Corso di Statistica Medica
- Il significato di probabilità
- Cenni di calcolo combinatorio
- Cenni di calcolo delle probabilità
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Un trial clinico ha mostrato che 50 pazienti che ricevono il farmaco
A per una malattia guariscono più velocemente (in media) di 50
pazienti che ricevono il farmaco B.
(1) E' giusto affermare, in generale, che A è migliore di B per
curare questa malattia?
(2) Il medico dovrà usare in futuro A piuttosto che B per trattare al
meglio i suoi pazienti?
(1) Domanda di tipo "inferenziale":
quali conclusioni possono essere tratte dal campione
rispetto alla popolazione da cui è stato estratto?
(2) Domanda è di tipo "decisionale":
qual è la scelta piu' razionale per il futuro trattamento,
tenendo conto dell'informazione offerta dal trial?
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Le risposte ad entrambe le domande, e a tutte le domande
riguardanti studi campionari, sono caratterizzate da un certo livello di
incertezza.
Ci puo' essere infatti un' indicazione dal campione che A sia migliore di B, ma…
possiamo essere certi che i pazienti che hanno ricevuto B non fossero
piu' gravemente malati di quelli che hanno ricevuto A, e che questa variabilità
tra i due gruppi non fosse il motivo per le loro differenti risposte?
Le risposte alle domande devono quindi essere formulate in termini di 'incertezza‘:
se l'incertezza è bassa, la conclusione campionaria sarà affidabile e la decisione
sarà sicura. Se viceversa l'incertezza è alta, l'esperimento sarà considerato
non conclusivo e non sarà di aiuto nella decisione.
Per avere una 'misura dell'incertezza' di un risultato campionario,
lo strumento matematico appropriato è la teoria della probabilità.
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Definizione di probabilità
La probabilità rappresenta in termini matematici i fenomeni
caratterizzati da comportamenti variabili
Se una moneta viene lanciata un grande numero di volte e si guarda l’esito di ogni lancio i
risultati potrebbero presentarsi come segue:
TTCTCCTCTTTCTCCTCCCCTTC....
T=testa; C=croce
Tale sequenza è definita una sequenza casuale o una sequenza random; ogni posto nella
sequenza rappresenta una prova o estrazione (trial) ed ogni risultato del lancio viene definito
come un evento.
Una sequenza random è caratterizzata dal fatto che non è possibile predire (indovinare)
l'evento successivo sulla base dei precedenti.
La probabilità di avere ‘croce’ in un certo passo è la stessa
che ad ogni altro, e non è influenzata da cio' che è successo prima
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Quanti piu' lanci vengono fatti tanto piu' le proporzioni (frequenze) di un evento e
dell'altro, diventano sempre meno variabili e sempre piu' vicine ad un valore limite:
tale proporzione 'di lungo periodo' viene definita probabilità dell'evento.
La frequenza di ‘testa’ tende ad avvicinarsi al valore ½, e sarebbe ragionevole affermare che:
“ la probabilità di Testa è di circa ½”.
Poiché la moneta è simmetrica (una faccia è testa, l’altra è croce), lo avremmo intuito anche
senza dover effettuare alcun esperimento…a meno che la moneta non fosse stata “truccata”!!
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La definizione “classica” di probabilità è:
La probabilità di un evento è data dal rapporto tra il numero
dei casi favorevoli all’evento ed il numero dei casi possibili,
purchè questi ultimi siano tutti ugualmente probabili.
Per la moneta i casi possibili sono 2 (testa o croce) e quindi la probabilità che
esca testa (o che esca croce) è pari ad 1/2.
Limite “concettuale” di questa definizione:
per definire la probabilità occorre sapere preliminarmente che cosa
significa che due casi sono ugualmente probabili, cioè sapere già che cosa è la
probabilità!
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Un’altra definizione di probabilità è nota come la legge empirica del caso:
In una successione di prove fatte nelle stesse condizioni, la frequenza di
un evento si avvicina alla probabilità dell’evento stesso, e l’approssimazione
tende a migliorare con l’aumentare del numero delle prove.
E quindi, secondo questa definizione “frequentista”:
“La probabilità di un evento è il limite della frequenza (relativa) dei successi
(cioè delle prove in cui l’evento si verifica) quando il numero delle prove
tende all’infinito”.
