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01/04/2017
Dalla scoperta alla approvazione di prodotti di terapia
cellulare: problemi e opportunità
Prof.ssa Graziella Pellegrini
Centre for Regenerative Medicine
Holostem Terapie Avanzate
March 28-29 2017
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Alle porte del 2020:
la ricerca in Italia tra sostenibilità ed innovazione
I prodotti medicinali con terapie avanzate sono una nuova categoria di farmaci “viventi”
Sono terapie mediche innovative che ambiscono a guarire o a ricostruire parzialmente
un tessuto malato o ad indurre la rigenerazione di tessuti malati o danneggiati
Includono diverse tipologie di approcci, tra i più frequenti:
1- Terapia Cellulare
2- Terapia Genica (impiega cellule, cui è stato “corretto” parte del genoma)
3- Ingegneria dei Tessuti (i tessuti sono stati ricostruiti in vitro)
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I MEDICINALI DI TERAPIE AVANZATE (ATMPs)
Possono includere cellule:
i.Autologhe vs allogeniche:
donatore e paziente sono la stessa persona oppure sono persone diverse
ii.Adulte vs embrionali:
provengono da tessuti già differenziati (oligopotenti) oppure da embrioni non ancora completi
(totipotenti)
iii.iPS vs geneticamente modificate:
cellule pluripotenti indotte (regressione a livello [quasi] embrionale di cellule
adulte/differenziate) mediante inserimento nella cellula, di geni espressi nell’embrione
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La Rigenerazione di Tessuti mediante Cellule Staminali Adulte
Conjunctiva
Cornea
Skin
Trachea
Oral mucosa
Urethra
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Mission:
Portare ai pazienti soluzioni efficaci per problemi
medici gravi,
dove il ricorso ai medicinali di Terapie Avanzate,
risulta essere l’unica o la migliore alternativa
terapeutica (tale quindi da giustificarne il ricorso),
attraverso eccellenza scientifica ed etica
Il primo esempio di industrializzazione per una patologia oculare:
Il mantenimento della superficie oculare umana non avviene
senza cellule staminali
A
MISSING LIMBUS
B
C
Chemical damage
of the corneal
stem cell
(in the limbus)
• Pain
• Forein-body sensation
• Reduction of visual
acuity to blindness
ConJunctivalization
(repair by conjunctival
cells)
Vessel migration and
opacification
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Gli studi precedenti:
Il mantenimento della superficie oculare umana è mediata dalle
cellule staminali
Enzymatic
treatment
Freezing
LSCs
CULTURE ON PLATE
CRYOVIALS
La terapia è rilasciata solo se
abbiamo ottenuto una quota
di cellule staminali compresa
tra 2,5 e 10% per qualsiasi
paziente
Thawing
CRYOVIALS
DRUG SUBSTANCE
CULTURE ON CARRIER
GRAFT FOR
TRANSPLANTATIO
N
Shipment
to hospital
within 36h
CONTROLLATA DA >30 CONTROLLI DI PROCESSO
INTERNI,
PAZIENTE-SPECIFICI
Marcatore di “potency”
consente di prevedere il successo clinico
•
Expressed at high levels in stem cell
Stem cells
(Holoclone)
Young progenitor
(Meroclone)
Old progenitor
(Paraclone)
p63
Di Iorio E et al. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102(27):9523–8
•
Demonstrated that high level correlates with therapy success
> 75%
> 60%
>3%
≤3%
Stem cell (% p63 bright)
Rama P et al. N Engl J Med 2010;363:147–55; Pellegrini G et al. Regen Med 2013;8(5):553–67
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The previous studies:
Proven long term clinical success
A total of 112 patients with corneal
damage treated with ACLSCT.
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Diverse terapie possibili, in uso clinico
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Cellule con un
Gene difettoso
Trapianto
L’epitelio con il
gene corretto, qui inserito
Mediante OGM
Il gene corretto
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Cambio di legislazione
ITALIA
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINAZIONE 21Giugno2007
Individuazione degli impieghi di medicinali per terapia
cellularesomatica considerati clinicamente e scientificamente
consolidati.
EUROPA
REGULATION OF THE EUROPEAN PARLIAMENT
AND OF THE COUNCIL
1394/2007
on advanced therapy medicinal products and
amending Directive 2001/83/EC and
Regulation (EC) No 726/2004
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La regolamentazione degli ATMP
Efficacy
Clinical Benefit
•Validated potency assay
Standardised, controlled and
enhanced product efficacy
and safety
1394/2007 CE
REGULATION OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL
on advanced therapy medicinal products and amending Directive
EU-authorized
2001/83/EC
and
commercial
manufacturing
Regulation (EC) No 726/2004
Quality
Safety
•Process validation
•Process robustness
•Quality control
•Infectious agents
•Feeder layer
•Tumorigenicity
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Una opportunità per l’Industria e per l’Accademia:
Implementazione di processi in GMP /miglioramento (?)
