Tratto da “Farmacia News” di maggio 2010
Il resveratrolo nelle patologie correlate all’età
Negli ultimi decenni l’allungamento della vita media e della sua durata massima hanno stimolato un particolare interesse nello studio dei processi
dell’invecchiamento. Fra i possibili interventi per migliorare tempo e qualità di vita, l’uso di sostanze antiossidanti come il resveratrolo potrebbe risultare
una strategia vincente
■ di Antonio Lavecchia
Il resveratrolo (trans-3,4’,5 triidrossistilbene) è una fitoalessina naturale sintetizzata in risposta ad attacchi fungini o ad agenti abiotici come esposizione ai
raggi ultravioletti. Presente nella buccia degli acini di uva e nel vino rosso, esso presenta un’ampia varietà di proprietà farmacologiche. In realtà, è meno noto
che questo polifenolo è estratto principalmente da Polygonum cuspidatum, una pianta che già gli antichi conoscevano e usavano per le sue proprietà
lassative. Questo vegetale è diventato oggi molto importante e studiato, da quando si è scoperto che le sue radici contengono un’elevatissima concentrazione
di resveratrolo, in quantità anche 400 volte superiori rispetto a quelle dell’uva e del vino. Inoltre, è un componente del Ko-jo-kon, una medicina orientale
utilizzata proprio per curare le malattie cardio-vascolari ed epatiche. Il resveratrolo, come molte fitoalessine, possiede un ampio profilo biologico: inibisce la
perossidazione lipidica e l’aggregazione piastrinica, altera il metabolismo lipidico, promuove azioni antinfiammatorie e vaso-rilassanti, inibisce i danni
indotti dai radicali liberi, ed è un agonista dei recettori degli estrogeni. Negli ultimi dieci anni è stato dimostrato che il resveratrolo, i flavonoidi (ginesteina,
quercitina) e altri polifenoli inducono apoptosi in cellule cancerogene. Inoltre, vari studi riportano che il resveratrolo è in grado di attivare le sirtuine, enzimi
deacetilasici coinvolti nell’invecchiamento cellulare e nell’induzione della senescenza.
Resveratrolo e cancro
Dati epidemiologici hanno mostrato una stretta relazione tra dieta e vari tipi di cancro: molte sostanze presenti nella nostra dieta sembrano avere proprietà
antitumorali e molte di esse sono state analizzate per valutare la loro capacità di inibire alcuni processi cellulari che inducono cancerogenesi. Il resveratrolo
sembra essere particolarmente interessante per la sua capacità di interagire con molti bersagli cellulari capaci di arrestare la crescita di cellule maligne
inducendone l’apoptosi. Pertanto nulla esclude il suo futuro potenziale impiego nella terapia anti-neoplastica. Tuttavia, l’efficacia di questa molecola è
largamente dibattuta perché i suoi effettisono diversi a seconda delle dosi, dei tempi del trattamento e del fenotipo cellulare. Per esempio in vari lavori
scientifici è stato evidenziato il potenziale ruolo del resveratrolo come fitoestrogeno. La produzione di estrogeni e androgeni regola il funzionamento di
organi e tessuti. Quando la produzione ormonale viene modificata per qualche motivo, si può favorire la proliferazione e il differenziamento, ma aumenta
anche il rischio di sviluppo di cancro. I tumori ormone-dipendenti come quelli alla prostata e al seno possono essere prevenuti da un appropriata quantità di
SER Ms (selective estrogen receptor modulators).Alcuni polifenoli assomigliano strutturalmente agli estrogeni. Il flavonoide quercitina e l’isoflavonoide
genesteina a seconda delle concentrazioni possono comportarsi come agonisti e antagonisti dei recettori degli estrogeni (ER ). La somiglianza del
resveratrolo a un estrogeno sintetico, il dietilstilbestrolo, ha portato a esaminare l’eventualità che anche tale composto avesse capacità fitoestrogenica; infatti
si è visto che il resveratrolo, a basse concentrazioni, è un agonista parziale di ER , mentre a livelli più elevati, in presenza di 17-β estradiolo, antagonizza gli
