) consiste in trasfusioni di sangue regolari e ripetute per
tutta la vita. Questo approccio terapico può creare serie complicanze, dal momento che le
trasfusioni frequenti possono favorire un accumulo patologico di ferro nel sangue
(emocromatosi). La terapia chelante utilizza farmaci come Deferasirox (legante tridentato)
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Attività farmacologica dei complessi di coordinazione
Deferiprone (legante bidentato)
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Attività farmacologica dei complessi di coordinazione
Altro esempio in cui la terapia chelante è impiegata è la Malattia di Wilson, una malattia
genetica le cui manifestazioni cliniche dipendono dall’accumulo di rame principalmente a
livello del fegato e del cervello. In Italia la Malattia di Wilson è riconosciuta Malattia Rara
“MR; con incidenza calcolata tra 1:30.000 e 1:100.000, anche se in Sardegna, a causa del
territorio “isolano”, la frequenza della malattia raggiunge livelli più elevati, circa 1:8.000 –
9.000. La cura prevede l'utilizzo di farmaci che riducono l'assorbimento di rame
(Penicillamine-viene utilizzato l’enantiomero destrogirro in quanto il levogiro è tossico) e ne
rimuovono l'eccesso dall'organismo, ma occasionalmente è necessario anche un trapianto di
fegato
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Attività farmacologica dei complessi di coordinazione
Una nuova terapia contro il morbo di Alzheimer, non ancora in uso, sta ricevendo una forte
attenzione dal mondo della ricerca scientifica chimico-farmaceutica: la terapia "target
metallico"
• il morbo di Alzheimer sarà la causa di morte
più comune nel mondo occidentale entro
pochi anni;
• Principale malattia neurodegenerativa 13%
sopra 65 anni 50% sopra 85 anni;
• attualmente non esistono terapie
Si basa sul ruolo che alcuni ioni metallici (ferro, rame, zinco, alluminio) hanno nella cascata
di eventi che porta alla morte neuronale. Appare ormai certo che tali ioni, complessandosi
con una proteina ben definita (b-amiloide), ne causino la precipitazione, con conseguente
morte cellulare. La terapia target si basa sulla somministrazione di un farmaco chelante per
rimuovere il metallo potenzialmente tossico dal cervello,
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Attività farmacologica dei complessi di coordinazione
A differenza del farmaco chelante, il legante target:
• deve poter attraversare la barriera emato-encefalica;
• deve formare complessi non troppo forti con ferro, rame e zinco. I complessi
devono essere abbastanza forti da rompere il complesso col b-amiloide, ma non
troppo da causare la rimozione massiccia dei metalli essenziali dal resto del
cervello:
K ’M-amiloide < K ’MC < K ’M-altri leganti endogeni
pMM-amiloide < pMMC < pMM-altri leganti endogeni
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Attività farmacologica dei complessi di coordinazione
Leganti usati per il morbo di Alzheimer
Benchè l’EDTA sia un buon legante per gli ioni implicati nel morbo di Alzheimer, è un anione a
pH neutro e perciò non riesce ad attraversare la barriera ematoencefalica e quindi non riesce
ad arrivare al cervello.
Desferrioxamina
(Deferoxamina o DFO))
D-penicillamina
(D-pen)
La desferroxiamina ha tre gruppi funzionali con acido idrossammico che in forma deprotonata
hanno una grossa affinità per gli ioni Fe3+ e viene anche usata per ridurre il sovraccarico di
ferro in pazienti affetti da talassemia e sottoposti a trasfusioni. La D-penicillamina è un agente
chelante che contiene sia donatori hard (N,O) che donatori soft (S) ed è molto efficace nel
rimuovere ioni rame (Cu2+ e Cu+) in pazienti con il morbo di Wilson.
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Attività farmacologica dei complessi di coordinazione
Farmaci chemoterapici
L’utilizzo di complessi è largamenente diffuso in Chemioterapia: uso di sostanze tossiche che
vengono assorbite selettivamente dalle cellule tumorali, causandone la morte, e non dalle
cellule sane. Il primo farmaco chemioterapico anticancro è stato un complesso dello ione
Pt2+, il cis-platino (tuttora usato per alcuni tipi di cancro).