La probabilità dell’evento Testa sarà quindi data
dal rapporto tra il numero delle prove favorevoli
all’evento ed il numero totale delle prove:
all’aumentare del numero dei lanci tale
frequenza tende a ½ .
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Anche questa definizione di probabilità è pero’ alquanto criticabile:
in generale, non potremo mai osservare una sequenza infinita di prove !!
..e se osserviamo solo una ‘parte’ di sequenza non possiamo affermare
con precisione la probabilità di un certo evento, perchè la probabilità, come si è detto,
è una proprietà a lungo termine…
…in pratica, il concetto di sequenza 'infinita' deve essere interpretato come una
cornice teorica ideale che pero' descrive in modo soddisfacente alcuni fenomeni
anche a livello campionario.
Per esempio: se si lancia un dado la frequenza relativa di ogni singola faccia del
dado, da 1 a 6, è circa pari ad 1/6 in una lunga successione di lanci;
per ogni nuovo nato la probabilità che sia maschio (o femmina) oscilla intorno a
½…
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Complichiamo un po’ la faccenda…
Qual è la probabilità che il fumo contribuisca al
cancro al polmone
?
Difficile rispondere in termini di una sequenza casuale di 'prove' in cui
in alcune il fumo è una causa di cancro al polmone ed in altre no…
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Definizione “soggettiva” di probabilità:
La probabilità è la misura del grado di fiducia
che si ha sulla verità di un'affermazione.
In altri termini, e usando il linguaggio delle
scommesse:
La probabilità di un evento è il prezzo che un individuo ritiene equo
pagare per ricevere 1 se l’evento si verifica, e 0 se l’evento non si
verifica. Le probabilità degli eventi devono essere attribuite in modo
tale che non sia possibile ottenere con un insieme di scommesse una
vincita certa o una perdita certa.
Indipendentemente da quale sia la definizione di probabilità che usiamo, abbiamo
bisogno di strumenti matematici per poterla calcolare ed applicare in pratica !!!
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La probabilità si misura con un numero tra 0 e 1:
- se un evento non capita mai - in nessuno dei trials della sequenza
random- la sua probabilità è 0.
- se un evento capita sempre - in tutti i trials della sequenza randomla sua probabilità è 1.
Quando gli eventi si fanno più complessi, la valutazione della probabilità
richiede nozioni di calcolo combinatorio
Parliamo di:
• permutazioni
• disposizioni semplici o con ripetizione
• combinazioni
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Cenni di calcolo combinatorio: permutazioni
Le permutazioni sono come gli anagrammi ed indicano in quanti modi (ordinamenti)
diversi possono essere presi n oggetti.
Le permutazioni di n elementi sono date dallo ‘sviluppo fattoriale’ di n (ossia n è
moltiplicato per tutti i numeri interi inferiori ad n).
…ad esempio, date 4 lettere (ABCD), in quanti ordini si possono presentare (ABCD,
BACD, DACB, ....)?
n!= n * (n − 1) * (n − 2) * (n − 3) * ...
4!= 4 * 3 * 2 *1 = 24
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Cenni di calcolo combinatorio: disposizioni (I)
Disposizioni semplici:
Sono le possibili scelte di k elementi ordinati da un insieme composto da n oggetti
(disposizioni di n elementi di classe k).
Ad esempio, quali sono i possibili podi (1,2,3) in una gara tra 8 atleti? Al primo posto
possono esserci 8 persone diverse, al secondo posto ce ne possono essere 7 e al
terzo 6; le combinazioni possibili possono essere 8 x 7 x 6 = 336.
In generale:
8!
8 * 7 * 6 * 5 * 4 * 3 * 2 *1
=
= 8 * 7 * 6 = 336
(8 − 3)!
5 * 4 * 3 * 2 *1
Le disposizioni coincidono con le permutazioni se n = k.
Nota bene: 0!=1
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Cenni di calcolo combinatorio: disposizioni (II)
Disposizioni con ripetizione:
Le disposizioni con ripetizione (disposizioni con ripetizione di n elementi di classe k)
sono come le disposizioni, ma ogni oggetto, dopo essere stato scelto viene rimesso
nell’ insieme di partenza.
Date 10 lettere (da A a L), quante combinazioni ordinate da 4 lettere posso effettuare?
