RUOLO DEI GANGLI DELLA BASE NEL MOVIMENTO

RUOLO DEI GANGLI DELLA
BASE NEL MOVIMENTO
IMPLICAZIONI FISIOLOGICHE
PATOLOGICHE E RIABILITATIVE
Anna Negrotti
Da: Alexander GE, DeLong MR, Strick PL Ann Rev Neurosci 1986; 9: 357-81
MODELLO CLASSICO DI FUNZIONE DEI GANGLI
DELLA BASE
Da: Obeso JA et al News Physiol Sci 2002; 17: 51-55
Problemi con il modello classico di
funzione dei gangli della base
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Nello stato normale: dati neuroanatomici
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Nello stato parkinsoniano: dati sperimentali e clinici

Nello stato discinetico: dati sperimentali e clinici
ORGANIZZAZIONE DEI GANGLI DELLA BASE:
IMPORTANZA DELLA COLLATERALIZZAZIONE ASSONALE
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L’alto grado di collateralizzazione consente ai neuroni striatali di inviare copie
efferenti della stessa informazione a tutti i targets striatali ed i recettori D1 e
D2 co-localizzano su tutti i neuroni striatali
Il GPe non è da ritenersi un semplice nucleo di relay ma una struttura
integrativa, perché proietta a tutti i gangli della base, inclusi striato e GPi/SNr
(costituisce parte di una nuova via indiretta disinaptica: Str-GPe-GPi/SNr, la
cui attivazione può rinforzare gli effetti della via indiretta trisinaptica
postulata: Str-GPe-STN-GPi/SNr)
Il STN non è un’entità monolitica, essendo costituito da molti sottotipi di
neuroni di proiezione che arborizzano diffusamente, anche entro lo striato ed
il GPe, con cui il STN è reciprocamente connesso
Le branche assonali principali dei neuroni del GPi discendono nel tronco
cerebrale, ma emettono collaterali finemente ramificate ascendenti ai nuclei
talamici VA/VL: l’informazione neurale decorre più rapidamente lungo le fibre
pallido-tegmentali spesse e poco collateralizzate, che lungo le sottili ed
arborizzate fibre pallido-talamiche
Il sistema nigro-striatale è costituito da 2 tipi differenti di fibre che originano
dalla SNc: il tipo I emette poche collaterali e ramifica in un settore specifico
dello striato; Il tipo II arborizza diffusamente entro il STN, GPe, GPi e SNr
Anatomia del nucleo tegmentale
peduncolo-pontino
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E’ suddiviso in due popolazioni neuronali eterogenee
sia morfologicamente sia neurochimicamente
I neuroni del PPNc (pars compacta) sono localizzati
entro la metà caudale del nucleo, raggruppati lungo
il margine dorsolaterale del peduncolo cerebellare sup:
nell’uomo oltre il 90% sono colinergici (Ch5)
I neuroni del PPNd (pars dissipatus) sono distribuiti
diffusamente entro il peduncolo cerebellare sup, dal
livello mediomesencefalico a mediopontino: nell’ uomo
il 25-75% sono colinergici ed il rimanente sono
glutamatergici
Principali afferenze del PPN del primate dai gangli
della base e dalle strutture correlate
Principali efferenze del PPN del primate ai gangli
della base ed alle strutture correlate
Proprietà elettrofisiologiche dei neuroni del PPN
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Neuroni tipo I: hanno un pattern bursting (fasico)
evocato da corrente depolarizzante o da esaurimento
di corrente iperpolarizzante; morfologicamente sono
piccoli-medi, di forma fusata o triangolare con 3-5
dendriti primari, sono probabilmente glutamatergici
Neuroni tipo II: hanno un pattern non-bursting
(tonico) con ampie post-iperpolarizzazioni in risposta
a corrente depolarizzante; morfologicamente sono
medi-grandi, di forma poligonale con 5-7 dendriti
primari, circa il 50% sono colinergici
Neuroni tipo III: hanno caratteristiche sia del tipo I
sia del tipo II
FUNZIONI DEL PPN
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Funzione regolatoria del ciclo sonno-veglia (generazione
e mantenimento dei ritmi corticali rapidi connessi con la
veglia ed il sonno REM)
Controllo della locomozione e del tono muscolare
posturale (costituisce la parte centrale della “regione
locomotoria mesencefalica”)
Coinvolgimento in processi psicologici e comportamentali
(attenzione, ricompensa, motivazione ed apprendimento)
ATTIVITA’ DEL PPN DURANTE LA LOCOMOZIONE