Adaptation of GMP to the biology
GMP standardize components but preservation of stem cells is
fundamental and it is the most important goal of cultured system
GMP rules improve product and process knowledge due to need for
standardization
Academia has new role in teaching
Stabilimento
Il Centro di Medicina Rigenerativa, finanziato dalla Fondazione
CARIMO, con le sue 19 stanze GMP su 4.000 m2, è fra i più grandi
stabilimenti di produzione in Europa per la produzione di Terapie
Avanzate
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La necessità della industria:
Holostem Terapie Avanzate
Decision to pursue Marketing
authorization to give European patient
access to an effective treatment
A spin-off company of the University of
Modena e Reggio Emilia, with the
researchers and the Chiesi Group,
specializing in the regeneration of
epithelia via stem cell cultures
Conditional Approval possible due the
orphan status of the pathology, the lack of
therapeutic alternatives for the patients and
the conspicuous clinical experience
Our mission:
Provide patients with effective solutions
for severe illnesses for which
regenerative medicine is either the only
or the best therapeutic solution,
thus justifying its use, through ethical
and scientific excellence
Utilizzo della estesa esperienza scientifica e clinica
2008
ATMP regulation
enforcement
2001
PoC in 18 patients
(Rama et al, Transplantation)
• Holostem starts
operations
• stable corneal epithelia without
conjuntival cells after 12 months
• improved VA with keratoplasty
2007
219
patients
treated in
Italy
2010
Long term follow up
(Rama et al. NEJM)
• eyes remained stable for
up to 10 years
1997
First 2 patients treated
(Pellegrini et al. Lancet)
• Stable corneal
epithelia and
improved VA
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La sinergia tra Accademia e Industria e Regolatori:
Gli stadi verso la certificazione europea e la diffusione della terapia
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..e così nel Febbraio del 2015,
è nata in Italia la prima terapia a base di
cellule staminali approvata in Europa:
la terapia per la superficie oculare
(farmaco orfano)
Stiamo trattando
i pazienti in
tutta Europa
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Una malattia genetica rara: l’Epidermolisi Bollosa
VIVO!!
Ora va a scuola
ed è venuto con
la famiglia
a
trovarci a Modena
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E’ necessario un nuovo approccio alla produzione: :
Selezione e formazione di persone molto motivate
• The committment to these complex therapies
requires well educated and responsible people
• Training of operators should be patientoriented
• Continuous training and re-training in the
organization
Il valore di ATMP come
Holoclar®
Reale medicina di precisione
X X X
X XX X X
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HOLOCLAR ®
HOLOGENE 5
HOLOGENE 17
HOLOGENE 7
HOLOMO
HOLOUR
ALTRI PROGETTI
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FATTORI CHIAVE DEL SUCCESSO
Interni
ESTERNI
Strengths
Opportunities
• 20 years of research in regenerative
medicine
(IMPORTANZA DELLA RICERCA DI BASE)
• Ability to collect clinical and biological
data from a relatively large pool of
patients treated in the academic setting
(IMPEGNO, DEDIZIONE MULTIDISCIPLINARI)
• Highly committed and motivated team
(IMPORTANZA DELLE RISORSE UMANE E
VALORI)
• EU Regulation 1394/2007 CE on ATMPs
• Public-private partnership takes
advantage of scientific knowledge AND
regulatory and industrial know-how
• Bank foundation investments for the
construction of the manufacturing facility
(IMPORTANZA
DI DATI E ANALISI PER LA TERAPIA)
(SOSTENIBILITA’)
• Synergism between the deep knowledge of the
biological system and the expertise of the industry
Key success
factors
• Ability to adapt the know-how in the context of the
new regulation
• Share the goal to effectively deliver the therapy to
patients
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ELEMENTI PER LA SOSTENIBILITA’