Si parla di combinazioni ordinate perchè l'ordine delle lettere conta, cioè ABCD,
ad esempio, è diverso da BACD.
Per la prima lettera ho dieci possibilità, altrettante per la seconda e così via, cioè:
10 x 10 x 10 x 10 = 104 = 10'000
In generale, le disposizioni con ripetizione di n elementi di classe k sono:
n
k
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Cenni di calcolo combinatorio: combinazioni
Nelle combinazioni (di n elementi di classe k, con k <= n) non viene considerato
l'ordine con cui gli oggetti si presentano.
Coefficiente binomiale
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Date le 10 (n) lettere da A ad L, le combinazioni a gruppi di 4 (k) che posso avere sono:
10!
10! 10 * 9 * 8 * 7 * 6 * 5 * 4 * 3 * 2 *1
=
=
= 10 * 3 * 7 = 210
(10 − 4)!4! 6!4! 6 * 5 * 4 * 3 * 2 *1* 4 * 3 * 2 *1
In un trial clinico di tipo caso-controllo, su 10 controlli eligibili se ne devono
scegliere 5. Si hanno:
252 possibili campioni di 5 controlli.
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Cenni di calcolo delle probabilità
Le operazioni di base del calcolo delle probabilità sono l'addizione e la moltiplicazione.
Esempio: qual è la probabilità che esca 1 oppure 3 in un lancio di un dado?
Se il dado è perfettamente bilanciato, la probabilità di 1 è 1/6,
e la probabilità di 3 è 1/6.
In nessun lancio potranno uscire contemporaneamente 1 e 3.
L'evento "composto" definito come: "esce la faccia 1 oppure
esce la faccia 3" avverrà con probabilità: (1/6 +1/6)=1/3.
La faccia 1 e la faccia 3 non possono uscire contemporaneamente: sono due eventi
mutualmente esclusivi.
Altrimenti, la regola di addizione non sarebbe stata valida.
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Complichiamoci un po’ la vita…
Supponiamo che il nome di un infermiere/a viene estratto a caso da un registro
ospedaliero di Roma, e la probabilità che l'infermiere sia maschio è di 0.4 (40%),
mentre la probabilità che un infermiere/a si sia diplomato a Roma è di 0.8 (80%)…
…qual è la probabilità che l'infermiere sia maschio oppure si sia diplomato a Roma,
oppure entrambe le cose?
Se le due probabilità separate venissero semplicemente addizionate,
il risultato sarebbe: (0.4+0.8)=1.2, che è chiaramente un risultato sbagliato
poichè la probabilità di un evento, anche composto, non puo' mai superare 1.
L'errore risiede nel fatto che la probabilità del doppio evento:
"infermiere maschio e diplomato a Roma" è stata contata due volte,
una volta come parte della probabilità di essere infermiere maschio
e una volta come parte della probabilità di essere infermiere diplomato a Roma.
i due eventi NON SONO mutualmente esclusivi !!
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Indichiamo con:
P=probabilità dell’evento;
A= evento [‘infermiere maschio’]; B=evento [‘infermiere diplomato a Roma’]
P(A e B)=probabilità dell’evento composto [‘infermiere maschio e diplomato a Roma’]
La forma piu' generale della regola di addizione è:
P(A o B) = P(A)+P(B)-P(A e B)
Supponiamo che la probabilità dell'evento composto P(A e B) è pari a 0.3; allora:
P(A o B)=(0.4+0.8) - 0.3=0.9.
Se i due eventi A e B sono mutualmente esclusivi, allora:
P(A e B)=0, e cosi' si ottiene la forma semplice della regola di addizione:
P(A o B)= P(A) + P(B)
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Supponiamo adesso che ad ogni prova vengono lanciati contemporaneamente
una moneta ed un dado: qual è la probabilità congiunta di testa (T) sulla moneta e 5
come faccia sul dado?