Il cis-platino, una volta penetrato nelle cellule, perde i Cl–,
sia perché sono cineticamente labili, sia perché l'ambiente
cellulare è relativamente povero di cloruro.
Il Pt(NH3)22+ rimasto reagisce col DNA formando un
complesso:
sul DNA il Pt2+ si lega specificamente alla guanina e/o
all’adenina. Il complessamento tra Pt e DNA distorce il DNA e
lo disattiva, bloccando il replicamento cellulare.
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Attività farmacologica dei complessi di coordinazione
Le reazioni di complessamento possono essere anche dannose o indesiderate. Ad esempio, la
formazione di complessi a livello gastro-intestinale può sfavorire l’assorbimento di farmaci o
composti essenziali. Necessità di evitare l’assunzione contemporanea tra farmaco e farmaco,
oppure tra farmaco e certi componenti della dieta
Ad esempio, si raccomanda di non assumere contemporaneamente integratori a base di ioni
metallici (Fe2+ o altri) assieme a tetracicline o chinoloni (sono degli antibiotici). Fe2+ è uno
ione che viene tipicamente somministrato come integratore alle persone anemiche (carenza
di ferro). L’integratore si assume oralmente sotto forma di sali di ferro, come ad esempio il
solfato, oppure sotto forma di complessi deboli, come ad esempio il succinato (Suc2–).
i chinoloni sono antibiotici impiegati nelle infezioni delle vie urinarie ed in patologie animali
(brucellosi)
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Attività farmacologica dei complessi di coordinazione
Sia le tetracicline che i chinoloni sono leganti bidentati e sono in grado di formare complessi
forti con ioni metallici. La forma che si lega ai metalli ha carica –1, sia per le tetracicline che
per i chinoloni. Ai pH acidi dello stomaco le tetracicline e chinoloni sono nella loro forma
neutra. Quindi sono ben assorbibili in maniera passiva.
Ai pH acidi dello stomaco il ferro è presente come ione libero Fe2+ o in parte anche come
complesso Fe(Suc) + se è assunto come succinato.
Supponiamo ora di assumere contemporaneamente un integratore di ferro (per es. succinato)
ed una tetraciclina o un chinolone. tetraciclina e chinolone formano dei complessi stabili con
Fe2+ (la loro K’ è maggiore di quella dell’eventuale succinato). Quindi nel tratto gastrointestinale avviene la reazione
In entrambi i casi si forma un complesso di carica 1+, che è scarsamente assorbibile dalle
membrane cellulari. in questo modo, la persona che sta prendendo contemporaneamente
integratori di ferro e l’antibiotico non assorbe né il ferro né l’antibiotico, o al massimo assorbe
un po’ del componente in eccesso.
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Importanza delle costanti di stabilità a livello industriale e clinico
L’utilizzo di agenti chelanti per la sanificazione nell’industria alimentare è molto diffuso per la
necessità di evitare la formazione di complessi costituiti da ioni metallici tra cui in particolare
calcio e magnesio responsabili principali della formazione di incrostazioni.
Gli agenti chelanti come EDTA (in resine a scambio ionico: polifosfati, poliacrilati, etc.)
vengono utilizzati come addolcitori dell’acqua o detergenti in quanto caratterizzati da una
maggiore affinità chimica per calcio e magnesio, impediscono che si formino precipitati
ovvero dissolvono quelli creati
In questo modo la struttura del deposito viene a mancare e le
sostanze organiche che partecipano al complesso (come proteine,
grassi, etc.) possono essere degradate dalle soluzioni detergenti che li
contengono o utilizzate in un secondo stadio di lavaggio (es. soluzioni
alcaline).
