Morbo di Paget - Clinica Ortopedica

Morbo di Paget
Osteitis Deformans
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
La prima descrizione
della
malattia,denominata
dall’autore osteitis
deformans, è
attribuita
a Sir James Paget
(Medical Chirurgical Society
meeting, 1876).
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
Primo paziente affetto da
Morbo di Paget
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
Si tratta di una malattia cronica che è
caratterizzata da un’alterazione del processo
del rimodellamento osseo che presenta due
caratteristiche:
esso non è finalizzato al mantenimento
dell’integrità strutturale dell’osso e quindi
della sua efficienza biomeccanica
avviene da un ritmo esagerato e
disordinato
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
EPIDEMIOLOGIA
Raro sotto i 50 anni
Rapporto M/F: 3:2
Un buon numero di forme asintomatiche rimane non
diagnosticato
Incidenza stimata: 4% dei soggetti di età superiore ai 50
anni, 10% nei soggetti molto anziani
Italia: prevalenza 1% della popolazione sopra i 55 anni,
maggior prevalenza in regione Campagna
Prevalenza più elevata in certe aree dell’Inghiltera (5,4%
nella popolazione >50 anni. Scozia 30% nella popolazione >
85 anni)
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
EPIDEMIOLOGIA
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
EZIOLOGIA
Si ritiene che la malattia di Paget, per la sua
insorgenza tardiva e per il parziale coinvolgimento
dello scheletro, sia dovuta ad un'infezione ossea
sostenuta da un virus lento:
all'interno di osteoclasti pagetici inclusioni che
assomigliano a quelle del paramixovirus, presenza
di DNA del virus del morbillo
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
EZIOLOGIA
Riscontrate elevate concentrazioni sieriche di IL-6
Alcuni individui geneticamente più predisposti
all'infezione virale: familiarità della malattia di
Paget (15- 30% dei pazienti pagetici presenta
almeno un parente di primo grado con la stessa
malattia)
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
EZIOLOGIA
Possibili mutazioni genetiche: gene codificante
RANKL sul braccio lungo del cromosoma 18 con
aumentata espressione della citochina
(attivazione degli OC), gene codificante OPG con
aumentata espressione della forma inattivata di
OPG (attivazione degli OC), gene codificante
sequestosoma I(SQSTMI/p62), proteina che
attraverso NF-kB media la differenziazione e
attività degli OC.
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
PTH
PTHrP
VitD3
GC
IL-1
IL-11
IL-17
TNF
PGE2
Il sistema OPG/RANKL/RANK
sM-CSF RANK
Cellule Stromali/Osteoblasti
RANKL
RANK
Precursore
dell’osteoclasta
OPG
RANKL
OPG
RANK
Differenziazione
+
Attivazione
+
Inibizione dell’apoptosi
Osteoclasta
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
ETIOPATOGENESI
Infezioni Virali
–
–
–
–
Virus lenti
Paramixo-virus
Virus respiratorio sinciziale
Virus del cimurro
Predisposizione genetica
–
Familiarita’ nel 14% dei pazienti
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
Infezioni Virali
Tramite microscopia elettronica sono stati trovati
degli inclusi intranucleari dei virus del gruppo del
morbillo
Predisposizione genetica
Recenti studi di biologia molecolare indicano
Il coinvolgimento di piu geni,tra I qualli il rank
e Sequestosoma 1(SQSTM1)
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
FISIOPATOLOGIA
La caratteristica peculiare e’un aumento del
riassorbimento osseo accompagnato da un aumento
della neoformazione ossea in grado
solitamente di compensare il riassorbimento.