Regola di moltiplicazione:
P(T e 5)=P(T)*P(5, dato testa)
P(5, dato testa) = ‘probabilità condizionata’
In questo particolare esempio, non c'è in realtà ragione di supporre che la
probabilità di 5 sul dado sia in qualche modo ‘condizionata’ dall'evento Testa
sulla moneta; in altre parole:
P(5, dato testa) = P(5)
Notazione matematica: P(A, dato B)
= P(A|B)
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Se la probabilità condizionata è uguale alla probabilità non condizionata, i due
eventi sono definiti indipendenti, e si ottiene la forma semplice della regola di
moltiplicazione:
P(T e 5)=P(T)*P(5)=1/2 * 1/6=1/12
Nell'esempio dell'infermiere maschio (A) e diplomato a Roma (B), se questi due
eventi fossero indipendenti avremmo:
P(A e B)=P(A)*P(B)=0.4*0.8=0.3
Se questi due eventi invece non fossero indipendenti, perchè per esempio i corsi di
laurea per infermieri a Roma accettano come regola piu' donne che uomini, il valore
corretto per P(A e B) andrebbe ottenuto accertando il valore della probabilità
condizionata: P(B=diplomato a Roma|A=maschio) .
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• Le variabili casuali
• Distribuzione Binomiale
• Curva di Gauss o Normale
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Variabili casuali
Immaginiamo un mazzo di carte con i quattro assi, tre due, due tre e un quattro (10
carte) e definiamo la variabile casuale:
La funzione o variabile casuale P(x) assegna una probabilità ad ogni carta;
ovviamente, la somma delle probabilità di tutti gli eventi è sempre pari ad 1.
In questo caso i valori che la v.c. può assumere sono discreti e quindi si ottiene una
distribuzione di probabilità discreta o una distribuzione di frequenza.
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Oltre alla distribuzione di frequenza, si può definire anche la funzione cumulata di
frequenza, detta anche funzione di ripartizione con la quale si assegna ad ogni
evento la sua probabilità più quella di tutti gli eventi precedenti:
Possiamo definire poi la media (valore atteso) di una variabile casuale discreta
come:
Expected value
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Possiamo definire anche la varianza di una variabile casuale discreta come:
Se abbiamo invece una variabile casuale continua (dove ciò che si ottiene è detto
funzione di densità o densità di frequenza) la funzione di ripartizione (=probabilità
cumulata), la media e la devianza sono definite ricorrendo al concetto di integrale:
Funzione di densità
Funzione di ripartizione
Media o valore atteso
Varianza
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In analisi matematica l'integrale di una funzione è un operatore matematico che
associa alla funzione l'area sottesa dalla funzione rispetto all'ascissa nel caso di
una funzione a una variabile:
Per calcolare la probabilità di un fenomeno X misurato su scala continua che segue
una certa funzione di densità, si deve calcolare l'integrale della funzione,
nell'intervallo di esistenza di X.
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Densità di probabilità per la DBP (pressione diastolica)
in un uomo di età 35-44 anni.
A, B, C sono rispettivamente
Borderline, Moderatamente iperteso e Iperteso.
Densità di probabilità per i trigliceridi.
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La distribuzione di probabilità cumulativa di una variabile casuale continua X
valutata in un punto a è pari alla probabilità che X abbia valori <= a.
Rappresenta l'area sotto la curva ‘alla sinistra’ del valore a
Es: la distribuzione cumulativa del peso alla nascita valutata in 88 once (˜2,5 kg) è
pari a P(X<= 88) ed corrisponde all'area sotto la curva a sinistra di 88 once.
Questo valore è usato come limite per possibili outcomes sfavorevoli nel primo
anno di vita:
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Ricapitolando:
• Una variabile casuale (v.c) è una quantità che assume valori differenti
con specifiche probabilità.
• Una variabile casuale che assume un insieme discreto di valori con
probabilità specificata è detta variabile casuale discreta.
• Una variabile casuale che assume un insieme continuo e infinito di
valori, in modo che intervalli di tali valori abbiano probabilità specificata
è detta variabile casuale continua.
• Una funzione di una variabile casuale è una variabile casuale.
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• Le variabili casuali sono estremamente importanti perchè ci permettono di studiare la
probabilità dei fenomeni facendo riferimento a funzioni matematiche note.
• Quando estraiamo un campione dalla popolazione per studiare un certo fenomeno X,
facciamo l’ipotesi che X segua una certa legge di probabilità nella popolazione e quindi i
dati campionari che osserviamo siano una realizzazione (casuale) della legge di X.
• Sulla base dei dati campionari faremo quindi “inferenza” sulla popolazione, cioè
stimeremo delle quantità (per es. media e varianza) del fenomeno X e le riporteremo
a livello della popolazione, ad un certo grado di probabilità (o confidenza).
