57° Congresso Nazionale SIGG
Milano, 21-24 Novembre 2012
Gli integratori nutrizionali nella
sarcopenia: hype or hope?
Mauro Di Bari
Dipartimento di Area Critica Medico-Chirurgica
Unità Funzionale di Gerontologia e Geriatria
Università degli Studi di Firenze
[email protected]
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Cos’è la sarcopenia?
• Riduzione età-dipendente della massa muscolare
scheletrica
(Evans WJ, Campbell WW. 1993)
• Sindrome caratterizzata da una perdita progressiva e
generalizzata di massa muscolare scheletrica, con rischio
di eventi avversi quali disabilità, compromissione della
qualità della vita e morte
• Riduzione di massa muscolare + riduzione di forza e/o
di performance fisica
(Crutz-Jentoft A, et al. 2010)
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
La costellazione di modificazioni muscolari nella
sarcopenia
•Infiltrazione connettivale e adiposa
•Riduzione selettiva numero e dimensioni fibre di tipo II
•Alterazioni nucleari
•Alterata geometria dei miofilamenti e delle linee Z
•Proliferazione del reticolo sarcoplasmatico e dei tubuli
•Accumulo di lipofuscina
•Ridotto numero di unità motorie
•Alterato rapporto tendine-muscolo (angolo di pennatura)
•Riduzione di forza per unità di massa
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Diagnosi, prevalenza e conseguenze della sarcopenia
•Declino massa muscolare: 3–5% per decade dopo i 30
anni, accelera dopo i 60. Particolarmente accentuato agli
arti inferiori
•Cut-off: massa muscolare appendicolare <2 SD di
popolazione di riferimento (≤7.23 kg/m2 nell’uomo e
≤5.67 kg/m2 nella donna)
•Prevalenza: 15-30% ultra65enni, andamento etàdipendente circa 50% negli ultra80enni
•Conseguenze: rischio di disabilità e cadute 1.5-3 volte
maggiore
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Baumgartner RN, et al. Am J Epidemiol 1998; 147: 755
Sarcopenia vs. cachessia
Massa muscolare
Massa adiposa
Peso corporeo
Disponibilità nutrienti
Anoressia
Contesto
Andamento
Citochine
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Sarcopenia
Cachessia
,
N,
N, ,
,
N
Assente
Spesso presente
Età-dipendente Malattia-dipendente
Cronico
Subacuto-acuto
Fattori in causa nella sarcopenia
• attività fisica
• apporto calorico-proteico
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
A livello di organismo
La restrizione calorica previene la
sarcopenia nei primati
• 30 M. Rhesus di età adulto-giovanile, randomizzati a -30% restrizione
calorica (R) o controllo
• FU 17 anni
Peso corporeo
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Massa muscolare
Colman RJ, et al. JGMS 2008; 63: 556
Fattori in causa nella sarcopenia
• attività fisica
• apporto calorico-proteico
•Squilibrio proteosintesi-proteolisi
•Resistenza insulinica
•Danno ossidativo, ROS
•Citochine pro-infiammatorie
•Apoptosi
•Danno mitocondriale
•Ridotta attività cellule satelliti
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
A livello di organismo
A livello biomolecolare
Meccanismi patogenetici della sarcopenia
Esercizio
Vasodilatazione,
aumento flusso
Aumentata
disponibilità AA
Ubiquitine –
proteosoma
NF-kB
Stimola
Inibisce
Insulina
AA catena
ramificata
IGF-1
Stress
ossidativo, ROS
Akt-mTOR
p70
Disfunzione
mitocondriale
TNF-a
Catabolismo
proteico
Sintesi
proteica
Atrofia,
perdita di fibre
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Apoptosi
SARCOPENIA
Fractional sysnthetic
rate (%/hr)
L’età avanzata riduce la risposta anabolica
(FSR) del muscolo all’esercizio fisico
Younger adults (n=16, age 27±2 yrs.)
Older adults (n=16, age 70±2 yrs.)
* Main effect for time (p<0.05)
# Significantly different from older adults (p<0.05)
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Fry CS, et al. Skeletal Muscle 2011; 1: 11
L’età avanzata deprime le vie di signaling della
risposta anabolica muscolare all’esercizio fisico
Younger adults (n=16)
Older adults (n=16)
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
* p<0.05 vs. baseline
# p<0.05 vs. older adults
Fry CS, et al. Skeletal Muscle 2011; 1: 11
Introito proteico…
Introito per peso
ideale (g/kg), per età
…nella popolazione,
per età
(NHANES 2003-2004)
Fulgoni, et al.