PARTNERSHIP PUBBLICO-PRIVATO:
MODELLO DI ASSOCIAZIONE TRA HOSPITAL EXEMPTION E INDUSTRIA
RICERCA/KNOW HOW/FORMAZIONE + ORGANIZZAZIONE/REGOLATORIO/DISTRIBUZIONE
VALORIZZAZIONE DELLE RISORSE UMANE
NUOVO VALORE AGGIUNTO PER L’ACCADEMIA E PER L’INDUSTRIA
CONDIVISIONE DI COSTI E RISORSE
RIMBORSO AD EFFICACIA
INNOVATION NETWORK
NUOVE IDEE (SI ACCETTANO SUGGERIMENTI)
Innovation networks
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Innovation networks
IATRIS
• Istituto Superiore di Sanità (coordinatore)
• Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano
• IRCCS-Istituto Nazionale Tumori "Fondazione G. Pascale", Napoli
• Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori, Milano
• Centro di Medicina Rigenerativa “Stefano Ferrari”, Università di
Modena e Reggio Emilia, Modena
• IRCCS-Istituti Ortopedici "Rizzoli", Bologna
• IRCCS-Istituto Scientifico Universitario "S. Raffaele", Milano
• IRCCS-Istituto Nazionale Tumori Regina Elena, Roma
• IRCCS-Istituto Dermopatico dell’Immacolata, Roma
• Istituto Mediterraneo per i Trapianti e Terapie ad Alta
Specializzazione, Palermo
• Consorzio CNCCS (Collezione Nazionale di Composti Chimici e Centro
Screening), Roma
• IRCCS-Istituto Dermatologico “San Gallicano”, Roma
• IRCCS-Istituto Nazionale per le Malattie Infettive “Lazzaro
Spallanzani”, Roma
• IRCCS-Ospedale oncologico di Bari, Istituto Tumori “Giovanni Paolo
II”
• Centro Regionale Biomarcatori Diagnostici Prognostici e Predittivi,
Azienda ULSS 12, Venezia
• IRCCS-Centro di Riferimento Oncologico, Aviano (PN)
• Fondazione SDN per la Ricerca e l'Alta Formazione in Diagnostica
Nucleare, Napoli
• Network Italiano Imaging Molecolare (IMINET)
• IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma
• IRCCS Istituto Oncologico Veneto, Padova
• IRCCS Istituto Ortopedico Galeazzi , Milano.
Centri trapianto
BOLOGNA - Policlinico S. Orsola-Malpighi
PARMA- Ospedale Maggiore
MODENA - Ospedale Policlinico
MODENA - Nuovo Osp. S. Agostino-Estense
Banche tessuti e cellule regionali di riferimento
CESENA - Ospedale Bufalini (cute)
BOLOGNA - Istituti Ortopedici Rizzoli (segmenti osteo-tendinei
BOLOGNA - Policlinico S. Orsola-Malpighi (segmenti cardio-vascolari e
cornea)
IMOLA - Ospedale Nuovo (cornea)
Cell Factories
Azienda Ospedaliero – Universitaria di Bologna
Istituto Ortopedico Rizzoli di Bologna
Istituto scientifico romagnolo per lo studio e la cura dei tumori (Irst) di
Meldola
Centro di Medicina Rigenerativa “Stefano Ferrari” di Modena
Azienda USL di Cesena
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Centre for Regenerative Medicine
Full team
Lorena
Losi
Histology
Paolo
Rama
Giusepp
e Falini
Giuseppe
Falini
Fabio
Biscarini
Alessandro
Lambiase
Antonio
Percesepe
Karyology
AUGUSTO
Augusto
Pocobelli
Diego Ardigo
Paolo e Andrea Chiesi
An
Francesco
Valle
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Monica
Fantacci
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Other collaborators
THANK
YOU
FOR YOUR
ATTENTION!
The previous studies: Integration in patients
Conjunctivalization
of ocular surface
(opacity)
Surgery:
Removal of
conjuctiva
from corneal
surface
Cultured
Autologous
Limbal
epithelium
Engraftment of
cultured limbus
containing stem
cells
Corneal restoration
Stem cell
“relocalization”
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The previous studies: characterization of human corneal epithelium
cornea
5-10% holoclones
HOLOCLONES
LIMBUS
STEM CELLS
NO holoclones
CORNEAL EPITHELIUM
PROGENITORS
limbus
• Higly clonogenicity
cornea
• Great proliferative potential
conjunctiva
• Telomerase activity
• Multipotency
• Self renewal
• TISSUE REGENERATION
What is our first product: Holoclar®
 Ex
vivo expanded autologous human corneal epithelial cells containing
stem cells
 Tissue-engineered
Medicinal Product (EU Reg. 1394/2007)
 First
medicine approved for Limbal Stem Cell Deficiency, a rare eye
condition that can result in blindness
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