• Tutto ciò che viene stimato sul campione è per sua natura “casuale” proprio perché
il campione è estratto dalla popolazione in modo casuale. Per cui tutto ciò che si
afferma da studi campionari può essere accettato come vero con un certo grado di
probabilità.
Vediamo ora alcuni esempi di variabili casuali
che possono essere utilizzate per interpretare fenomeni di interesse.
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Variabili casuali discrete: la distribuzione binomiale
Si consideri un insieme di n=100 pazienti, cui viene somministrato un farmaco.
Dopo un certo periodo di trattamento, si riscontrano 60 guarigioni.
Si puo’ allora affermare che l’insieme dei pazienti A=a1, a2, …, a100 puo’ essere
suddiviso nei due insiemi A1 dei “guariti” e A2 dei “non guariti”.
Attribuendo agli eventi appartenenti ad A1 il valore numerico x1=1 e a quelli di A2
il valore x2=0, si ottiene la probabilità di osservare una guarigione come:
P(A1)=0.6=P(X=1)
A1=60
N=100
pazienti
A2=40
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P(A1)=0.6=P(X=1)=p
Indicando questa probabilità con p e P(A2)=P(X=0)=q, si ottiene la variabile
casuale binomiale o di Bernoulli:
0,1
0,1
X :
→
q, p 0.4,0.6
Ogni esperimento che consiste in un insieme di prove indipendenti ripetute,
per ognuna delle quali abbiamo solo 2 esiti possibili (successo ed
insuccesso), con una probabilità di successo costante, viene detto
esperimento Bernoulliano.
Nell'ambito di questi esperimenti, spesso siamo interessati a conoscere la
probabilità di ottenere k successi su n prove, evento che può essere descritto
attraverso la variabile casuale binomiale.
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Un altro esempio:
Poniamo di sapere che in una Facoltà di Medicina con un alto numero di
studenti il rapporto tra maschi e femmine sia pari a 0.7 e quindi che la probabilità
di incontrare un maschio sia pari a p = 0.7 (evento semplice).
Deve essere estratto a sorte un viaggio studio per 4 studenti e, per una
questione di pari opportunità, si preferirebbe che fossero premiati in ugual
misura maschi e femmine.
Qual è la probabilità che un simile evento si realizzi?
Abbiamo un evento estrazione che può dare 2 risultati possibili (maschio o
femmina) e che deve essere ripetuto 4 volte.
Se consideriamo ‘successo’ estrarre una femmina, allora la probabilità di
successo in ogni estrazione è p=0.3 mentre quella di ‘insuccesso’ (evento
complementare) è pari a 1 - p = q = 0.7.
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La probabilità che su 4 estrazioni si abbiano 2 successi (evento femmina) e 2
insuccessi (evento maschio) è data da:
0.3 *0.3 *0.7 * 0.7 = 0.32 * 0.72
In generale, data una popolazione numerosa, nella quale ci interessa valutare un
fenomeno con 2 modalità possibili, e posto di sapere che la frequenza con cui si
presenta una modalità nella popolazione è pari a p (in questo caso la frequenza
dei maschi è pari a 0.7), mentre la frequenza della seconda modalità è pari a
q = 1 - p, se estraiamo da questa popolazione n elementi, la probabilità che k di
questi presentino la prima modalità è:
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La formula precedente non risolve del tutto il problema, in quanto si vuole che
vengano estratte 2 femmine, indipendentemente dall'ordine (prima, seconda,
terza o quarta estrazione) mentre la probabilità precedente è quella relativa
all'evento in cui le 2 femmine sono estratte al primo e secondo posto.
Di conseguenza alla probabilità dell'evento indicato in precedenza (estrazione
di 2 femmine in prima e seconda posizione) dobbiamo aggiungere la probabilità
di tutti gli altri eventi utili (2 femmine in seconda e terza posizione, oppure in
terza e seconda, oppure in terza e quarta e così via…).
