Effetti sul sistema cardiovascolare

Effetti sul sistema
cardiovascolare
Dr. Andrea Magistrelli 1
Prof. Francesco Schillirò 2
Ospedale Pediatrico Bambino Gesù – Roma
2 AO Seconda Università di Napoli - Napoli
1
Effetti “non cancer” delle Radiazioni Ionizzanti
III Workshop interdisciplinare FIRR – Roma,14 Novembre 2012
Dipartimento di Diagnostica per Immagini
AGIR Circulatory Disease Risk (2010)
Effetti sul sistema cardiovascolare
III Workshop Interdisciplinare FIRR - Roma, 14 Novembre 2012
2
Dipartimento di Diagnostica per Immagini
ICRP Statement on tissue reactions (2011)
Effetti sul sistema cardiovascolare
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3
Dipartimento di Diagnostica per Immagini
ICRP Statement on tissue reactions (2011)
Effetti sul sistema cardiovascolare
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4
Dipartimento di Diagnostica per Immagini
ICRP 118 (2012)
Effetti sul sistema cardiovascolare
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5
Dipartimento di Diagnostica per Immagini
Effetti delle RI sul sistema cardiovascolare
la dose media pro capite è aumentata
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Dipartimento di Diagnostica per Immagini
Effetti delle RI sul sistema cardiovascolare
le procedure
è aumentato
“cardio-vascolari”
il numero di
18,9%
esami
alla
con
popolazione
RI
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Dipartimento di Diagnostica per Immagini
Effetti delle RI sul sistema cardiovascolare
è aumentata la dose di RI derivante da singole procedure...
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Dipartimento di Diagnostica per Immagini
Effetti delle RI sul sistema cardiovascolare
...ognuna caratterizzata da ampio range
Effetti sul sistema cardiovascolare
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Dipartimento di Diagnostica per Immagini
Effetti delle RI sul sistema cardiovascolare
E = 31 mSv
...ognuna caratterizzata da ampio range
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Dipartimento di Diagnostica per Immagini
Effetti delle RI sul sistema cardiovascolare
esami potenzialmente “invasivi” da un punto di vista
dosimetrico, sono facilmente accessibili...
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Dipartimento di Diagnostica per Immagini
Il problema: malattie cardiovascolari
Principale causa di morbilità/mortalità nella maggioranza dei
paesi occidentali
30-50% cause di morte in molte nazioni [la mortalità per
cancro negli stessi paesi è di circa 15-30%]
Riconoscono diverse cause, sebbene nell’80/90% siano
dovuto ad aterosclerosi
Insulto iniziale
[endotossine, ipossia,
infezioni, etc]
Danno
endoteliale
Alterazioni emodinamica
e/o
Iperlipidemia
Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 420, 868-874 (2002)
Lusis AJ. Atherosclerosis. Nature 407, 233-241 (2000)
Eziologia multifattoriale (predisposizione genetica/individuale,
fumo, alimentazione, alcool, etc)
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Dipartimento di Diagnostica per Immagini
Il problema: l’anatomia cardiaca...
o Pompa muscolare a 4 camere
Pericardio (foglietto mesoteliale fibro-elastico)
Film fluido pericardico
Epicardio (cellule epiteliali/mesoteliali)
Tessuto connettivo/adiposo
Miocardio (miociti, fibroblasti, cellule
muscolari lisce, capillari, nervi)
o Endocardio (cellule endoteliali)
o o o o o o Arterie coronarie
o Intima (cellule endoteliali, connettivo)
o Media (cellule muscolari lisce)
o Avventizia (tessuto connettivo)
o Valvole cardiache
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Dipartimento di Diagnostica per Immagini
Il problema: ..., le patologie cardiache,...