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Le cellule on/off che costituiscono sottotipi dei neuroni
di tipo II colinergici (non-bursting) potrebbero
modulare la durata dello stepping (avrebbero un ruolo
primario nel mantenimento della marcia)
Le cellule bursters che rappresentano i neuroni di tipo
I non colinergici (bursting) potrebbero modulare la
frequenza (e possibilmente l’inizio) dello stepping
(avrebbero un ruolo primario nell’avvio della marcia)
PPN, ricompensa e motivazione
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I neuroni colinergici del PPN possono indurre una forma
di facilitazione non specifica di comportamenti associati
alla probabilità di ricompensa (interfaccia tra i sistemi
motivazionali limbici e l’apparato motorio del tronco)
Il PPN in toto può agire da interfaccia tra le efferenze
motorie dei gangli della base che sono dirette ai neuroni
del PPNd non colinergici e gli impulsi incentivantimotivazionali dalle strutture limbiche, determinando
l’attivazione indotta dalla motivazione di generatori di
patterns motori nel ponte, bulbo e midollo spinale
 questi fattori incentivo-motivazionali ed affettivi
possono influenzare la funzione motoria (come nella
cinesia paradossa)
IL PPN E LA MALATTIA DI PARKINSON
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La degenerazione o la disfunzione del PPN potrebbe
contribuire alla fisiopatologia dei disturbi locomotori e
posturali della MP
E’ suggerito un rapporto tra perdita dei neuroni colinergici
del PPNc e severità dei sintomi nella MP
Studi neuropatologici hanno mostrato che circa il 50% dei
neuroni colinergici del PPNc degenerano nella MP
E’ stato ipotizzato un ruolo del PPN nella degenerazione
della SNc, mediato dall’effetto eccitotossico di afferenze
glutamatergiche
Il modello di MP predice che l’inibizione GABAergica del
talamo e del PPN dal GPi (e forse dalla SNr) è aumentata
Studi sperimentali di lesione del PPN causano uno stato
parkinsoniano: la chirurgia del PPN ha valore terapeutico?
MALATTIA DI PARKINSON
DATI SPERIMENTALI CONTRO IL MODELLO
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Il modello classico suggerisce che l’iperattività del STN sia causata
dalla ipoattività del GPe
Studi biochimici di ibridizzazione in situ suggeriscono che l’attività
metabolica del GPe, includendo sia l’attività GABAergica (misurata
dall’espressione GAD mRNA) sia l’attività mitocondriale cellulare
(misurata dall’espressione CO-I mRNA) non risulta diminuita nel
parkinsonismo sperimentale
Studi elettrofisiologici hanno mostrato nelle scimmie parkinsoniane
una ridotta frequenza di scarica del GPe, ma con pattern di attività
alterato con attività bursting, indicativa di un influsso eccitatorio
maggiore del normale
Studi metabolici hanno riportato un aumento dell’ uptake di 2-DG
(che è correlato con l’attività sinaptica afferente) nel GPe di scimmie
intossicate con MPTP, che potrebbe derivare dalla sommazione
dell’attività aumentata sia delle fibre inibitorie striatali sia delle fibre
eccitatorie subtalamiche
MALATTIA DI PARKINSON
DATI SPERIMENTALI CONTRO IL MODELLO
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Le discrepanze tra le previsioni del modello ed i risultati sperimentali
potrebbero essere spiegate dall’esistenza di connessioni reciproche
tra GPe e STN: infatti il GPe riceve una doppia innervazione costituita
da afferenze dal STN che sono altamente ramificate disposte in una
densa rete attorno ad un alto numero di dendriti e soma ed afferenze
striatali che stabiliscono sinapsi con il segmento prossimale degli
assoni. Questa organizzazione anatomica suggerisce che nello stato
parkinsoniano il STN possa esercitare un effetto eccitatorio uniforme e
diffuso sul GPe, che aumenterebbe la sua attività metabolica cellulare,
lo striato invece un effetto inibitorio più potente su singoli neuroni del
GPe, influenzandone l’eccitabilità di membrana e causando una
riduzione della loro frequenza di scarica
MALATTIA DI PARKINSON
DATI SPERIMENTALI CONTRO IL MODELLO
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Ulteriori evidenze sperimentali (Hassani et al.1996; Blanchet et al.