3 FASI
1) Fase osteoporotica,osteolitica o distruttiva
2) Fase mista
3) Fase osteoplastica o sclerotica
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
Fisiopatologia
Alterazioni dell’osso pagetico
Conseguenze
 Vascolarizzazione
(intensa attività metabolica)
Tumefazione calda
Sindrome ad alta gittata
Sindromi da “furto”
vascolare
 Volume
Compressione strutture
nervose
 Efficienza biomeccanica
(osso non lamellare, poco mineralizzato,
con anomala organizzazione delle
trabecole):
•  Resistenza al carico
• Anomala trasmissione del carico sulle
articolazioni contigue
Deformità, fratture
Osteoartrosi secondaria
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
STADI DEL PAGET
Fase
osteolitica
o “calda”
Fase mista
Fase osteoblastica
o “fredda”
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
ANATOMIA PATOLOGICA
STRUTTURA A “MOSAICO PALLADIANO”
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
ANATOMIA PATOLOGICA
A.TRABECOLE OSSEESCARSAMENTE MINERALIZZATE
B.STRUTTURA RETICOLARE
C.IRREGOLARI LINEE CEMENTANTI
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
QUADRO CLINICO
A)FORME MONOSTOTICHE:
1 OSSO LUNGO
B)FORME POLIOSTOTICHE:
PIU OSSA
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
PAGET: LOCALIZZAZIONE
SCHELETRICA
Sedi anatomiche più colpite
Pelvi/
anca
6065%
Femore
40%
Rachide
34%
Cranio
31%
Omero
23%
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
CARATTERISTICHE
D’ESORDIO DEL PAGET
Sintomi (%)
Localizzazione scheletrica (%)
Dolore osseo al movimento
50-60
Monostotico
30
Dolore articolare
40-50
Poliostotico
70
Tumefazione calda
30
Segmenti maggiormente coinvolti (%)
Deformità scheletrica
20-30
Pelvi/Anca
Dolore radicolare
15-20
Femore
40
Aumento del volume del cranio
10-15
Colonna vertebrale
34
Sordità
5-15
Tibia
33
Cefalea
5-15
Cranio
31
Fratture
5-10
Omero
23
Radio/ulna
12
Asintomatico
30
60-65
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
QUADRO CLINICO
DOLORE
OSSEO
ARTICOLARE
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
QUADRO CLINICO
DEFORMITA’
INCLINAZIONE DELLE OSSA
LUNGHE
DEFORMITA’ CRANICHE
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
QUADRO CLINICO
Tibia a sciabola
Femore a bastone pastorale
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
Grave deformità in varo ("a sciabola") e notevole
aumento volumetrico della gamba sinistra secondaria
a localizzazione monostotica della malattia di Paget.
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
Deformità scheletriche
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
QUADRO CLINICO
Ipertrofia della volta cranica, Ipertrofia mascellare (facies
leonina)
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
QUADRO CLINICO
FRATTURE
Completa
Fissurazioni della corticale
COMPLICAZIONI NEUROLOGICHE
Sordita’
Paralisi di nervi cranici
Compressione midollare spinale
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
QUADRO CLINICO
STRIE ANGIOIDI AL
LIVELLO RETINICO
INSUFFICIENZA
CARDIACA AD ALTA
GITTATA
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
M. DI PAGET: disturbi visivi
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
QUADRO CLINICO
NEFROLITIASI
OSTEOSARCOMA
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
COMPLICANZE DEL PAGET
(FREQUENZA: +; +/-; -)
Osteo-articolari
Neurologiche
Osteoartrosi
+
Compressione:
Fratture
+
Mancata saldatura
+/-
Altre
Ipercalcemia
-
Tronco encefalico
Scompenso cardiaco
-
Midollo spinale/Cauda
Nefrolitiasi
-
Sarcoma
-
Nervi cranici
Emorragia
chirurgica
-
Radici spinali
Edentulia
-
Furto vascolare:
-
-
Carotide Interna
Vertebrale
Sordità
+
Cefalea
+
Ematoma epidurale
-
SIOMMMS: Linee guida diagnostiche e terapeutiche della malattia ossea di Paget (2001)
http://www.siommms.it/guida.htm
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
COMPLICANZE DELLA MALATTIA DI
PAGET
REUMATOLOGICHE
L'osteoartrosi primitiva
e/o secondaria
alle deformità delle ossa
pagetiche è frequente. Talvolta differenziare il dolore osseo da quello
articolare può risultare difficile. Vi può essere, inoltre, associazione con la
gotta (descritta dallo stesso James Paget) e condrocalcinosi (pseudogotta);
spesso iperuricemia asintomatica.
CARDIACHE E RENALI (rare)
Il marcato aumento del flusso ematico nelle ossa pagetiche, dove vi sia un
interessamento dello scheletro maggiore del 50%, può causare
un'insufficienza cardiaca congestizia ad alta gettata. Ipercalciuria e/o
litiasi renale (spesso asintomatiche).