o Patologia ischemica
o Aterosclerosi coronarica
o Infarto del miocardio
o Angina Pectoris
o Patologia ipertensiva
o Disfunzioni cardiache
o Cardiopatia congestizia
o Patologie valvolari
o Congenite
o Acquisite (a.e. reumatiche, etc)
o Pericarditi, Miositi
spesso mal classificate nei certificati di morte
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Il problema: ....ed il turnover cellulare
o Organo a basso “turnover”
o differenziazione terminale dei miociti
o perdita di cellule compensata con
fibrosi o ipertrofia miociti residui
o Pool cellule staminali/progenitrici
o miociti
o cellule muscolari lisce
o cellule endoteliali
Anversa P et al. Stem Cells 25, 589-601 (2007)
o Cellule monoclonali circolanti
o neoangiogenesi differenziandosi in
cellule endoteliali e producendo
citochine
Caplice NM, Doyle B. Stem Cells Dev 14, 122-139 (2005)
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Effetti delle RI sul sistema cardiovascolare
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Dipartimento di Diagnostica per Immagini
Come valutiamo il rischio?
Analisi dei dati epidemiologici relativi all’associazione tra
esposizione a basse dosi di RI e patologie cardio-vascolari
per distinguere tra:
– Nesso causale (relazione dose-dipendente)
– Nesso casuale (fattori “confondenti”)
Necessità di:
- Ampie popolazioni esposte
- “endpoint” cardio-vascolari
- fattori di rischio
dimostrare causalità....
La grandezza del rischio di patologia cardio-vascolare da
esposizione a basse dosi di RI è piccola se confrontata agli
altri fattori di rischio (occupazionali, genetici, stile di vita)
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Dipartimento di Diagnostica per Immagini
Come valutiamo il rischio?
Analisi dei dati epidemiologici relativi all’associazione tra
esposizione a basse dosi di RI e patologie cardio-vascolari
per distinguere tra:
– Nesso causale (relazione dose-dipendente)
– Nesso casuale (fattori “confondenti”)
Stessi risultati da:
- diverse popolazioni
- diverse tipologie di esposizione
- diverse metodologie di studio
dimostrare causalità....
La grandezza del rischio di patologia cardio-vascolare da
esposizione a basse dosi di RI è piccola se confrontata agli
altri fattori di rischio (occupazionali, genetici, stile di vita)
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I dati epidemiologici
A-bomb survivor cohort
o ampio spettro di patologie
o follow up a lungo termine (>50 aa)
o ampio range di dosi
o ampio range dell’età di esposizione
o esposizione acuta
Popolazioni con esposizioni ripetute
o esposizioni mediche
o esposizioni lavorative
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oltre 30 studi
epidemiologici con
risultati eterogenei
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I dati epidemiologici
“consistenti”
o Life Span Study A-bomb Survivors
o Linfomi di Hodgkin
o Tumore della mammella
o Ulcera peptica
“un pò si, un pò no”
o Esposizioni lavorative in ambito medico
o Esposizioni lavorative industriali
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LSS A-bomb survivors
*possibile bias
Esposizione acuta* a dosi < 5 Gy
Incremento progressivo dell’ ERR per patologie cardiache e
cerebro-vascolari negli anni [1950-1985  1950-2003]
60% morti in eccesso per cause “non-cancer” è determinato
da patologie vascolari
Shimizu et al 1992
Preston et al 2003
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Shimizu et al 2010
21
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LSS A-bomb survivors
Shimizu et al (1992)
Preston et al (2003)
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Dipartimento di Diagnostica per Immagini
LSS A-bomb survivors
Heart Disease
Stroke
Area: 95% regione di confidenza
Linee verticali: 95% intervallo di confidenza per specifiche categorie di
dose rischio-specifica
Cerchi: punti di stima del rischio per ogni categoria di dose,
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LSS A-bomb survivors
Heart Disease
Stroke
effetti
perregione
dosi 0-0,5
Gy non sono statisticamente significative
Area: 95%
di confidenza
Linee
95%
intervallo
di confidenza
per specifiche
categorie di
effettiverticali:
per dosi
0-1
Gy sono
statisticamente
significative
dose rischio-specifica
Cerchi: punti di stima del rischio per ogni categoria di dose,
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LSS A-bomb survivors
Heart Disease
Stroke
effetti per dosi 0-0,5 Gy non sono statisticamente significative
effetti per dosi 0-1 Gy sono statisticamente significative
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LSS A-bomb survivors
L’analisi della dose soglia a cui si verifica una risposta è con
la massima probabilità statistica di:
