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REGOLAZIONE DEL CICLO CELLULARE Il sistema di controllo che regola la progressione del ciclo cellulare deve: 1) Garantire che tutti i processi associati con le diverse fasi siano portati a termine al tempo dovuto e nella sequenza corretta; 2) Assicurare che ogni fase del ciclo sia stata completata correttamente prima che inizi la successiva; 3) Essere in grado di rispondere alle condizioni esterne che segnalano alla cellula di crescere e di dividersi. Transizione metafase-anafase Transizione G2-M Punto di restrizione (Start) Il comportamento della cellula ai vari punti di controllo è influenzato sia dall’aver completato gli eventi relativi alla fase precedente, sia da fattori ambientali. In ogni modo, tutti gli effetti sui punti di controllo del ciclo cellulare sono mediati da proteine cellulari che si attivano o si inibiscono fra loro in catene di interazioni anche molto complesse. Studi sulla fusione cellulare e sui mutanti del ciclo cellulare hanno portato all’identificazione di molecole che controllano il ciclo cellulare Questi esperimenti suggerivano che nel citoplasma dovessero esistere “molecole segnale” responsabili del passaggio oltre i punti di controllo G1 e G2, cioè che gli induttori della sintesi del DNA (fase S) e della mitosi fossero delle molecole specifiche presenti nel citoplasma. Studi sulla fusione cellulare e sui mutanti del ciclo cellulare hanno portato all’identificazione di molecole che controllano il ciclo cellulare H. Hartwell (USA) mutanti temperatura-sensibili Saccaromyces cerevisiae cdc28 è un gene la cui attività è essenziale per il superamento di START (cdc, ciclo di divisione cellulare) Studi sulla fusione cellulare e sui mutanti del ciclo cellulare hanno portato all’identificazione di molecole che controllano il ciclo cellulare P.M. Nurse (UK) Schizosaccaromyces pombe (che si di duplica per scissione) Mutanti cdc2 blocca il ciclo cellulare in G2 cdc2 è un gene la cui attività è essenziale per l’entrata in mitosi (cioè oltrepassa il punto di controllo G2) Le proteine codificate da cdc2 e cdc28 del lievito sono proteine chinasi Queste proteine funzionano solo quando legate a un membro di un’altra famiglia di proteine, le cicline, e dunque è una chinasi ciclina-dipendente (cdk). Le cicline sono proteine che, attraverso oscillazioni della loro concentrazione intracellulare, controllano l’attività delle varie molecole cdk ai diversi stadi del ciclo. Negli eucarioti superiori diversi tipi di molecole Cdk interagiscono con diversi tipi di cicline generando una varietà di complessi Cdk-ciclina diversi. Cdk-ciclina mitotico sono coinvolte nella regolazione del passaggio da G2 a M e dalla metafase all’anafase Cdk-cicline G1 sono coinvolte nel punto di restrizione di G1 L’attività dei complessi cdk-cicline è regolata: ¾dalla disponibilità delle cicline, che sono sintetizzate e degradate durante le diverse fasi del ciclo ¾da reazioni di fosforilazione e defosforilazione delle Cdk Come il complesso Cdk-ciclina mitotico è regolato in modo da funzionare solo alla fine della fase G2? (Cdk-cicl. Mit.) L’attivazione di Cdk mitotica coinvolge anche la fosforilazione e la defosforilazione della Cdk stessa oltre al legame con la ciclina La ciclina B è sintetizzata e forma complessi con Cdk1 nella fase G2 L’attivazione del complesso Cdk-ciclina induce l’entrata in mitosi Prove recenti suggeriscono che sia l’AG che la membrana nucleare siano poi riassorbiti da RE che rimane come una rete intatta che è distribuita alle cellule figlie alla mitosi Rottura dell’involucro nucleare TRANSIZIONE METAFASE-ANAFASE Oltre al suo ruolo nell’innesco della mitosi, il complesso Cdkciclina mitotico contribuisce all’attivazione del complesso che promuove l’anafase, un’ubiquitina ligasi che indirizza specifiche proteine, le coesine (che tengono uniti i cromatidi fratelli) alla degradazione legandole all’ubiquitina. Ubiquitina ligasi Complesso CdK-ciclina mitotico inattivo Decondensazione dei cromosomi Riformazione dell’involucro nucleare Ritorno dei microtubuli allo stato di interfase Citocinesi TRANSIZIONE G1-S : complesso Cdk-ciclina G1 Le componenti fondamentali di questo meccanismo di regolazione che promuove o inibisce la crescita cellulare sono delle molecole segnale presenti all’esterno della cellula: Fattori di crescita, la maggior parte dei quali sono mitogeni il che significa che stimolano la cellula ad entrare nella fase S del ciclo cellulare e, quindi, nella fase G2 e in mitosi. TRANSIZIONE G1-S: complesso Cdk-ciclina G1 Dimensione cellulare Disponibilità di nutrienti G1 Via di Ras In conclusione, la via di Ras è una complessa cascata di segnali nella quale il legame di un fattore di crescita a un recettore sulla superficie cellulare induce, come ultimo risultato, il superamento del punto di controllo di G1 e l’entrata in fase S, e mette quindi la cellula sulla via della divisione. Proteine Ras mutate, che stimolano continuamente la cellula a proliferare, si ritrovano spesso nei tumori del pancreas, del colon, dei polmoni e della vescica e nel 2530% dei tumori umani, complessivamente. I meccanismi di Checkpoints controllano: 1. I danni del DNA (Checkpoint dei danni al DNA) 2. Il completamento della replicazione del DNA (Checkpoint della replicazione del DNA) 3. L’attacco dei cromosomi al fuso (Checkpoint del fuso) Checkpoint dei danni al DNA Sostanze chimiche Raggi UV verifica della eventuale presenza di danni al DNA Blocca il passaggio da G1 a S (ma eventualmente anche in altre fasi), permettendo alla cellula di riparare i danni al DNA G1 Fattori di crescita che inibiscono la proliferazione cellulare TGF-β azione antagonista a EGF e PDGF Quando agisce come inibitore della crescita, TGF-β, legandosi al suo recettore di superficie, stimola una serie di eventi che portano alla fosforilazione delle proteine Smad. Queste entrano nel nucleo dove attivano l’espressione di geni come p21 (inibitore delle Cdk) che, a sua volta, sopprime la attività dei complessi cdk-ciclina, bloccando quindi la progressione del ciclo cellulare. In questo modo si proteggono i tessuti dalle eccessive divisioni cellulari. Checkpoint della replicazione del DNA se non è completata la sintesi del DNA, proteine associate al DNA che si sta replicando bloccano il passaggio finale di defosforilazione coinvolto nell’attivazione del complesso Cdk-ciclina mitotico Checkpoint del fuso i cromosomi i cui cinetocori restano staccati dai microtubuli del fuso generano un segnale di “attesa” che inibisce il complesso che promuove l’anafase.