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
COMPLICANZE DELLA MALATTIA DI
PAGET
NEOPLASTICHE
La più temibile complicanza della malattia di Paget, presente in
meno dell’1% dei pazienti è l’osteosarcoma (5-10% forme
poliostotiche, 1-3% forme monostotiche). I pazienti che
presentano una trasformazione neoplastica della malattia,
accusano forte dolore nelle sedi interessate, che si presentano
tumefatte. La fosfatasi alcalina è molto aumentata. Dal punto
di vista istologico, la neoplasia può avere i caratteri
dell'osteosarcoma, o del condrosarcoma o del tumore gigantocellulare.
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
DIAGNOSI
Indagini radiografica(rx+tac)
Scintigrafia
Diagnosi bioumorale
Biopsia ossea
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
DIAGNOSI
Indagini radiografica : Rx standard
-Forme iniziali: prevalentemente
litiche,fissurazioni a v della corticale,
Osteoporosi circoscritta del cranio
-Fase litica: ispessimento della corticale,
accentuazione del disegno trabecolare
-Fase sclerotica: ispessimento delle ossa
lunghe,aumento della sezione ossea.
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
DIAGNOSI
Indagini radiografica : Rx tradizionale
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
DIAGNOSI
SCINTIGRAFIA
- si usa bisfosfonato marcato
con Tc 99
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
DIAGNOSI
Diagnosi bioumorale
Indici di riassorbimento osseo
► Idrossiprolina urinaria
► Escrezione urinaria cross-links del collageno
► Rapporto Calcio/Creatinina sullo spot urinario
(a digiuno)
Indici di formazione ossea
► Fosfatasi alcalina (ALP) sierica totale o ALP ossospecifica
► Osteocalcina sierica?
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
DIAGNOSI
Biopsia ossea
Necessaria nel sospetto di osteosarma
Da solo non indicativa per il MdP
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
TERAPIA
MEDICA-CHIRURGICA
Storia: Calcitonina,Plicamicina
Attualmente: Bisfosfonati
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
INDICAZIONI PER LA TERAPIA
CON BISFOSFONATI
► Dolore osseo o articolare nei distretti
interessati dal Paget
► Complicanze neurologiche
► Lesioni osteolitiche significative
a rischio di frattura
► Interessamento di ossa lunghe,
vertebre o della base cranica
► Pazienti da sottoporre a interventi
chirurgici delle ossa pagetiche
► Interessamento articolare asintomatico
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
POSOLOGIA E SCHEMI
TERAPEUTICI DEI BISFOSFONATI
NEL PAGET
Bisfosfonato
Posologia
Indicazione
approvata
Etidronato
os: 400 mg/die/6 mesi
os: 1200 mg/die/1 mese
SI
Clodronato
os: 800 mg/die/6 mesi
os: 1600 mg/die/3 mesi
ev: 300 mg/die x 5 gg
NO
Tiludronato
os: 400 mg/die/6 mesi
NO
Pamidronato
ev: 60-90 mg/die x 3 gg
NO
Neridronato
ev: 200 mg, dose x 1 o 2 giorni
SI
Alendronato
os: 40 mg/die/6 mesi
NO
Risedronato
os: 30 mg/die/3 mesi
SI
Ibandronato
Zoledronato
ev: 2-6 mg, dose unica
ev: 4 mg, dose unica
NO
NON IN ITALIA
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
TERAPIA FARMACOLOGICA
NELLA MALATTIA OSSEA
DI PAGET
Il Bisfosfonato ideale deve avere:
• dimostrata capacità nel normalizzare il turnover osseo nel
maggior numero possibile di soggetti;
• dimostrata capacità di possedere un effetto rapido
e persistente;
• dimostrata capacità nel ridurre l’incidenza di recidiva;
• dimostrata capacità nell’arrestare la progressione della malattia
e nel prevenire le complicanze;
• dimostrata applicabilità in termini di compliance, tollerabilità ed
efficacia nella pratica clinica (terapia e.v. rispetto a quella per
os);
• dimostrata accettabilità del rapporto costi-benefici.
Clinica Ortopedica – Università di Sassari
Morbo di Paget
FOLLOW-UP DEI PAZIENTI
► Pazienti non sottoposti a trattamento
– Fosfatasi alcalina sierica totale
(annualmente)
– Rx lesioni osteolitiche (annualmente)
► Pazienti in terapia
– Fosfatasi alcalina sierica totale (ogni 3-4
mesi)
– Escrezione urinaria dell'idrossiprolina o dei
cross-links del collageno
– Rx lesioni osteolitiche (annualmente)
Clinica Ortopedica – Università di Sassari