TOPIC HIGHLIGHT
a cura di
Mariella Baldassarre
Epigenetica, programming fetale
e malattie dell’età adulta:
cosa possiamo cambiare di noi stessi?
Intervista al Prof. Robert Lane
Epigenetics, fetal programming, and adult onset disease:
interview to Prof. Robert Lane
Il Prof. Robert Lane
si è laureato in Medicina
e specializzato in Pediatria alla
“Northwestern University Medical
School” di Chicago. Dal 2013 è
Direttore del Dipartimento di Pediatria
del “Children’s Hospital” e professore
di Pediatria del “Medical College” di
Milwaukee (Wisconsin, USA).
Nel 2003 ha pubblicato il suo
primo articolo sui rapporti tra
eventi perinatali ed epigenetica,
dimostrandone per primo la
correlazione.
Key words
Epigenetics • Programming • Early nutrition •
Adult disease
Abstract
The main factors influencing phenotype are genetics, family’s history, and own history, particularly as it relates to the environment. Evidence
does exist that offspring programming can be
triggered by environmental events during late
pregnancy, early childhood and adolescence,
as well as in adulthood. Epigenetics determines
what genes are expressed, when they are expressed, and for how long they are expressed.
Indirizzo per la corrispondenza
Robert H. Lane
The Barri L. and David J. Drury Chair in Pediatrics
Department of Pediatrics-Medical College of Wisconsin
Children’s Hospital of Wisconsin
E-mail: [email protected]
Presentazione
Il termine “programming” (alla lettera “programmazione”)
si riferisce al concetto che eventi o stimoli che si realizzino durante alcuni periodi critici dello sviluppo di un
organismo possono “programmare” la sua struttura o lo
sviluppo di una funzione a lungo termine. Un esempio di
“programming” noto a tutti è rappresentato dalla somministrazione di acido folico durante il primo trimestre di
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gravidanza: tale evento impedisce lo sviluppo di difetti del
tubo neurale. L’epigenetica è una nuova scienza che studia
quali sono i fattori in grado di modificare l’espressione genica e quindi il fenotipo. Il professor Robert Lane ha dedicato
gran parte delle sue ricerche a tale argomento.
Quali sono i principali fattori che influiscono sullo sviluppo o sul funzionamento di un organismo?
I fattori principali che influenzano il fenotipo sono i geni, e poi
anche la storia familiare e la storia personale, soprattutto per
quanto riguarda l’ambiente. Non c’è dubbio che i geni siano
importanti. Molti non accettano il fatto che, nonostante il 97%
del genoma umano non codifichi alcun gene, queste regioni
di DNA tuttavia definiscano la nostra complessità come mammiferi. Inoltre, il progetto internazionale del National Institute of
Health (NIH) “ENCODE” ha evidenziato che il 90% delle comuni
varianti di sequenze di DNA associate a una malattia si trova
proprio in queste regioni di DNA che non codificano per alcun
gene. La teoria del “Life Course Model” afferma che il nostro
fenotipo e la nostra salute sono il risultato, almeno in parte, di
esperienze ambientali accumulate dalla nostra famiglia e da noi
stessi. I geni non si possono cambiare, mentre la storia familiare
e la storia personale, legate ai micro- ed ai macro-ambienti di
cui si fa esperienza, possono cambiare l’espressione genetica,
con opportunità di miglioramento o peggioramento dello stato
di salute di un individuo. Molte persone si sorprendono dell’importanza dell’impatto della storia familiare, soprattutto attraverso le generazioni. Prove di ciò possono essere riscontrate
nei problemi di salute presenti negli Stati Uniti, associati alle
disparità razziali.
Qual è il periodo della vita più suscettibile per il “programming” dell’organismo umano?
La maggior parte degli studiosi ritiene che il periodo più vulnerabile per il “programming” sia la fase finale della gestazione, convinzione basata su numerosi studi epidemiologici
che hanno valutato l’effetto di vari fattori sul “programming”
in molteplici razze e paesi del mondo. Ci sono anche studi su
animali che hanno dimostrato che molti fattori nelle fasi finali
della gestazione, inclusi dieta e stress materni, possono influire sul programming del feto. È stato fatto poco per valutare come altri periodi della vita agiscano in tal senso. Esistono
prove che il “programming” possa essere innescato dall’ambiente nella prima infanzia e alla pubertà, così come nell’età
Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2016;VIII:2-3; doi: 10.19208/2282-2453-101
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Epigenetica, programming fetale e malattie dell’età adulta
adulta. È ragionevole pensare che durante periodi di cambiamenti fisiologici, il corpo decida quali geni esprimere
per consentire al meglio tali cambiamenti. Se l’ambiente
in cui si trova in quel momento non è favorevole, il corpo
potrebbe decidere di esprimere un set di geni differente da
quello che attiverebbe in altro ambiente: ecco che potrebbe realizzarsi un differente “programming”.