1994) suggeriscono che l’iperattività del STN potrebbe dipendere
dall’influenza di strutture differenti dal GPe
Il STN riceve afferenze eccitatorie dalla corteccia sensori-motoria,
dal complesso CM/Pf del talamo, dal PPN
Neuroni DAergici della SNc proiettano al STN, che co-localizza
recettori D1 e D2: è anche ipotizzabile che l’attività del STN sia
influenzata dalla perdita di un effetto modulatorio diretto della
dopamina
Nella fisiopatologia dello stato parkinsoniano il ruolo della via indiretta
appare così ridimensionato, il ruolo della via diretta invece è meno
studiato (la ipoattività prevista dal modello non è stata confermata da
misure elettrofisiologiche o metaboliche)
Rivalutazione della anatomia funzionale dei
gangli della base
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Nello schema lo striato ed il STN
sono ritenuti entrambi strutture
afferenti che trasmettono input
corticali agli stessi targets: GPe
e GPi/SNr e le strutture efferenti
(GPi/SNr) ricevono input
antagonistici da entrambe le
strutture afferenti ed un potente
input inibitorio dal GPe
Tutte le strutture nello schema
sono modulate dalle proiezioni
DAergiche della SNc
MALATTIA DI PARKINSON
DATI CLINICI CONTRO IL MODELLO
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Il modello non fornisce una interpretazione convicente dei meccanismi
fisiopatologici che sottendono la varietà di segni motori tipici della
Malattia di Parkinson (acinesia/bradicinesia, rigidità), semplicemente
come risultato di un incremento della attività dei neuroni efferenti dei
gangli della base. Ancora più complessa è la interpretazione del
tremore: perché il tremore non compare in tutti i pazienti ? Perché
terapie mediche e chirurgiche influenzano differenzialmente il tremore
e gli altri segni motori? Come la deficienza di dopamina induce
un’attività oscillatoria nei gangli della base?
Il beneficio clinico della chirurgia non è omogeneo (migliorano alcuni
segni motori, ma alcune caratteristiche possono peggiorare)
Il beneficio clinico della chirurgia dipende dalla topografia della lesione
(lesioni rostrali del GPi hanno effetto discinetico, lesioni caudali effetto
anti-tremore)
Il paradosso della chirurgia nella Malattia di Parkinson è rappresentato
dall’osservazione che la talamotomia (o la pallidotomia) non peggiorano
il movimento?