Detersivo per lavastoviglie
L’utilizzo di agenti chelanti permette di ridurre i consumi idrici
(abbassa la durezza dell’acqua) ed energetici necessari a una completa
pulizia degli impianti che possono andare incontro a incrostazioni di
calcio e magnesio
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Importanza delle costanti di stabilità a livello industriale e clinico
In campo ambientale l’abbattimento o il recupero dei metalli pesanti attraverso processi di
fitoestrazione o migrazione elettrocinetica utilizza agenti complessanti come coadiuvanti
del processo. I chelanti, aumentando la concentrazione di metalli disciolti ottimizzando i
risultati della fitoestrazione
La loro aggiunta nel terreno ne aumenta la biodisponibilità e favorisce il lavoro dell’apparato
radicale nell’ accumulare ed adsorbire gli
inquinanti, prima del loro trasferimento e
immagazzinamento nella parte aerea delle
piante.
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Complessi dei metalli di uso diagnostico
1)
Medicina nucleare diagnostica (o medicina nucleare): viene dato al paziente una piccola
quantità di un complesso di un metallo radioattivo non nociva per le cellule. Poiché i
tessuti sani e quelli malati non assorbono le sostanze dall’ambiente circostante alla stessa
maniera e con la stessa velocità, si può registrare l’immagine della collocazione del
composto radioattivo nell’organismo tramite un rilevatore sensibile alla radiazione
emessa. In questa categoria rientrano anche certi complessi radioattivi, che emettono
forti radiazioni, usati per controllare il dolore associato con le metastasi ossee, o la
leucemia.
2)
Uso come mezzi di contrasto per l’imaging a risonanza magnetica (MRI). Nella MRI il
paziente è posto all’interno di un campo magnetico e le proprietà di rilassamento delle
molecole d’acqua nel corpo vengono misurate tramite la risonanza magnetica nucleare
(NMR). Poiché il contenuto di acqua nei tessuti sani è diverso che nei tessuti malati MRI
può produrre immagini tridimensionali basate sulle diverse velocità di rilassamento. Tali
velocità possono essere modificate con l’uso di complessi di metalli paramagnetici che
aumentano il contrasto nell’immagine.
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Complessi dei metalli di uso diagnostico
Il complessi del gadolinio (Gd3+), Indio (111In), e tecnezio-99 metastabile (99mTc) sono usati o
perché hanno proprietà paramagnetiche o perché radioattivi vengono utilizzati nella
risonanza magnetica nucleare o in radiologia.
 È chiaro che essendoci degli equilibri in gioco è importante valuta le condizioni in cui
questi farmaci vengono somministrati (orale, endovenosa, intramuscolare) poiché
diverse sono le condizioni di pH, temperatura e forza ionica e quindi diversa può
risultare la stabilità dei complessi.
 È importante valutare l’interazione con altri sistemi come ad esempio il siero nel flusso
sanguineo o con i componenti cellulari (membrana, nucleo, etc.). Per i composti
metallici usati per la diagnosi, a differenza di quelli usati per la terapia, la mancanza di
reattività chimica è fondamentale e, se deve avvenire un’interazione tra l’agente
diagnostico e un bersaglio biologico nella cellula, questa deve essere generalmente
breve e non distruttiva, senza causare danni alla cellula.
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Complessi dei metalli di uso diagnostico
Queste sostanze, somministrate per via
endovenosa in occasione dell' esame, si
fissano agli organi e si distribuiscono nei
vasi in maniera simile ai mezzi di
contrasto
iodati
per
radiologia.
La differenza consiste nel fatto che gli
atomi di gadolinio non emettono
direttamente segnali magnetici ma
modificano
temporaneamente
le
proprietà paramagnetiche delle zone
del corpo in cui vanno a fissarsi. Ne
risulta una modificazione del segnale
raccolto dall'apparecchio e quindi
dell'immagine RM
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Complessi dei metalli di uso diagnostico
Il Gd3+ viene usato in soluzione e complessato da leganti ciclici poliamminopolicarbossilici,
che servono ad evitare la tossicità dello ione libero per l'organismo umano.