Qual è il ruolo della nutrizione precoce?
La nutrizione precoce è fondamentale per quanto riguarda
il “programming” fetale, ed è uno dei paradigmi più studiati
nel campo delle “origini della salute legate allo sviluppo”.
Un importante studio epidemiologico, spesso citato in letteratura, riguarda la carestia olandese verificatasi nel 1944.
Numerosi studi epidemiologici di coorte evidenziarono un
aumentato rischio di obesità, ipertensione, diabete tipo II
e disturbi psicopatologici quali schizofrenia e depressione, trasmessi ai discendenti con meccanismi epigenetici,
nei soggetti esposti alla carestia materna in epoca fetale,
rispetto ai nati nei periodi precedenti o seguenti la carestia.
L’importanza della nutrizione precoce è evidenziata anche in
molti studi su animali. Sia le carenze che gli eccessi della nutrizione sono importanti, in termini di calorie totali, di calorie
provenienti dai carboidrati, o di contenuto dei micronutrienti.
Una volta mi fu chiesto se avesse senso, da un punto di
vista evolutivo, che la nutrizione precoce fosse così importante. La persona che mi pose la domanda pensava
che ciò rendesse i mammiferi molto vulnerabili fin dai primi
momenti di vita. Questo è sicuramente vero, ma l’altro lato
della medaglia è rappresentato dal fatto che il tipo di nutrizione rappresenta un’opportunità per il neonato di rendersi
conto della qualità dell’ambiente circostante in modo tale
da potersi adattare in modo appropriato. L’abilità di adattarsi è un vantaggio dal punto di vista della sopravvivenza,
anche se comporta un rischio di malattia più tardi nella vita
dell’individuo.
Quali sono i più importanti meccanismi coinvolti nel
“programming”?
Sono coinvolti diversi meccanismi, dall’apoptosi alla biologia mitocondriale. Entriamo a questo punto nel concetto
di epigenetica.
L’epigenetica determina quali geni sono espressi, quando
e per quanto tempo devono essere espressi. Per quanto ne
sappiamo, l’epigenetica coinvolge in modo predominante
la trascrizione del DNA in RNA. L’epigenetica dirige l’inizio
della trascrizione, l’allungamento e la fine. I meccanismi
dell’epigenetica sono importanti in tutto il gene nella sua
interezza. Esempi di meccanismi epigenetici sono la metilazione del CpG DNA, modificazioni covalenti del codice
di istoni, e gli “small RNA” non codificanti per le proteine.
Quali sono le malattie dell’adulto che è possibile prevenire grazie a un corretto “programming” precoce?
Sono stati fatti incredibili passi in avanti nella comprensione di come il “programming” precoce funzioni, e di come
potenzialmente potremmo scoprire quando sta operando.
Tuttavia, in questo momento, sarebbe prematuro curare un
essere umano cercando di manipolarne il “programming”
a causa della mancanza di conoscenze sulle successive
inattese conseguenze. Per esempio, se sappiamo che un
particolare gene è epigeneticamente riprogrammabile, è
probabile poter cambiare la riprogrammazione attraverso
la dieta o la farmacologia. In questo momento non possiamo effettuare cambiamenti in uno specifico gene, e in
maniera specifica per quel dato tessuto. Il rischio è che
potremmo riuscire a “spegnere” un gene cattivo ma potremmo con lo stesso trattamento “spegnere” un gene
buono; inoltre, potremmo non conoscere le conseguenze
dello spegnimento del gene buono per anni. La possibilità
di creare un danno è pertanto reale. Spero naturalmente
che qualcuna delle nuove tecnologie scoperte di recente ci
porti più vicini all’obiettivo di prevenire le malattie inducendo una precoce programmazione.
Per il prossimo futuro, quando possibile, dovremmo seguire il consiglio di tutte le nostre nonne: “Vai fuori a giocare,
mangia con moderazione tante cose diverse, e fai una bella dormita”.
Bibliografia di riferimento
Joss-Moore LA, Lane RH, Albertine KH. Epigenetic contributions to the developmental origins of adult lung disease. Biochem Cell Biol 2015;93:119-27.
Lane RH. Fetal programming, epigenetics, and adult onset
disease. Clin Perinatol 2014;41:815-31.
Majnik AV, Lane RH. The relationship between early-life environment, the epigenome and the microbiota. Epigenomics 2015;7:1173-84.
• I fattori principali che influenzano il fenotipo sono i geni, la storia familiare e la storia personale, legata ai micro- e
macroambienti di cui si fa esperienza.
• Durante periodi di cambiamenti fisiologici (periodo prenatale e perinatale, prima infanzia, pubertà) l’organismo decide
quali geni esprimere per consentire al meglio tali cambiamenti.
• La nutrizione precoce è fondamentale per quanto riguarda il “programming” fetale.
• L’epigenetica determina quali geni sono espressi, quando e per quanto tempo devono essere espressi.
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