o 0 Gy (95% CI: <0; 0,5 Gy) per patologie cardiache
o 0,5 Gy (95% CI: <0; 2 Gy) per patologie cerebro-vascolari
Nonostante l’errata classificazione dei sottotipi di patologie
cardiache nei certificati di morte, gli Autori riportano una
maggior associazione con:
o patologie ipertensive
o patologie reumatiche cardiache
o insufficienza cardiaca
ERR/Gy 0,02 (95% CI: -0,10 a 0,15) per patologia ischemica
ERR/Gy 0,00 (95% CI: -0,15 a 0,18) per infarto del miocardio
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LSS A-bomb survivors
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Dipartimento di Diagnostica per Immagini
Le esposizioni mediche
Studi osservazionali su popolazioni trattate con RT con dosi
frazionate e localizzate < 5-6 Gy (dose cumulativa):
o per patologie benigne
o o o o o tiroide
sanguinamento uterino
spondilite anchilosante
TBC
ulcera peptica
fattori confondenti
o per patologie tumorali
o linfoma di Hodgkin
o cancro della mammella
o testicoli
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Le esposizioni mediche
Nessuna differenza statisticamente significativa tra i diversi
gruppi (trattati/non trattati con RT) affetti da patologia
Davis FG et al. Cancer mortality after multiple fluoroscopic examinations of the chest. J Natl Cancer Inst. 78: 645-652 (1987)
Lewis CA et al. Estimated radiation doses to different organs among patients treated for ankylosing spondylitis with a single course of X
rays. Br J Radiol 61: 212-220 (1988)
McGale P et al. Low doses of ionizing radiation and circulatory diseases: a systematic review of the published epidemiological evidence.
Radiat Res 163: 247-257 (2005)
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Dipartimento di Diagnostica per Immagini
Ulcera peptica
o 3600 trattamenti RT per ulcera
peptica 1940-1960
o Frazioni giornaliere di 1.5 Gy /
6-14 gg
o 5% del cuore (punta) incluso
direttamente nel campo radiante
o Radiazione diffusa coinvolge
l’intero cuore
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Ulcera peptica
1097 decessi per patologie cardio-vascolari
Relazione dose-effetto per coronaropatie
Rischio elevato, statisticamente significativo, di sviluppare
coronaropatie nel gruppo 3
Carr ZA et al. Coronary heart disease after radiotherapy for peptic ulcer disease.
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 61(3):842-50 (2005)
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Dipartimento di Diagnostica per Immagini
Linfoma di Hodgkin
Trattamento RT “Megavoltage Mantle field”:
- fine ‘60: 40-44 Gy mediastino
- 1970-94: 30-35 Gy adulti; 15-25 Gy bambini
Uso del blocco subcarenale:
- riduce volume cardiaco
irradiato
- riduce dose complessiva (15
Gy)
- non scherma l’emergenza delle
arterie coronariche
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Linfoma di Hodgkin
Stanford Study su popolazione pediatrica ed adulta trattata
con RT per LH nel periodo 1960-1990
Hancock SL et al. Factors affecting late mortality from heart disease after
treatment of Hodgkin's disease. JAMA 270(16):1949-55 (1993)
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Linfoma di Hodgkin
Hancock SL et al. Factors affecting late mortality from heart disease after
treatment of Hodgkin's disease. JAMA 270(16):1949-55 (1993)
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Dipartimento di Diagnostica per Immagini
Linfoma di Hodgkin
Standardised incidence ratio per IMA:
o 2,6 (95% CI 1,6 a 4) per esposti 36-40 anni
o 5,4 (95% CI 2,4 a 10,3) per esposti < 20 anni
Aleman BM et al. Late cardiotoxicity after treatment for Hodgkin lymphoma. Blood 109:1878-1886 (2007)
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Dipartimento di Diagnostica per Immagini
Linfoma di Hodgkin
Studi prospettici dimostrano una aumentata incidenza di
anomalie cardiovascolari significative, anche asintomatiche
[ventricolo sn di dimensioni ridotte, valvulopatie, difetti di conduzione]
Adams MJ et al. Cardiovascular status in long-term 6532 survivors of Hodgkin's disease treated
with chest radiotherapy. J Clin Oncol. 22:2139-3148 (2004)
Aumentata chirurgia per protesi valvolari o by-pass a 15-20
anni dalla RT [SIR 8,4%, 95% CI 3,2 a 13,7]
Hull MC et al. Valvular dysfunction and carotid, subclavian, and coronary artery disease in
survivors of hodgkin lymphoma treated with radiation therapy. JAMA 290:2831-2837 (2003)
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Dipartimento di Diagnostica per Immagini
Linfoma di Hodgkin
a parità di dose finale, dosi frazionate più elevate sono relativamente
più dannose ed associate con maggior incidenza di complicanze
Cosset JM et al. Late toxicity of radiotherapy in Hodgkin's disease. The role of fraction size.
