Lezione 1_ PARTE 1_Maria Luisa Scattoni _

Neurobiologia dell’autismo
Maria Luisa Scattoni
Istituto Superiore di Sanità
Associazione Italiana Ricerca Autismo
www.airautismo.it
EPIDEMIOLOGIA
1 su 68
CDC data
2014
King, M. & Bearman P. P.Int J Epidemiol (2009); King M. & Bearman P. Am. Soc.Rev. (2011)
EPIDEMIOLOGIA
Non si riesce a spiegare il 46% dell’aumento:
fattori ambientali?
King, M. & Bearman P. P.Int J Epidemiol (2009);
King M. & Bearman P. Am. Soc.Rev. (2011)
CHARGE (Childhood Autism Risks from Genetics and the Environment) è
partito nel 2003
OBIETTIVO: comprendere meglio le cause e fattori che contribuiscono
all'autismo o al ritardo dello sviluppo
Gruppi di bambini reclutati tra i 24 e i 60 mesi:
- bambini con AUTISMO
- bambini con ritardo dello sviluppo ma che non hanno autismo
- bambini neurotipici.
FATTORI AMBIENTALI:
1. Età dei genitori
(Sanders et al., Nature 2012; Reichenberg et al., Arch Gen
Psychiatry 2006)
2. Basso peso alla nascita (Eaton 2001)
3. Parti multipli (distanza tra le nascite minore di 12 mesi; Cheslack-Postava et al, 2011)
4. Infezioni materne durante la gravidanza (Virus della
rosolia, influenza e citomegalovirus)
5. Contaminanti chimici ai quali la madre e/o il
neonato viene esposto [alcool etilico, acido valproico (farmaco
antiepilettico), talidomide (farmaco tranquillante ed antiematico; organofosfati ]
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CAUSE DEI DISTURBI DELLO SPETTRO AUTISTICO:
SIGNIFICATIVA COMPONENTE GENETICA
Hallmayer et al, Archives of General Psychiatry 2011:
 Concordanza del 60% nei gemelli monozigoti
 Concordanza del 35% nei gemelli dizigoti
Bambini ad alto rischio
RISCHIO SALITO AL 18%
(25.9% nei maschi e 9.6% nelle femmine)
La complessità
della genetica
alla base dei DSA:
2193 genes (99 syndromic autism related genes
and 2135 non-syndromic autism related genes),
4617 Copy Number Variations (CNVs) and 158
linkage regions associated with ASD
Geni candidati per ASD
Geni associati ad ASD
Geni ASD
Holt and Monaco, EMBO Mol Med. 2011
Betancur C. Brain Res. 2011
Sindromi Mendeliane
12p13.33 (CACNA1C) Timothy Syndrome
15q11.2 (UBE3A) Angelman Syndrome
Xq27.3 (FMR1) Fragile X Syndrome
Xq28 (MECP2) Rett Syndrome
Aumentano il rischio di ASD
Varianti Rare: 1% dei casi
2p16.3 (NRXN1) ASD, ID, language delay, SCZ
3p13 (FOXP1) ID, ASD
22q13.33 (SHANK3) ASD
Xp22.32-p22.31 (NLGN4X) ASD, ID, TS, ADHD
Xq13.1 (NLGN3) ASD
Alleli comuni
1q42.2 (DISC1)
7q22.1 (RELN)
7q36.3 (EN2)
Analisi dei trascritti (trascrittomica)
RELAZIONE “MOLTI-A-UNO”
Il numero di geni portatori di rischio per ASD è
costantemente aumentato ma nessun singolo
locus rappresenta più dell'1% dei casi
FENOMENO “UNO-A-MOLTI”
Identiche varianti altamente penetranti in diversi
individui portano grandi effetti, ma per una vasta
gamma di risultati, tra cui ASD, l'epilessia, ritardo
mentale e schizofrenia
Famiglia con una
mutazione nel gene NLG 4
Stuart, il più grande, ma più minuto dei
due fratelli, è in grado di parlare ma la sua
comunicazione è ancora molto limitata.
Timmy è non - verbale e tende a vagare
per la casa alla ricerca di oggetti dove
“entrare“.
Mappa dell’espressione spaziotemporale di alcuni geni candidati
Molti dei geni mostrano un’espressione spazio-temporale ben precisa nel cervello in
via di sviluppo:
aumento nella corteccia cerebrale durante il secondo trimestre di gestazione, un
periodo cruciale dello sviluppo per la formazione di circuiti neurali precoci
State and Sestan, Science 2012
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Alterazioni nel Sistema Immunitario
Infiammazione materna durante la gravidanza (infezioni virali o batteriche)
Elevati livelli di citochine proinfiammatorie circolanti
Goines PE, Ashwood P, Cytokine dysregulation in autism spectrum disorders (ASD): Possible role of the environment, Neurotoxicol Teratol (2012)
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ALTERAZIONI nelle SINAPSI
Penzes et al., Nat Neuroscience 2011
Variazioni anche
nel numero di neuroni
Il peso del cervello è
maggiore nei
bambini autistici
Corteccia prefrontale:
n=7
n=6
tra i 2 e i 16 anni
Courchense E. et al, Jama, 2011
Variazioni anche
nel numero di neuroni
Nella corteccia prefrontale si osserva un
maggior numero di neuroni
Le cause dell’aumento di neuroni sono
da ricercare al livello prenatale
Courchense E. et al, Jama, 2011
Quali sono le conseguenze di questo sovraccarico
neuronale?
Problemi di connettività
Si rafforzano le
connessioni a
lungo e corto
raggio
Le connesioni
locali (a corto
raggio)
predominano
nei bambini
Poche
connessioni a
lungo raggio
e…
Neul JL, Nature 17 Nov 2011
Dosenbach, N.U. et al. Science 329, 1358–1361 (2010)
IPERCONNETTIVITÀ NEI BAMBINI CON ASD
Controlli
ASD
L’iperconnetività è predittiva della sintomatologia autistica:
bambini con grande connettività hanno deficit più severi nel dominio sociale
Supekar K et al., Cell Rep. 2013 Nov 14; 5(3): 738–747
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Squilibrio eccitazione-inibizione