REGOLAZIONE DEL CICLO CELLULARE
Il sistema di controllo che regola la progressione del
ciclo cellulare deve:
1) Garantire che tutti i processi associati con le diverse
fasi siano portati a termine al tempo dovuto e nella
sequenza corretta;
2) Assicurare che ogni fase del ciclo sia stata
completata correttamente prima che inizi la
successiva;
3) Essere in grado di rispondere alle condizioni esterne
che segnalano alla cellula di crescere e di dividersi.
Transizione metafase-anafase
Transizione G2-M
Punto di restrizione (Start)
Il comportamento della cellula ai vari punti di
controllo è influenzato sia dall’aver completato
gli eventi relativi alla fase precedente, sia da
fattori ambientali. In ogni modo, tutti gli effetti
sui punti di controllo del ciclo cellulare sono
mediati da proteine cellulari che si attivano o si
inibiscono fra loro in catene di interazioni anche
molto complesse.
Studi sulla fusione cellulare e sui mutanti del ciclo cellulare hanno
portato all’identificazione di molecole che controllano il ciclo cellulare
Questi esperimenti suggerivano che nel
citoplasma dovessero esistere “molecole segnale”
responsabili del passaggio oltre i punti di
controllo G1 e G2, cioè che gli induttori della
sintesi del DNA (fase S) e della mitosi fossero
delle molecole specifiche presenti nel citoplasma.
Studi sulla fusione cellulare e sui mutanti del ciclo cellulare hanno
portato all’identificazione di molecole che controllano il ciclo cellulare
H. Hartwell (USA) mutanti temperatura-sensibili
Saccaromyces cerevisiae
cdc28 è un gene la cui attività è essenziale per il superamento
di START
(cdc, ciclo di divisione cellulare)
Studi sulla fusione cellulare e sui mutanti del ciclo cellulare hanno
portato all’identificazione di molecole che controllano il ciclo cellulare
P.M. Nurse (UK)
Schizosaccaromyces pombe
(che si di duplica per scissione)
Mutanti cdc2 blocca il
ciclo cellulare in G2
cdc2 è un gene la cui attività è essenziale per l’entrata in mitosi
(cioè oltrepassa il punto di controllo G2)
Le proteine codificate da cdc2 e cdc28 del lievito sono
proteine chinasi
Queste proteine funzionano solo quando legate a un
membro di un’altra famiglia di proteine, le cicline, e
dunque è una chinasi ciclina-dipendente (cdk).
Le cicline sono proteine che, attraverso oscillazioni
della loro concentrazione intracellulare, controllano
l’attività delle varie molecole cdk ai diversi stadi del
ciclo.
Negli eucarioti superiori diversi tipi di molecole Cdk
interagiscono con diversi tipi di cicline generando una varietà di
complessi Cdk-ciclina diversi.
Cdk-ciclina mitotico sono coinvolte nella regolazione del passaggio
da G2 a M e dalla metafase all’anafase
Cdk-cicline G1 sono coinvolte nel punto di restrizione di G1
L’attività dei complessi cdk-cicline è regolata:
¾dalla disponibilità delle cicline, che sono sintetizzate e
degradate durante le diverse fasi del ciclo
¾da reazioni di fosforilazione e defosforilazione delle
Cdk
Come il complesso Cdk-ciclina mitotico è regolato in
modo da funzionare solo alla fine della fase G2?
(Cdk-cicl. Mit.)
L’attivazione di Cdk mitotica coinvolge anche la
fosforilazione e la defosforilazione della Cdk stessa
oltre al legame con la ciclina
La ciclina B è
sintetizzata e
forma complessi
con Cdk1 nella
fase G2
L’attivazione del complesso Cdk-ciclina induce l’entrata in mitosi
Prove recenti suggeriscono che sia l’AG che la membrana nucleare siano poi
riassorbiti da RE che rimane come una rete intatta che è distribuita alle cellule
figlie alla mitosi
Rottura dell’involucro nucleare
TRANSIZIONE METAFASE-ANAFASE
Oltre al suo ruolo nell’innesco della mitosi, il complesso Cdkciclina mitotico contribuisce all’attivazione del complesso che
promuove l’anafase, un’ubiquitina ligasi che indirizza specifiche
proteine, le coesine (che tengono uniti i cromatidi fratelli) alla
degradazione legandole all’ubiquitina.
Ubiquitina
ligasi
Complesso CdK-ciclina mitotico inattivo
Decondensazione dei cromosomi
Riformazione dell’involucro nucleare
Ritorno dei microtubuli allo stato di interfase
Citocinesi
TRANSIZIONE G1-S : complesso Cdk-ciclina G1
Le componenti fondamentali di questo meccanismo di regolazione che
promuove o inibisce la crescita cellulare sono delle molecole segnale presenti
all’esterno della cellula:
Fattori di crescita, la maggior parte dei quali sono mitogeni il che significa che
stimolano la cellula ad entrare nella fase S del ciclo cellulare e, quindi, nella
fase G2 e in mitosi.
TRANSIZIONE G1-S: complesso Cdk-ciclina G1
Dimensione cellulare
Disponibilità di nutrienti
G1
Via di Ras
In conclusione, la via di Ras è una complessa cascata di
segnali nella quale il legame di un fattore di crescita a un
recettore sulla superficie cellulare induce, come ultimo
risultato, il superamento del punto di controllo di G1 e
l’entrata in fase S, e mette quindi la cellula sulla via della
divisione.
Proteine Ras mutate, che stimolano continuamente la
cellula a proliferare, si ritrovano spesso nei tumori del
pancreas, del colon, dei polmoni e della vescica e nel 2530% dei tumori umani, complessivamente.
I meccanismi di Checkpoints controllano:
1. I danni del DNA (Checkpoint dei danni al DNA)
2. Il completamento della replicazione del DNA (Checkpoint
della replicazione del DNA)
3. L’attacco dei cromosomi al fuso (Checkpoint del fuso)
Checkpoint dei danni al DNA
Sostanze
chimiche
Raggi UV
verifica della eventuale
presenza di danni al
DNA
Blocca il passaggio da G1 a S (ma
eventualmente anche in altre fasi),
permettendo alla cellula di riparare i
danni al DNA
G1
Fattori di crescita che inibiscono la proliferazione cellulare
TGF-β
azione antagonista a EGF e PDGF
Quando agisce come inibitore della
crescita, TGF-β, legandosi al suo
recettore di superficie, stimola una serie
di eventi che portano alla fosforilazione
delle proteine Smad. Queste entrano nel
nucleo dove attivano l’espressione di
geni come p21 (inibitore delle Cdk) che,
a sua volta, sopprime la attività dei
complessi cdk-ciclina, bloccando quindi
la progressione del ciclo cellulare.
In questo modo si proteggono i tessuti
dalle eccessive divisioni cellulari.
Checkpoint della replicazione del DNA
se non è completata la sintesi
del DNA, proteine associate
al DNA che si sta replicando
bloccano il passaggio finale
di defosforilazione coinvolto
nell’attivazione del
complesso Cdk-ciclina
mitotico
Checkpoint del fuso
i cromosomi i cui
cinetocori restano
staccati dai microtubuli
del fuso generano un
segnale di “attesa” che
inibisce il complesso che
promuove l’anafase.