Acta Oncol. 27:123-129 (1988)
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Dipartimento di Diagnostica per Immagini
Linfoma di Hodgkin
Netherlands Study su 1500 sopravvissuti a 5 aa nel
trattamento del LH nel periodo 1965-1995
Ridotto impatto sulle patologie cardiache delle nuove tecniche di RT
Possibile effetto “sinergico” tardivo del trattamento RT+CT
Aleman BM et al. Late cardiotoxicity after treatment for Hodgkin lymphoma.
Blood 109(5):1878-86 (2007)
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k mammella
Vantaggi
o ampia popolazione [limitazione dei fattori confondenti]
o dosi [cardiache] minori rispetto ai LH e conseguente rischio
piu basso di patologie cardiache
o maggior periodo di latenza
o lateralità (tumori seno sn vs ds)
Health Protection Agency. Circulatory Disease Risk: Report of the independent Advisory Group on
Ionising Radiation. RCE-16 (2010)
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Dipartimento di Diagnostica per Immagini
k mammella
Valutazione degli effetti del trattamento locale sulla mortalità
per k mammella e altre cause:
o 23500 donne in 46 trials randomizzati (RT vs non-RT, stessa
chirurgia)
o 9300 donne in 17 trials (RT vs non-RT+chirurgia più ampia)
Miglior controllo locale con riduzione della mortalità per cancro
Eccesso di mortalità “non-cancer” significativo se RT, specie
per cause cardiache
Clarke M et al. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Effects of radiotherapy and of
differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an
overview of the randomised trials. Lancet 366:2087-106 (2005)
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Dipartimento di Diagnostica per Immagini
k mammella
Clarke M et al. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Effects of radiotherapy and of
differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an
overview of the randomised trials. Lancet 366:2087-106 (2005)
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Dipartimento di Diagnostica per Immagini
k mammella
stretta correlazione con il lato del tumore
nelle pazienti non-RT la lateralità non significativa
Darby SC et al. Long-term mortality from heart disease and lung cancer after radiotherapy for early
breast cancer: prospective cohort study of about 300,000 women in US SEER cancer registries.
Lancet Oncol. 6(8):557-65 (2005)
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Dipartimento di Diagnostica per Immagini
k mammella
Nel trattamento RT dei tumori mammari del seno sinistro il cuore
è interessato almeno parzialmente
Health Protection Agency. Circulatory Disease Risk: Report of the independent Advisory Group on
Ionising Radiation. RCE-16 (2010)
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Dipartimento di Diagnostica per Immagini
k mammella
Difetto di perfusione persistente dopo 3-8 anni dal trattamento RT
• Difetto associato con
modeste alterazioni
della motilità
• Significato clinico a
lungo termine non
chiaro
Marks LB et al. The incidence and functional consequences of RT-associated cardiac perfusion defects.
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 63(1):214-23 (2005)
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Dipartimento di Diagnostica per Immagini
k mammella
Hooning MJ et al. Long-term risk of cardiovascular disease in 10-year survivors of breast cancer.
