CAUSE (fattori eziologici) di malattia e loro interazione:
malattie congenite
genetiche (trasmissibili) monogeniche e poligeniche
(N.B.: neoplasie = malattie genetiche di cellule somatiche, generalmente non
trasmissibili)
malattie monofattoriali e polifattoriali
malattie “idiopatiche” (i. primitive o i. causa = eziologia ignota)
patologie ambientali
patologie professionali
patologie “iatrogene” (derivanti dalla pratica medica; cf. rapporto
rischio/beneficio)
cause
dirette e indirette
Ogni stato di malattia è il prodotto non di un singolo agente causale, ma di una
moltitudine di fattori riguardanti sia l'agente che l'ospite, ovvero l'espressione
combinata di disturbi nella costituzione genetica di un individuo e nelle sue
circostanze ambientali.
Cause di DANNO CELLULARE
?intrinseche, genetiche, es. anemia falciforme
?estrinseche,
A.
B.
C.
D.
E.
F.
o acquisite
agenti fisici: traumi meccanici, variazioni di temperatura o
pressione atmosferica, radiazioni, elettricità
agenti chimici e farmaci: inquinanti ambientali e sostanze tossiche
agenti infettivi biologici: [prioni], virus, batteri, funghi, parassiti
reazioni immunologiche (incontrollate)
squilibri nutrizionali: carenze vitaminiche, malnutrizione
(composizione della dieta), denutrizione, problemi nutrizionali
autoimposti (anoressia), eccessi (obesità)
carenza o mancanza di ossigeno (ipossia, anossia, ischemia)
danno origine a malattie monofattoriali e malattie multifattoriali.
Frequentemente cause intrinseche + estrinseche
AMBIENTE
A. causa estrinseca modulata da fattori intrinseci (es. influenza)
B. causa intrinseca modulata da fattori intrinseci (es. sindrome di Down)
Per DURATA e QUADRO CLINICO si individuano:
?malattie acute
?malattie croniche
Virtualmente, tutte le forme di danno d’organo o tessuto iniziano con
alterazioni molecolari o strutturali all’interno della cellula.
Le interazioni cellula-cellula e cellula-matrice extracellulare contribuiscono in
maniera significativa alla risposta al danno.
Entro certi limiti, eccessive stimolazioni fisiologiche o alcuni stimoli patologici
possono innescare varie forme di adattamento cellulare, morfologico o
fisiologico/funzionale, grazie alle quali le cellule acquisiscono nuove caratteristiche
che, seppure anomale, ne preservano la vitalità e ne modulano la funzione in
risposta ad un dato stimolo.
Se
?i
limiti di una risposta adattativa vengono superati oppure
?se in qualche modo l’adattamento non è possibile,
si verificano una serie di eventi genericamente chiamati DANNO CELLULARE.
Il danno cellulare è reversibile fino ad un certo punto, ma se
?lo
stimolo persiste oppure
?è grave fin dall’inizio,
la cellula raggiunge un punto di non-ritorno, e va incontro al danno cellulare
irreversibile e alla morte cellulare.
La risposta cellulare a stimoli dannosi dipende dal tipo di danno, dalla sua durata
e dalla sua entità (gravità).
stimolo dannoso - agente lesivo
danno cellulare reversibile (subletale)
danno letale = irreversibile, morte cellulare
Le conseguenze del danno cellulare dipendono dal tipo, dallo stato e
dall’adattabilità della cellula danneggiata:
?tipo
cellulare, cellule labili, stabili o perenni;
?stato,
ovvero lo stato ormonale della cellula/del tessuto, diverse necessità
metaboliche, es. vulnerabilità al mancato apporto di sangue;
?adattabilità,
es. condizioni genetiche.
I meccanismi omeostatici consentono alle cellule di superare stress di vario tipo,
non solo in condizioni fisiologiche, ma anche per limitare il danno in condizioni
patologiche.
Esistono aspetti biochimici comuni rilevanti nell’induzione del danno cellulare e
della morte cellulare, indipendentemente dall’agente scatenante.
Meccanismi biochimici generali
?deplezione
di ATP (adenosina trifosfato), insufficienza funzionale delle pompe
ioniche e di molti processi biosintetici
?calcio
libero nel citosol (concentrazione intracellulare estremamente bassa in
condizioni fisiologiche)
attivazione incontrollata cinasi, fosfolipasi, proteasi.
Non è necessariamente un evento precoce nel danno cellulare irreversibile.
?metaboliti
reattivi dell'O2:
O2 OH? H2O2 (ROS)
continuamente prodotti se non neutralizzati
perossidazione lipidi
danno membrane (propagazione)
denaturazione proteine (-SH)
danno enzimi, pompe ioniche, ecc.
danno DNA
proteine alterate
danno mitocondriale
varie conseguenze
?difetti
nella permeabilità di membrana, dalla cui integrità dipende l’omeostasi
ionica della cellula
?danno
mitocondriale irreversibile
Danni cellulari gravi alterano strutture/funzioni cellulari fondamentali, e molteplici
sono i bersagli primari tra loro interdipendenti:
membrane
mitocondri
citoscheletro
DNA
Risultano, perciò, particolarmente vulnerabili 4 sistemi intracellulari:
?il mantenimento dell’integrità delle membrane cellulari
?la respirazione aerobia (produzione di ATP)
?la sintesi proteica
?la conservazione dell’integrità del genoma
cellula normale
rimozione dello
stimolo
stimolo patogeno
risposta da stress
stimolo di intensità
elevata
mancato
adattamento
la cellula
sopravvive
lo stimolo persiste
necessità di
maggior funzione
necessità
di minor
funzione
ambiente ostile
lo stimolo persiste
danno
persistente
o morte
cellulare
attività cellulare
ipertrofia
iperplasia
attività cellulare
ipotrofia
ipoplasia
variazione differ.