Il numero delle combinazioni possibili per 2 femmine in 4 estrazioni
(combinazione di 4 elementi di classe 2) è dato dal coefficiente binomiale:
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Moltiplicando le due equazioni otteniamo la equazione
della v.c. binomiale:
Nell’esempio delle 2 femmine in 4 estrazioni:
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Valore atteso di una v.c. discreta
Valore atteso della variabile binomiale:
Varianza della variabile binomiale:
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La distribuzione gaussiana (normale)
Distribuzione delle
altezze in un campione
C.F. Gauss (1777-1855)
Distribuzione della
pressione sanguigna in un
campione
Molti parametri biologici rilevati su campioni di
individui sembrano seguire la legge di
distribuzione gaussiana o “normale”.
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La distribuzione gaussiana puo’ essere descritta usando essenzialmente due indici:
µ
σ 2 ,σ
Variabile
normale
standard
z=
x−µ
σ
N(0;1)
MEDIA
VARIANZA/DEVIAZIONE
STANDARD
Circa il 95% dei valori di X sono compresi in un
intervallo definito dalla media e deviazione
standard di X: µ±1.96σ
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L’area delimitata dalla curva della distribuzione normale e dall’asse delle ascisse
vale 1 (=intero spazio di probabilità). L’area sotto la curva compresa tra due valori
X=a e X=b, dove a<b, rappresenta la probabilità che X sia compreso tra a e b. Tale
probabilità viene indicata con l’espressione: P(a<X<b). Quando la variabile X viene
espressa in termini di unità standard, z, è possibile ‘tabulare’ i valori di z che
delimitano particolari aree della curva, corrispondenti a determinati intervalli di
probabilità.
Se conosciamo µ ed σ di un fenomeno che segue la legge di distribuzione normale,
possiamo determinare facilmente intervalli di valori in cui con una certa probabilità
sono compresi i valori del fenomeno stesso.
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exp=e
Densità della Curva Gaussiana
π=3.14
P(x)
N(µ;σ
µ;σ)=N(5;3)
µ;σ
x
µ= media della v.c.
gaussiana
σ2=varianza della v.c.
gaussiana
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Densità della Curva Gaussiana standard:
N(µ;σ
µ;σ)=N(0;1)
µ;σ
Distribuzione cumulativa:
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Calcolo dei percentili di una Normale standard
Il (100-u) percentile di una normale standard è indicato con zu ed è definito dalla
relazione:
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Per trovare zu si deve trovare l'area u e quindi trovare il valore che
corrisponde a tale area.
Si può usare la simmetria della distribuzione: zu = -z1-u
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Φ
rappresentazione cumulativa
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Ricapitolando:
Dalla Normale alla Normale Standard:
Se:
Allora:
in tali condizioni si ha che:
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Es: Una persona borderline per ipertensione è definita come una DBP compresa
tra 90 e 95 mm Hg.
Nei maschi tra i 35 ed i 44 anni la DBP è distribuita normalmente con media 80 e
varianza 144 (dev std=12).
Si vuole la probabilità di essere borderline per un maschio in quella classe di età
La probabilità di essere borderline per un maschio tra 35 e 44 anni è pari a 0.098
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Es: Si supponga che i diametri di alcuni arbusti siano distribuiti normalmente
con media 8 cm e deviazione standard 2 cm.
La probabilità per un arbusto di avere un diametro eccezionalmente grande (>
12cm) è pari a:
> 12 cm
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Es: Nella popolazione generale la pressione vascolare cerebrale CBF è distribuita
con media 75 e deviazione standard 17.
Un paziente è definito a rischio di stroke se ha una CBF < 40.
La probabilità di essere a rischio è pari a:
< 40
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Es: Il glaucoma è una malattia che si presenta con una pressione intraoculare
eccessiva.
Nella popolazione generale, la pressione intraoculare è normale con media 16 mm
Hg e deviazione standard 3 mm Hg.
Se il range di normalità è tra i 12 ed i 20 mm Hg, la probabilità di essere normali è
pari a:
La probabilità di ricadere nel range di normalità
è pari a 0.82 (82%).
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N.B.: Le distribuzioni normali sono
infinite (perchè infiniti sono i valori
possibili per µ e σ), ma possono tutte
essere ricondotte ad una sola
distribuzione di riferimento con µ= 0
e σ= 1: la distribuzione normale
standardizzata.
-> permette di risolvere il problema del
calcolo di frequenza o di probabilità
semplicemente ricorrendo alle tavole
degli integrali della distribuzione normale
standardizzata.