J Natl Cancer Inst 99: 365-75 (2007)
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Dipartimento di Diagnostica per Immagini
Le esposizioni lavorative
risultati conflittuali tra studi simili (radiologi, 20 Sv lifetime)
Matanoski GM et al. Cancer risks in radiologists and radiation workers. Radiation Carcinogenesis:
Epidemiology and Biological Significance. Raven Press, New York (1984)
Berrington A et al. 100 years of observation on British radiologists: mortality from cancer and other
causes 1897-1997. Br J Radiol 74:507-519 (2001)
correzioni per fdr ma assenza di dati sulla stima dosimetrica
Hauptmann M et al. Mortality from diseases of the circulatory system in radiologic technologists in the
United States. Am J Epidemiol. 157:239-248 (2003)
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Dipartimento di Diagnostica per Immagini
Le esposizioni lavorative
studi epidemiologici sui lavoratori nelle centrali nucleari
forniscono una stima diretta del rischio nel range delle
basse dosi (< 0,5 Gy)
valutazione di dati internazionali aumenta la validità statistica
dei risultati ma non elimina i bias
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Le esposizioni lavorative
Vrijheid M et al. Mortality from diseases other than cancer following low doses of ionizing radiation:
results from the 15-Country Study of nuclear industry workers. Int J Epidemiol. 36:1126-1135 (2007)
275.000 lavoratori / 15 nazioni
esclusi lavoratori con elevata esposizione interna e quelli con
dosi annue eccezionalmente elevate (<250 mSv)
fattori di correzione per lo stato socio-economico
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Le esposizioni lavorative
McGeoghegan D et al. The non-cancer mortality experience of male workers at British Nuclear Fuels plc,
1946-2005. Int J Epidemiol (2008)
42.000 lavoratori
esposizione interna ed esterna
maschi (>90% coorte), esposizione esterna:
o 0,65 ERR/Sv (90% CI 0,36 a 0,98) per patologie circolatorie
o 0,70 ERR/Sv (90% CI 0,33 a 1,11) per ischemia cardiaca
o 0,43 ERR/Sv (90% CI -0,10 a 1,12) per patologie cerebro-vascolari
eterogeneità, non spiegabile, dei risultati tra diverse categorie
di impiego e tipologia di esposizione (interna vs esterna)
non consente di stabilire un nesso causale
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Le esposizioni lavorative
Ivanov VK et al. The risk of radiation-induced cerebrovascular disease in Chernobyl emergency workers.
Health Phys. 90:199-207 (2006)
studio epidemiologico a 14 anni dall’incidente di Chernobyl su
61.000 operai delle squadre di emergenza con esposizione
media di 109 mGy
valutazioni su sotto-coorte di 29.000 operai delle squadre di
emergenza inviati nel 1° anno nella zona di Chernobyl con
esposizione media di 162 mGy:
o 0,10 ERR/Gy per ischemia cardiaca
o ERR/Gy
per patologie
cerebro-vascolari
non0,39
sono
considerati
fattori
di rischio quali
ipercolesterolemia,
obesità, fumo e alcool.
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Le esposizioni lavorative
Azizova TV et al. Cardiovascular diseases in the cohort of workers first employed at Mayak PA in
1948-1958. Radiat Res. 174: 155-168 (2010)
Azizova TV et al. Cerebrovascular diseases in the cohort of workers first employed at Mayak PA in
1948-1958. Radiat Res. 174: 851-864 (2010)
coorte di 12.000 lavoratori esposti a radiazioni γ e/o plutonio α
sono noti i dati di incidenza e fattori di rischio (fumo, alcool)
trend di incidenza per l’esposizione interna non significativo
trend di incidenza per l’esposizione esterna è significativo per
l’incidenza (non la mortalità) di IHD e patologie cerebrovascolari in esposti a dosi γ > 1 Gy
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Effetti delle RI sul sistema cardiovascolare
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Meccanismi di danno
Tutte le strutture del cuore e delle principali arterie possono
essere danneggiate dalle RI
- “patologie cardiache radio-indotte” non meglio specificate
- pericarditi, miositi con esiti fibrotici
Effetti “emergenti” conseguenti a RT ad alte dosi:
- patologia coronarica
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Dipartimento di Diagnostica per Immagini
Meccanismi di danno
Tutte le strutture del cuore e delle principali arterie possono
essere danneggiate dalle RI
Insulto iniziale
[RI]
Danno
endoteliale
[Passaggio di monociti in
spazi sub-endoteliali]
Alterazioni emodinamica
e/o
Iperlipidemia
[strie lipidiche nell’intima]
Aterosclerosi
Le RI predispongono la formazione di una placca “instabile”
ricca di macrofagi [piuttosto che “stabile” ricca di collagene], più
suscettibile di rottura...