metaplasia
Risposte cellulari al danno
A. Danno subletale
fisiologico:
?adattamenti
metabolici
?adattamenti
strutturali
adattamento cellulare, di tipo vario, morfologico e
riguardano modificazioni della crescita, delle dimensioni e del differenziamento
cellulare;
?iperplasia:
?ipertrofia:
aumento del numero delle cellule in un dato tessuto o in un organo
aumento delle dimensioni delle cellule
?(ipoplasia)
?atrofia
(ipotrofia): diminuzione delle dimensioni e della funzione cellulare
?metaplasia:
alterazione del differenziamento cellulare;
N.B. -trofia se cellule quiescenti, es. muscolo scheletrico
-plasia se cellule proliferanti, es. midollo osseo.
Risposte adattative reversibili: cessano dopo la rimozione dello stimolo.
B. Danno letale
Iperplasia
?fisiologica,
i. ormonale es. epitelio ghiandolare mammario in pubertà e in
gravidanza, utero in gravidanza; i. compensatoria, es. fegato
?patologica,
per eccessiva stimolazione ormonale o per effetto di fattori di
crescita;
risposta delle cellule connettivali nella guarigione delle ferite
infezioni virali (papillomavirus)
eventuale insorgenza di neoplasie.
Ipertrofia
fisiologica o patologica, es. fibrocellule cardiache. L’aumento delle dimensioni
cellulari non è dovuto a rigonfiamento, ma alla sintesi di una maggiore quantità di
componenti strutturali.
Aumentata richiesta funzionale, transitoria o permanente:
aumentata richiesta di lavoro
? richiesta metabolica
? eccesso di stimolazione endocrina
? danno tissutale persistente
?
Atrofia
È una risposta adattativa, diminuzione delle dimensioni delle cellule dovuta a
perdita di componenti cellulari;
?fisiologica
durante le fasi precoci dello sviluppo (cf. apoptosi), oppure es. utero
?patologica,
generalizzata o localizzata:
ridotto utilizzo (a. da disuso), reversibile o no, es. muscolo scheletrico
perdita di innervazione
ridotto apporto ematico
carenza di nutrienti, es. denutrizione prolungata
perdita della stimolazione endocrina
invecchiamento (a. senile)
compressione, es. neoplasia benigna
Metaplasia
Modificazione reversibile per la quale un tipo cellulare differenziato (epiteliale o
mesenchimale) viene sostituito da un altro tipo cellulare, anch’esso differenziato;
es. nel tratto respiratorio in risposta ad irritazione cronica (fumo), da epiltelio
cilindrico a e. pavimentoso stratificato, più resistente, ma non funzionale.
La persistenza dello stimolo può indurre trasformazione cancerosa.
Degenerazione = è l’accumulo intracellulare di diverse sostanze:
? componenti
cellulari normali accumulate in eccesso, ritmo di produzione normale
o aumentato, ma metabolismo non sufficientemente veloce nella rimozione:
acqua
lipidi, es. steatosi epatica
proteine, es. fibrosi cistica
carboidrati
? sostanze
anormali esogene (es. minerali, prodotti di agenti infettivi) o endogene,
prodotti alterati di sintesi o metabolismo anomali. L’accumulo è dovuto a difetti
geneticamente determinati o acquisiti che riguardano il metabolismo di una
sostanza, il deposito, il trasporto o la secrezione:
malattie da accumulo lisosomiale, es. mucopolisaccaridosi
? pigmenti
nel citoplasma:
esogeni, es. polvere di carbone (
antracosi)
endogeni, es. lipofuscine, blirubina (
ittero)
? calcificazioni
patologiche, intra- o extracellulari (nei tessuti)
MECCANISMI DI ACCUMULO INTRACELLULARE:
A. alterazione metabolica (es. steatosi epatica);
B. alterato ripiegamento e trasporto di proteine (es. deficit a1-antitripsina);
C. deficit di enzimi lisosomici
no degradazione;
D. accumulo di materiale non degradabile (es. emosiderosi).
Danno letale
La morte cellulare è la conseguenza estrema di un danno cellulare, e riguarda
cellule di ogni tipologia. Comprende 2 principali modalità, che possono anche
essere compresenti in uno stesso tessuto:
NECROSI
?morte “passiva”
?evento conclusivo di danni irreversibili a cellule o tessuti
patologica
?si manifesta con notevole rigonfiamento e distruzione cellulare
denaturazione
delle proteine citoplasmatiche e rottura degli organuli
?scatena risposte infiammatorie in vivo
Morte cellulare programmata - APOPTOSI
?processo attivo
“suicidio cellulare”
?morte per condensazione e frammentazione della cromatina
?le cellule morte (corpi apoptotici) sono rimosse con danni minimi al tessuto
circostante
?selettiva per sottopopolazioni cellulari (es. linfociti) durante la maturazione e il
differenziamento
?evento critico durante l’ontogenesi, invecchiamento cellulare
?morte fisiologica o patologica
Morte cellulare fisiologica (apoptosi)
ricambio cellulare (opposta alla mitosi)
sviluppo embrionale (morfogenesi)
involuzione tessutale
selezione clonale linfociti T
morte neuronale
eliminazione cellule lese
Morte cellulare patologica (apoptosi o necrosi)
danno cellulare irreversibile
A o N a seconda dello stimolo, dell'entità dello stimolo, del tipo cellulare e
del contesto
Necrosi 1
Necrosi 2
Apoptosi 1
Apoptosi 2
