Neurobiologia dell’autismo Maria Luisa Scattoni Istituto Superiore di Sanità Associazione Italiana Ricerca Autismo www.airautismo.it EPIDEMIOLOGIA 1 su 68 CDC data 2014 King, M. & Bearman P. P.Int J Epidemiol (2009); King M. & Bearman P. Am. Soc.Rev. (2011) EPIDEMIOLOGIA Non si riesce a spiegare il 46% dell’aumento: fattori ambientali? King, M. & Bearman P. P.Int J Epidemiol (2009); King M. & Bearman P. Am. Soc.Rev. (2011) CHARGE (Childhood Autism Risks from Genetics and the Environment) è partito nel 2003 OBIETTIVO: comprendere meglio le cause e fattori che contribuiscono all'autismo o al ritardo dello sviluppo Gruppi di bambini reclutati tra i 24 e i 60 mesi: - bambini con AUTISMO - bambini con ritardo dello sviluppo ma che non hanno autismo - bambini neurotipici. FATTORI AMBIENTALI: 1. Età dei genitori (Sanders et al., Nature 2012; Reichenberg et al., Arch Gen Psychiatry 2006) 2. Basso peso alla nascita (Eaton 2001) 3. Parti multipli (distanza tra le nascite minore di 12 mesi; Cheslack-Postava et al, 2011) 4. Infezioni materne durante la gravidanza (Virus della rosolia, influenza e citomegalovirus) 5. Contaminanti chimici ai quali la madre e/o il neonato viene esposto [alcool etilico, acido valproico (farmaco antiepilettico), talidomide (farmaco tranquillante ed antiematico; organofosfati ] 1 CAUSE DEI DISTURBI DELLO SPETTRO AUTISTICO: SIGNIFICATIVA COMPONENTE GENETICA Hallmayer et al, Archives of General Psychiatry 2011: Concordanza del 60% nei gemelli monozigoti Concordanza del 35% nei gemelli dizigoti Bambini ad alto rischio RISCHIO SALITO AL 18% (25.9% nei maschi e 9.6% nelle femmine) La complessità della genetica alla base dei DSA: 2193 genes (99 syndromic autism related genes and 2135 non-syndromic autism related genes), 4617 Copy Number Variations (CNVs) and 158 linkage regions associated with ASD Geni candidati per ASD Geni associati ad ASD Geni ASD Holt and Monaco, EMBO Mol Med. 2011 Betancur C. Brain Res. 2011 Sindromi Mendeliane 12p13.33 (CACNA1C) Timothy Syndrome 15q11.2 (UBE3A) Angelman Syndrome Xq27.3 (FMR1) Fragile X Syndrome Xq28 (MECP2) Rett Syndrome Aumentano il rischio di ASD Varianti Rare: 1% dei casi 2p16.3 (NRXN1) ASD, ID, language delay, SCZ 3p13 (FOXP1) ID, ASD 22q13.33 (SHANK3) ASD Xp22.32-p22.31 (NLGN4X) ASD, ID, TS, ADHD Xq13.1 (NLGN3) ASD Alleli comuni 1q42.2 (DISC1) 7q22.1 (RELN) 7q36.3 (EN2) Analisi dei trascritti (trascrittomica) RELAZIONE “MOLTI-A-UNO” Il numero di geni portatori di rischio per ASD è costantemente aumentato ma nessun singolo locus rappresenta più dell'1% dei casi FENOMENO “UNO-A-MOLTI” Identiche varianti altamente penetranti in diversi individui portano grandi effetti, ma per una vasta gamma di risultati, tra cui ASD, l'epilessia, ritardo mentale e schizofrenia Famiglia con una mutazione nel gene NLG 4 Stuart, il più grande, ma più minuto dei due fratelli, è in grado di parlare ma la sua comunicazione è ancora molto limitata. Timmy è non - verbale e tende a vagare per la casa alla ricerca di oggetti dove “entrare“. Mappa dell’espressione spaziotemporale di alcuni geni candidati Molti dei geni mostrano un’espressione spazio-temporale ben precisa nel cervello in via di sviluppo: aumento nella corteccia cerebrale durante il secondo trimestre di gestazione, un periodo cruciale dello sviluppo per la formazione di circuiti neurali precoci State and Sestan, Science 2012 2 Alterazioni nel Sistema Immunitario Infiammazione materna durante la gravidanza (infezioni virali o batteriche) Elevati livelli di citochine proinfiammatorie circolanti Goines PE, Ashwood P, Cytokine dysregulation in autism spectrum disorders (ASD): Possible role of the environment, Neurotoxicol Teratol (2012) 3 ALTERAZIONI nelle SINAPSI Penzes et al., Nat Neuroscience 2011 Variazioni anche nel numero di neuroni Il peso del cervello è maggiore nei bambini autistici Corteccia prefrontale: n=7 n=6 tra i 2 e i 16 anni Courchense E. et al, Jama, 2011 Variazioni anche nel numero di neuroni Nella corteccia prefrontale si osserva un maggior numero di neuroni Le cause dell’aumento di neuroni sono da ricercare al livello prenatale Courchense E. et al, Jama, 2011 Quali sono le conseguenze di questo sovraccarico neuronale? Problemi di connettività Si rafforzano le connessioni a lungo e corto raggio Le connesioni locali (a corto raggio) predominano nei bambini Poche connessioni a lungo raggio e… Neul JL, Nature 17 Nov 2011 Dosenbach, N.U. et al. Science 329, 1358–1361 (2010) IPERCONNETTIVITÀ NEI BAMBINI CON ASD Controlli ASD L’iperconnetività è predittiva della sintomatologia autistica: bambini con grande connettività hanno deficit più severi nel dominio sociale Supekar K et al., Cell Rep. 2013 Nov 14; 5(3): 738–747 4 Squilibrio eccitazione-inibizione