Lo ione Gd3+ ha 7 elettroni negli orbitali f tutti a spin parallelo secondo la regola di Hund.
E’ quindi fortemente paramagnetico (S=7/2)
Gd3+
[Xe] 4f7
4f
Gli ioni Gd3+ possono quindi influenzare fortemente la velocità di rilassamento dei
nuclei degli idrogeni delle molecole di acqua circostanti sottoposte a campo
magnetico. Gli ioni Gd3+ hanno carattere hard.
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27
Complessi dei metalli di uso diagnostico
Risonanza magnetica nucleare
Si basa sulle proprietà magnetiche di nuclei con numero dispari di protoni (in particolare
l’idrogeno). Anche il nucleo infatti avendo una carica positiva netta e ruotando può avere un
momento di spin ed interagire con campi magnetici. Dalla velocità di rilassamento dei protoni
delle molecole di acqua localizzate nei tessuti molli e nei fluidi del corpo, si possono ottenere
importanti informazioni diagnostiche.
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Complessi dei metalli di uso diagnostico
Gli ioni Gd3+ paramagnetici si comportano quindi come piccoli magneti influenzando le
proprietà di rilassamento delle molecole di acqua che li circondano. I complessi di ioni Gd3+
usati in MRI hanno numero di coordinazione pari a 9 e si possono avere le seguenti geometrie:
in cui c’è invariabilmente una molecola di acqua legata (quella che viene più influenzata dalle
proprietà paramagnetiche dello ione Gd3+ ) e ligandi macrociclici ottadentati per avere una
grande stabilità, mentre la molecola di acqua è labile e può essere facilmente scambiata in
modo da permettere a molte molecole di solvente di risentire dell’effetto magnetico di Gd3+
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Complessi dei metalli di uso diagnostico
logb > 23
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Complessi dei metalli di uso diagnostico
Complessi mirati di ultima generazione
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31
Complessi dei metalli di uso diagnostico
Il tecnezio, un elemento di origine sintetica, non
possiede isotopi stabili, ma uno dei suoi isotopi
metastabili (= stato instabile che può esistere per un
tempo finito), il 99mTc o Tecnezio-99m, è uno degli
elementi fondamentali su cui si basa la medicina
nucleare a partire dagli anni ‘70.
Il tecnezio metastabile emette raggi con frequenza ottimale per essere rilevata, inoltre ha un
tempo di emivita di 6 ore, sufficientemente lungo per sintetizzare il farmaco, iniettarlo al
paziente e registrare l’immagine, ma anche sufficientemente corto per minimizzare il dosaggio
della radiazione nel paziente. Dal suo decadimento si ottiene il 99Tc, che ha un tempo di vita
molto lungo, è un debole emettitore di radiazioni (elettroni), ha una bassa concentrazione e si
elimina dal corpo rapidamente. Tutto ciò lo rende estremamente sicuro.
Il 99mTc si ottiene da un generatore 99Mo- 99mTc, secondo le reazioni riportate sotto.
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32
Complessi dei metalli di uso diagnostico
La tecnica medica che utilizza il tecnezio-99m è
la scintigrafia- . In pratica il generatore produce
ione pertecnato 99mTcO4- che però ha stato di
ossidazione VII, non adatto per preparare i
complessi radiofarmaceutici e viene quindi
ridotto a stati di ossidazione più bassi, in genere
I o V.
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33
Complessi dei metalli di uso diagnostico
Complessi del tecnezio usati in
medicina nucleare per l’imaging di
cuore, ossa, cervello e reni
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34
Complessi dei metalli di uso diagnostico
I cationi dei metalli alcalini (K+, Cs+
e Rb+) si accumulano nel
miocardio, il tessuto muscolare del
cuore. La “pompa” che permette a
questi cationi di entrare permette
anche al catione Cardiolite di
accedere al cuore. Il Cardiolite si
localizza
essenzialmente
nei
tessuti sani del cuore e quindi può
fornire informazioni importanti
sulle condizioni di pazienti con
infarto al miocardio.
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