effetti proliferativi del 17-β estradiolo. Alcuni autori riportano che in cellule tumorali di prostata androgeno-sensibili, il resveratrolo induce un effetto
proliferativo a basse dosi, ma un effetto apoptotico a dosi più alte, inibendo la protein kinase B (PKB/Akt), una proteina che induce la sopravvivenza e la cui
funzione media la fosforilazione di molecole come caspasi-9 favorenti i processi apoptotici. Il resveratrolo impedisce la formazione delle cellule cancerose,
arresta la proliferazione delle cellule neoplastiche e agisce da antinfiammatorio. È riportato che il trattamento con resveratrolo per 12-24 ore arresta la
proliferazione di una varietà di linee cellulari umane di cancro. L’arresto del ciclo cellulare da parte del resveratrolo è stato associato alla diminuzione delle
cicline D1 e D2 e dalle chinasi Cdk2, 4, e 6. Sono state identificate anche altre proteine bersaglio del resveratrolo coinvolte nel blocco del ciclo cellulare, tra
cui p53 e p21. La proteina p53 è un oncosoppressore presente in basse quantità in cellule che proliferano normalmente, ma in risposta allo stress può
aumentare ed è in grado di attivare la trascrizione di geni che inducono l’arresto del ciclo cellulare in G1, dopo l’ attivazione dell’inibitore delle cicline p21.
Sembra che il resveratrolo non solo induca l’espressione di p53 e p21, ma anche la loro fosforilazione e acetilazione con il conseguente effetto apoptotico. La
regolazione di p53 da parte del resveratrolo sembra essere promossa da MAPKs, in particolare ER Ks e da p38. Un’altra importante funzione regolatoria è
quella operata su Bcl2 (linfoma dei linfociti B del gene- 2). Infatti, la cellula può andare in apoptosi se i livelli intracellulari dei fattori proapoptotici come
quelli della famiglia Bcl2 sono superiori rispetto a quelli induttori della sopravvivenza e alle proteine denominate inibitori di apoptosi (IAPs). Polifenoli
naturali, tra cui il resveratrolo, sono in grado di abbassare l’espressione di fattori antiapoptotici e di aumentare quella dei membri della famiglia dei
proapoptotici determinando l’attivazione di una cascata apoptotica. Il resveratrolo è in grado di determinare anche la stimolazione dell’espressione del gene
bax. In particolare la proteina proapoptotica Bax2 svolge un ruolo essenziale nell’apoptosi mitocondriale.
Gli effetti anti-aging
Recentemente è stato dimostrato che il resveratrolo è un attivatore delle sirtuine. Le sirtuine sono una classe di deacetilasi NADdipendenti responsabili della
risposta al danno al DNA, implicate nella modulazione trascrizionale del silenziamento di geni nei processi di invecchiamento e sopravvivenza cellulare. Un
gran numero di sirtuine sembrano essere coinvolte nel promuovere la longevità nei mammiferi. Il resveratrolo attiva la sirtuina umana 1 (SIRT 1), omologo
di SIR 2 (Silencing Information Regulator) del lievito. Le sirtuine in particolare inducono il processo cellulare di autofagia che consente alle cellule di
riciclare il proprio contenuto e di rimuovere in modo selettivo mitocondri e altri organelli danneggiati, come mostrato in figura 1. Oltre a ciò SIRT 1 è
coinvolta in una molteplicità di eventi cellulari e metabolici con un ruolo cardine in molti di essi. Per esempio essa mobilita i grassi dal tessuto adiposo
bloccando l’attività dei recettori PPARgamma (peroxisome proliferatoractivated receptor-gamma) attraverso la sua interazione con il corepressore del
recettore nucleare NCOR . Inoltre, reprime l’attività trascrizionale del fattore nucleare NF-kappa B deacetilando la subunità p65. SIRT 1 modula anche il
metabolismo cellulare mitocondriale grazie alla deacetilazione operata sul co-attivatore del recettore PPAR-gamma, PGC1alpha e la sopravvivenza cellulare
in condizioni di stress grazie all’interazione con le proteine FOXO, come illustrato schematicamente in figura 2.