Problemi con il modello classico di funzione dei
gangli della base nello stato discinetico
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Il modello predice che le discinesie risultino da una riduzione della
scarica neuronale del GPi/SNr, secondaria ad un’aumentata attività del
GPe e ad un’eccessiva inibizione del STN
L’analisi del rapporto della frequenza di scarica GPe/GPi evidenzia che
nello stato parkinsoniano il rapporto è inferiore al normale (<0.75),
nella corea-ballismo da lesione del STN è ulteriormente ridotto (0.4-0.6),
nelle discinesia L-dopa indotta è superiore al normale (>1.5)
Tuttavia, alcuni studi sperimentali e clinici suggeriscono che le discinesie
non sono attribuibili esclusivamente ad un’attività aumentata del GPe o
ad un’attività ridotta del GPi/SNr: l’argomento più forte contro l’ipotesi
dell’ipoattività del GPi come meccanismo fisiopatologico primario della
discinesia è il risultato che la pallidotomia, che per definizione è la
riduzione estrema della scarica neuronale del GPe, abolisce anziché
indurre le discinesie
Reinterpretazione del meccanismo delle discinesie
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Nasce il nuovo concetto che lo stato discinetico sia
causato da patterns di scarica alterati, piuttosto che
semplicemente da una riduzione nella frequenza di scarica
dei neuroni efferenti dei gangli della base
Il pattern di scarica neuronale include, oltre alla frequenza
di scarica, un numero di fattori aggiuntivi costituiti dal
grado e dalla durata dell’attività bursting, dalla durata
delle pause interpotenziali, dal grado di sincronizzazione
neuronale spazio-temporale
Il beneficio clinico associato alla pallidotomia deriva dall’
interruzione di un pattern di scarica alterato, piuttosto che
dalla variazione nella frequenza di scarica di per sé nel GPi
MINK JW Arch Neurol 2003;60:1365-68
COREA/BALLISMO
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Descritti come movimenti involontari distali o
prossimali rapidi, a scatto, che fluiscono da un
segmento corporeo all’altro in modo caotico (random)
Una riduzione dell’attività tonica del GPi non può
costituire il solo meccanismo fisiopatologico
IPOTESI: un’attività fasica anomala bursting del GPi
potrebbe disinibire ed inibire alternativamente il
circuito motorio talamocorticale intermittentemente o
una riduzione parziale dell’attività tonica del GPi
potrebbe depolarizzare sottosoglia il talamo, così che
minime fluttuazioni random in afferenze diverse
indurrebbero i neuroni talamici a scariche burst
random (pattern temporale random)
DISTONIA
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Descritta come spasmi muscolari involontari che
causano posture anomale di differenti segmenti del
corpo, caratterizzati da una cocontrazione anomala di
muscoli agonisti ed antagonisti. Durante il movimento
volontario le contrazioni involontarie coinvolgono
anche muscoli normalmente non attivi nel compito
motorio (“overflow” o diffusione)
IPOTESI: soppressione incompleta di patterns motori
interferenti, per un’insufficiente inibizione periferica
dei generatori di patterns motori desiderati (da attività
anomala della via indiretta striato-pallidale) ed
espansione del “centro” facilitatorio (da attività
aumentata della via diretta striato-pallidale), con
contrazione “overflow” dei muscoli adiacenti
TICS
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Descritti come movimenti involontari ripetitivi,
stereotipati (che tendono a mutare nel tipo e nella sede
anatomica solo dopo lunghi periodi di tempo)
(diversamente dai movimenti coreici che variano nella
sede da un movimento all’altro)
IPOTESI: l’attività anomala di una popolazione focale
di neuroni striatali causerebbe, a differenti tempi, foci
multipli di inibizione nel GPi: così i movimenti volontari
potrebbero essere facilitati normalmente, ma associati
anche ad una facilitazione indesiderata di altri patterns
motori risultanti nei tics
I foci di facilitazione resterebbero gli stessi per periodi
temporali lunghi (settimane/anni) (pattern stereotipato)
(nella corea invece i foci cambierebbero su una scala di
tempo dell’ordine di centinaia di millisecondi)
MODELLO RIVEDUTO DI FUNZIONE DEI
GANGLI DELLA BASE
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I gangli della base “motori” non solo sono disposti in circuiti paralleli,
ma anche ciascuna area corticale (area 4, area 6, SMA e DLPFC) è