Stewart FA et al. Ionizing radiation accelerates the development of atherosclerotic lesions in ApoE-/- mice and
predisposes to an inflammatory plaque phenotype prone to hemorrhage. Am J Patho 168, 649-658. (2006)
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Meccanismi di danno
Tutte le strutture del cuore e delle principali arterie possono
essere danneggiate dalle RI
Insulto iniziale
[RI]
Danno
endoteliale
[Passaggio di monociti in
spazi sub-endoteliali]
Alterazioni emodinamica
e/o
Iperlipidemia
[strie lipidiche nell’intima]
Aterosclerosi
Le citochine infiammatorie stimolano la proliferazione dei
miofibroblasti con progressiva riduzione del lume vasale
Stewart FA et al. Ionizing radiation accelerates the development of atherosclerotic lesions in ApoE-/- mice and
predisposes to an inflammatory plaque phenotype prone to hemorrhage. Am J Patho 168, 649-658. (2006)
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Meccanismi di danno
Effetti sul sistema cardiovascolare
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Meccanismi di danno
Effetti sul sistema cardiovascolare
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Meccanismi di danno
Picano E et al. Cancer and non-cancer brain and eye effects of chronic low-dose ionizing radiation
exposure BMC Cancer 12:157 doi:10.1186/1471-2407-12-157 (2012)
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Meccanismi di danno
o Ridotta “densità” dei capillari vascolari
o Inadeguata proliferazione capillari endoteliali
o Fibrosi da microfoci ischemici
Anche per gli altri distretti (encefalo, carotidi, grossi vasi, etc) i
meccanismi di danno sono probabilmente simili, basandosi
sull’effetto sinergico di danno microvascolare e
aterosclerosi
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Conclusioni (???)
o Esistono molte incertezze sulla valutazione della stima del
rischio di sviluppare patologie cardiache radio-indotte
[volume cardiaco irradiato, omogeneità della dose, radiosensibilità delle
strutture cardiache, etc...]
o Scarsa conoscenza degli effetti dell’esposizione acuta,
frazionata o cronica
o l’ERR stimato in letteratura per esposizioni mediche,
lavorative e conseguente ad altri scenari è di 0,1 per Gy in
un range 0-4 Gy
o La stima della mortalità in eccesso media per patologie
cardiache è approssimativamente:
0,5 x 0,08 x (30-50) = 1,2-2%  1,6% per Gy
[0,5 Gy dose soglia; 0,08 valore medio mortalità AGIR; 30-50% causa mortalità]
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Conclusioni (???): dosi soglia
o la forma della curva dose-risposta è coerente con una
relazione lineare, quadratico-lineare e quadratica [i dati per la
patologia cardiaca sembrano favorire la relazione lineare]
o la miglior stima della dose soglia per le patologie cardiache
è 0 Gy (ovvero senza soglia, 95% CI: < 0,05 Gy) mentre
per le patologie cerebro-vascolari è di 0,5 Gy
o rimane una grossa incertezza sulla forma della curva doserisposta per dosi < 0,5 Gy
o i dati epidemiologici sulle basse dosi non ci forniscono
informazioni univoche
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Conclusioni (???): le pratiche ad alte dosi
o una delle poche certezze è l’esistenza di una relazione tra
le alte dosi della RT e lo sviluppo di patologie
cardiovascolari [abbassamento delle dosi soglia in RT?]
o a.e. nei LH limitare la dose cardiaca totale a 15 Gy [frazioni
da 2 Gy] riducendo il campo radiante alle aree di tumore
residuo post-CT
o l’eccesso di rischio si manifesta solo dopo 10-20 anni dalla
RT, richiedendo quindi lunghi periodi di follow-up per una
corretta valutazione
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Conclusioni (???): le pratiche a basse dosi
o nella pratica routinaria di diagnostica per immagini
dobbiamo “semplicemente” rispettare i principi di
giustificazione e ottimizzazione
o nei lavoratori esposti al rischio da radiazioni ionizzanti non
è certamente valutabile il nesso di causalità tra RI e screzio
cardiovascolare.
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