Resveratrolo e aterosclerosi
Tra i fattori di rischio delle malattie cardiovascolari sicuramente l’iperlipidemia, e in particolare l’ipercolesterolemia, l’ipertensione, o stile di vita, l’età, i
fattori genetici giocano un ruolo di primo piano; ma più di tutti questi, la dieta alimentare è determinate per la manifestazione di eventi o situazioni
patologiche. Difatti, una dieta altamente energetica, ricca di grassi saturi può causare iperlipidemia e favorire lo sviluppo di placche aterosclerotiche.
Tuttavia alcuni micronutrienti come vitamina E, ß-carotene e composti polifenolici come il resveratrolo possono contrastare le malattie vascolari e gli effetti
infiammatori associati. Per quanto riguarda la sua azione preventiva contro l’aterosclerosi, l’effetto benefico di questa sostanza sembra essere dovuto alla sua
attività antiossidante/antiradicalica che riduce l’ossidazione delle LDL; tuttavia, il resveratrolo può agire a molteplici livelli quali i segnali cellulari e le vie
enzimatiche, da cui deriva l’inibizione dell’aggregazione piastrinica, dell’accumulo lipidico, dell’infiltrazione dei monociti dei linfociti, della proliferazione
delle cellule muscolari e della loro migrazione. In particolare, l’ossidazione delle LDL è considerata un evento primario nella patogenesi dell’aterosclerosi.
Infatti, diversi studi hanno riportato che le LDL ossidate (ox-LDL) possono stimolare l’aggregazione piastrinica e promuovere un’attività procoagulante sulla
superficie dei monociti/macrofagi umani, aumentando l’attività tromboplastinica nei tessuti. Le VSMC (Cellule Muscolari Lisce Vascolari) contribuiscono
alla patogenesi delle lesioni aterosclerotiche, poiché la loro migrazione e proliferazione sono eventi critici per il progressivo ispessimento nell’intima e
sviluppo dell’ateroma nella parete vascolare. Diversi studi hanno dimostrato che il resveratrolo può inibire la proliferazione delle VSMC indotta da diversi
mitogeni quali siero, endotelina e PGDF. L’effetto antimitogeno del resveratrolo non è mediato dall’induzione dell’apoptosi, ma sembra essere prodotto dal
blocco della transizione G1-S del ciclo cellulare. Le piastrine contribuiscono allo sviluppo dell’aterosclerosi attraverso diversi meccanismi. I RO S
funzionano come stimolatori dell’aggregazione piastrinica agendo a diversi livelli. Possono agire come stimolatori dell’aggregazione piastrinica inibendo
NO, o stimolando il metabolismo dell’acido arachidonico o l’influsso del calcio. Diversi studi hanno dimostrato che il resveratrolo ha azione antiossidante
nelle piastrine e una riduzione dei livelli di RO S si correla a un’inibizione dell’attivazione delle piastrine.
Modalità di assunzione ed effetti avversi
Per godere dei benefici del resveratrolo non è sufficiente il classico bicchiere di vino che i medici raccomandano di consumare ai pasti: il problema è che per
poterne trarre beneficio, la quantità di vino bevuto dovrebbe essere altissima. La quantità di resveratrolo dovrebbe infatti aggirarsi intorno ai 50 mg e per
ottenere tale risultato dovremmo bere al giorno più di due litri di vino rosso! Per ovviare a questo inconveniente si può ricorrere al resveratrolo in forma di
integratore alimentare presente in commercio in diverse posologie e forme farmaceutiche. Tuttavia la biodisponibilità di questa sostanza è bassissima e anche
gli effetti avversi sulla sua assunzione a lungo termine non sono conosciuti. Gli studi farmacologici e clinici disponibili non riportano tossicità, né effetti
collaterali significativi e non sono note controindicazioni particolari, eccetto per l’ipersensibilità individuale. Non va comunque assunto mai in gravidanza e
durante l’allattamento.
Figura 1 – Meccanismo molecolari del
silenziamento dei geni coinvolti nel
processo di invecchiamento cellulare
indotto dal resveratrolo
Figura 2 – Meccanismi molecolari in
cui è coinvolta la sirtuina 1 (SIRT1)
dopo attivazione indotta da resveratrolo