Am J Clin Nutr 2008
…e bilancio
d’azoto
nell’anziano
Gaillard C, et al.
JAGS 2008
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Effetti di dieta iperproteica – RCT
• SCOPO: Verificare effetti di dieta iperproteica su
funzione mitocondri muscolari, metabolismo proteico,
bilancio azotato e filtrazione glomerulare (GFR)
• METODI: 10 giovani (24 aa.) e 9 “anziani” (70 aa.) sani,
randomizzati in cross-over a:
– dieta normoproteica (1.5 g/kg massa magra) x 10 gg.
– dieta iperproteica (3 g/kg massa magra) x 10 gg.
• RISULTATI: Bilancio azotato aumenta in giovani e anziani,
ma di pari passo anche catabolismo proteico. Negli
anziani nessun miglioramento della funzione
mitocondriale e tendenziale peggioramento di GFR
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Walrand S, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2008
Ridotta risposta anabolica e insulinoresistenza nell’anziano
Sintesi proteica muscolare
(30 ± 3
yr)
(72 ± 1
yr)
“It is possibe that muscle
protein synthesis in the
elderly is resistant to the
anabolic action of insulin”
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Volpi E, et al. J Clin Endocrinol Metabol 2000
Esercizio fisico vs. integrazione nutrizionale – RCT
• SCOPO: verificare effetti di esercizio fisico e
supplementazione nutrizionale (+360 kcal, 17% proteine
della soia), anche combinati, in anziani fragili
• METODI: soggetti 70+ anni ospiti di RSA, in grado di
camminare per 6 m, randomizzati a:
–
–
–
–
esercizio fisico (n = 25)
esercizio fisico + suppl. nutrizionale (n = 25)
supplementazione nutrizionale (n = 24)
controllo (n = 26)
• RISULTATI: Dopo 10 settimane, esercizio aumenta
performance fisica (forza muscolare, velocità cammino)
ma non massa muscolare. Nessun effetto, primario o di
interazione, della supplementazione nutrizionale
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Fiatarone M, et al. NEJM 1994
Esercizio fisico vs. integrazione nutrizionale – RCT
Variazione %
forza muscolare
Variazione %
introito calorico
Sostituzione, non supplementazione
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Fiatarone M, et al. NEJM 1994
RCT esercizio vs. integrazione nutrizionale.
Sottostudio meccanicistico in 26 soggetti
•Incremento di forza nel gruppo esercizio+supplementazione
> gruppo solo esercizio
•Incremento di forza correlato
inversamente a sintomi
depressivi al baseline (r=-0.51,
p<0.015) e direttamente
all’incremento di introito
calorico (r= 0.60, p<0.003) nel
corso del trial
•Età, depressione e variazione
introito calorico spiegano il
45% dell’incremento di forza
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Fiatarone Singh M, et al. Am J Physiol 1999
RCT esercizio vs. integrazione nutrizionale. Sottostudio meccanicistico.
Aspetti morfologici
•Biopsie muscolari prima-dopo intervento per valutare
variazioni morfologiche e bio-molecolari
Esercizio
Supplementazione
Esercizio
PRE
POST
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Miosina embrionale (eMHC)
Fiatarone Singh M, et al. Am J Physiol 1999
RCT esercizio vs. integrazione nutrizionale. Sottostudio meccanicistico.
Effetti biomolecolari
Plasticità del m. scheletrico sarcopenico sottoposto a esercizio
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Fiatarone Singh M, et al. Am J Physiol 1999
RCT esercizio vs. integrazione nutrizionale. Sottostudio meccanicistico.
Effetto sulle composizione delle fibre
*There was a significant effect of group assignment on the change in type II
area (p=0.033), with the Exercise and supplement group different from the
Exercise (p=0.04) and the Control groups (p=0.09).
Solo in presenza di supplemento nutrizionale l’esercizio
determina aumento di fibre di tipo II
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Fiatarone Singh M, et al. Am J Physiol 1999
Effetto anabolico di un carico proteico in
funzione della sua distribuzione nelle 24 h
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Paddon-Jones D, Rasmussen BB.
Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2009
Efficienza anabolica di supplementi di AA,
essenziali (EAA) e non (BAA)
“The anabolic effect of AA
on muscle proteins is
primarily due to the
essential AA, especially the
branched-chain AA”
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Fujita S, Volpi E. Nutr Res Rev 2004
Risposta anabolica del muscolo alla
somministrazione di EAA, 15 g p.o., per età
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Paddon-Jones D, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003
AA ramificati (BCAA) potenziano la proteosintesi
muscolare dopo esercizio isometrico in giovani sani
• 7 volontari sani, età 25 anni
• 2 set di esercizi isometrici +/- BCAA, 100 mg/kg (studio crossover)
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Karlsson H, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 287: E1
BCAA Supplementation Promotes
Survival and Supports Cardiac and Skeletal Muscle
Mitochondrial Biogenesis in Middle-Aged Mice
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
No BCAA
BCAA
D’Antona G, et al.
Cell Metabol 2010
BCAA Supplementation Promotes
Survival and Supports Cardiac and Skeletal Muscle
Mitochondrial Biogenesis in Middle-Aged Mice
Young controls
No BCAA
BCAA
“These data reveal
an important
antiaging role of
BCAAs mediated by
mitochondrial
biogenesis in
mammals”
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
D’Antona G, et al. Cell Metabol 2010
Effetti di una miscela di EAA in anziani
sarcopenici: RCT in crossover
• 41 soggetti sarcopenici non diabetici, età 66-84 anni, BMI
19-23 kg/m2
• Randomizzazione in crossover
• Gruppo A: 4 x 2 g/die di EAA per 4 mesi placebo
• Gruppo B: placebo EAA
• Periodo finale di 8 mesi: EAA a entrambi i gruppi
• Misure: glucosio, insulinemia, HOMA, TNF-a, IGF-1,
massa muscolare
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Solerte S, et al. Am J Cardiol 2008
RCT EAA in anziani sarcopenici. Risultati.
Sensibilità insulinica
Group A
Group B
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Solerte S, et al. Am J Cardiol 2008
RCT EAA in anziani sarcopenici. Risultati.
TNF-a e IGF-1 nel gruppo A
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Solerte S, et al. Am J Cardiol 2008
RCT EAA in anziani sarcopenici. Risultati.
Massa magra
Age-matched non-sarcopenic controls
Group A
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Group B
Solerte S, et al. Am J Cardiol 2008
Altri RCT EAA in anziani sarcopenici.
Sintesi dei principali risultati
• 38 anziani con SCC: rispetto a integrazione caloricoproteica, aumento peso corporeo e performance fisica;
riduzione livelli di lattato e piruvato e loro rapporto
(Aquilani 2008)
• 32 anziani con BPCO grave: aumento peso corporeo,
massa magra, livello di attività fisica, PaO2 e MMSE;
riduzione lattati (Dal Negro 2010)
• 45 anziani istituzionalizzati: migliora stato nutrizionale,
forza muscolare e qualità della vita (Rondanelli 2011)
• 80 anziani istituzionalizzati: minor rischio di infezioni, in
parallelo con aumento di albumina e Hb e riduzione di
PCR (Aquilani 2011)
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
EAA ed esercizio fisico – RCT
• SCOPO: verificare effetti dell’esercizio fisico e
supplementazione di EAA su massa e forza muscolare e
velocità del cammino in anziane sarcopeniche
• METODI: 155 donne ultra75enni sarcopeniche,
randomizzate a:
–
–
–
–
esercizio fisico + EAA (n = 38)
esercizio fisico (n = 39)
EAA (n = 39)
educazione sanitaria (n = 39)
• RISULTATI: Dopo 3 mesi, intervento combinato (esercizio
+ EAA) aumenta massa e forza muscolare e velocità
cammino
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Kim HK, et al. JAGS 2012
EAA ed esercizio fisico – RCT
Massa muscolare
Velocità cammino
Forza muscolare
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Kim HK, et al.
JAGS 2012
Integratori nella sarcopenia: hype or hope?
Conclusioni
• La sarcopenia è frequente e rappresenta un fattore di rischio
di disabilità negli anziani
• La sua patogenesi è complessa, in parte legata a ridotti livelli
di attività fisica e di introito proteico, in parte a difetti nelle vie
di segnale metabolico
• Miscele di EAA con spiccata componente di BCAA,
specialmente se associati all’esercizio fisico, possono
aumentare la massa muscolare e la performance fisica in
anziani sarcopenici, anche in presenza di malattie che
accrescono la gravità della sarcopenia
• Necessari RCT di numerosità e durata adeguati a
confermarne efficacia e sicurezza a lungo termine
M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