organizzata somatotopicamente: questa segregazione anatomica ha un
significato fisiologico (alterazioni specifiche nei patterns di scarica di
questi differenti subcircuiti motori potrebbero sottendere la varietà di
manifestazioni motorie della Malattia di Parkinson)
I circuiti motori dei gangli della base devono essere ritenuti una rete
complessa formata da loops motori paralleli cortico-gangli della basecorticali che inviano segnali feedforward positivi per la preparazione
ed esecuzione del movimento e da circuiti interni che svolgono
principalmente una funzione stabilizzatrice feedback
Subcircuiti differenziali per i segni motori della Malattia di
Parkinson identificati con studi di neuroimmagini funzionali
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L’acinesia definita sia come difficoltà ad iniziare i movimenti (soprattutto i
movimenti generati internamente ed i movimenti sequenziali) sia come
povertà di movimento è caratteizzata da una ipoattivazione della SMA,
secondaria ad un’insufficiente facilitazione talamo-corticale, talora associata
ad una concomitante iperattivazione della corteccia motoria e premotoria
laterale come meccanismo compensatorio
La bradicinesia definita come rallentamento del movimento secondario a una
riduzione dello scaling dell’ampiezza e della velocità dell’arto è caratterizzata
da una ipoattivazione della corteccia sensorimotoria controlaterale, corteccia
premotoria dorsale bilaterale, cervelletto ipsilaterale, con iperattivazione di
corteccia pre-SMA e cortecce parietale e premotoria ventrale
Il tremore a riposo e posturale non è correlato a pattern specifici di
deficienza di dopamina (nei modelli di tremore sono implicati circuiti
cerebellari o del tronco ed un recente studio clinico PET ha riscontrato una
riduzione dei recettori 5HT1 del nucleo del rafe che correlava con i punteggi
per il tremore)
LOOPS CORTICO-GANGLI DELLA BASE-CORTICALI
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Le proiezioni glutamatergiche cortico-striatali attivano i
neuroni medio spinosi nella via diretta ed indiretta e così
inducono inibizione ed eccitazione dei nuclei efferenti
GPi/SNr, con rispettiva facilitazione o inibizione del
movimento (nelle scimmie è stato dimostrato il ruolo
preminente della via diretta nella performance di
movimenti manuali ed oculomotori complessi)
Le proiezioni cortico-subtalamiche sono neuroni
monosinaptici a conduzione rapida che sono attivati con
le proiezioni cortico-spinali durante il movimento
CIRCUITI INTERNI DEI GANGLI DELLA BASE
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Sono loop chiusi apparentemente disposti a
modulare l’eccitabilità degli stessi gangli della base.
Sono stati identificati 4 circuiti: 1) CM/Pf-striatoGPi-Cm/Pf che è un loop a feedback positivo 2)
CM/Pf-STN-GPi-Cm/Pf che è un loop a feedback
negativo 3) STN-GPe-STN che è un circuito
eccitatorio-inibitorio con funzioni autostabilizzanti
4) GPe-STN-GPi considerato un loop aperto
interconnesso, con cui il STN esercita effetti
dualistici sul GPi: un effetto eccitatorio
monosinaptico ed un effetto inibitorio polisinaptico
mediato dal GPe che proietta al GPi
UNA VISIONE MODERNA DEI GANGLI DELLA BASE
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I gangli della base non possono più essere considerati come un semplice
sistema unidirezionale che trasferisce le informazioni basate unicamente
sul codice della frequenza di scarica neuronale, ma attualmente devono
essere ritenuti come una serie di sistemi di proiezione paralleli e
somatotopicamente segregati ma altamente collateralizzati, con
caratteristiche operative che simulano un sistema dinamico non lineare
E’ ipotizzato che il sistema DAergico tonico ed i circuiti interni dei gangli
della base siano deputati a mantenere la stabilità della rete di controllo
motorio. Una deplezione di dopamina destabilizza questa rete e porta ad
un aumento della sincronizzazione neuronale e della attività oscillatoria
in molti subcircuiti dei gangli della base
Le lesioni chirurgiche del STN o GPi riportano un certo livello di
equilibrio, eliminando le principali fonti di instabilità nella rete.
L’interruzione di tali circuiti non è associata a deficit motori conclamati,
per l’ organizzazione diffusa e non seriale del sistema motorio-gangli
della base, ma può causare deficit motori sotto speciali circostanze
EVOLUZIONE DELLA MP IN SEI STADI NEUROPATOLOGICI
(BRAAK H, et al. 2004)