Il centro del cromosoma da cui tutto parte

RICERCA IFOM
Centromeri e cancro
In questo articolo:
centromero
mutazioni
biologia di base
Il centro del cromosoma
da cui tutto parte
Il DNA di cui è composto il centromero è spesso sede
di mutazioni nei tumori. Uno studio ha svelato
i segreti di questa struttura di base della cellula
LA RICERCA IN BREVE
Cosa si sapeva
Il centromero è il punto in cui il cromosoma viene agganciato dall’apparato
di divisione delle cellule per ripartire il
materiale genetico in egual misura tra le
cellule figlie.
Questo processo va in tilt nei tumori
portando a una ripartizione asimmetrica del materiale genetico, malfunzionamento a cui contribuiscono le rotture
del cromosoma nel centromero.
Cosa aggiunge questa ricerca
La struttura del centromero permette di
trasportare i cromosomi ai due poli della
cellula durante la divisione, per questo è
formato da DNA compatto e ripetitivo.
Il centromero possiede una schermatura
che gli impedisce di vedere gli ostacoli
durante la replicazione del DNA. Il processo è più veloce ma a rischio di errori.
Il centromero concentra su di sé molti
fattori di riparazione del DNA mutati nei
tumori.
I chemioterapici funzionano agendo sui
centromeri e sapere il comportamento di
queste strutture può aiutare a sviluppare
farmaci più efficaci.
Fonte: Aze A, Sannino V, Soffientini P, Bachi A,
Costanzo V. Centromeric DNA replication reconstitution reveals DNA loops and ATR checkpoint
suppression. Nature Cell Biology (2016).
28 | FONDAMENTALE | OTTOBRE 2016
I
a cura della REDAZIONE
l centromero, la regione del genoma che forma l’incrocio della X dei
cromosomi, è una zona finora in
gran parte misteriosa per gli scienziati poiché difficilmente visualizzabile. Il materiale genetico è qui infatti
molto concentrato e le sequenze sono
ripetute. Grazie a un nuovo approccio
integrato che coniuga tecnologie proteomiche con analisi in vivo, Vincenzo
Costanzo e i suoi collaboratori dell’Istituto FIRC di oncologia molecolare di
Milano sono riusciti a far luce sulla sua
funzione chiave e sulle relazioni di questa struttura con lo sviluppo di tumori.
“Quando abbiamo osservato il meccanismo, dopo molti anni di ricerca, è
stato un susseguirsi di esclamazioni di
sorpresa: la grande quantità di risultati inaspettati ci ha permesso di far luce
sulla regione che si può chiamare la materia oscura del genoma” afferma Costanzo. “Metà delle alterazioni cromosomiche tumorali avviene proprio nel
centromero, e il nostro studio fa maggior chiarezza sul perché ciò accade”.
SCHERMATURE PERICOLOSE
La ricerca, pubblicata sulla rivista
Nature Cell Biology, analizza e ricostruisce per la prima volta la struttura di
questa zona dei cromosomi, rivelando
un aspetto finora del tutto sconosciuto:
nel centromero è concentrata la maggior parte dei fattori di riparazione del
DNA che mantengono la sua integrità.
Quando vengono disattivati inibiscono il sistema che controlla gli ostacoli alla replicazione delle sequenze di
DNA: un beneficio per il centromero
ma un problema in altre parti del DNA.
In questo modo, infatti, la duplicazione del centromero diventa molto veloce ma espone il resto del DNA a rischi
dovuti a errori nella duplicazione che
influiscono sulla vita della cellula.
Il meccanismo è stato identificato
grazie a sofisticate tecniche di spettrometria di massa. “Siamo riusciti a identificare e a quantificare per la prima volta i fattori proteici che si legano al DNA
centromerico per la schermatura” spiega Angela Bachi, responsabile dell’Unità di proteomica funzionale di IFOM,
che ha collaborato allo studio.
La scoperta potrebbe avere importanti ricadute terapeutiche. “La maggior parte dei chemioterapici agisce su
meccanismi di divisione cellulare e replicazione del DNA” spiega Costanzo.
“La nostra scoperta aiuta a capire come
funzionano questi farmaci e cosa si potrebbe fare per aumentarne l’efficacia”.
Non solo: la sindrome di Down potrebbe dipendere da problemi di stabilità
del centromero del cromosoma 21 durante la prima divisione cellulare dopo
la fecondazione. “Le neoplasie ematologiche come la leucemia sono più comuni nei bambini con sindrome di Down;
in particolare, la leucemia linfoblastica
acuta è da 10 a 20 volte più frequente rispetto ai bambini che non hanno questa
sindrome. Il nostro studio fornisce una
possibile spiegazione del perché e dimostra il valore trasversale della ricerca
di base che, lavorando sui meccanismi
biologici fondamentali, arriva a scoperte ricche di implicazioni per molte aree
della medicina apparentemente lontane tra loro” conclude Costanzo.
IFOM, l’Istituto di oncologia molecolare
che svolge attività scientifica d’avanguardia a beneficio dei pazienti oncologici è
sostenuto dalla Fondazione italiana per la
ricerca sul cancro-AIRC, attraverso lasciti
testamentari (vedi p. 27).