Neoplasia
(cortico)surrenalica :
il parere dell’Oncologo
Laura Ferrari, Alfredo Berruti
Oncologia Medica
Università degli Studi di Brescia
A.O. Spedali Civili di Brescia
Carcinoma della corticale del surrene
Incidenza: 0,5-2 per milione di popolazione per anno
Distribuzione per età: < 5 anni e > 40-50 anni
Prognosi :
• 1 paziente su 4 è metastatico alla diagnosi
• fino all’80% delle recidive avviene nei primi 2 anni dall’intervento
• i pazienti con malattia inoperabile, localmente avanzata o metastatica
hanno una sopravvivenza a 5 anni < 15%
Cremona, 19/11/2015
Diagnosi
Riscontro di massa surrenalica:
Adenoma? Carcinoma della corticale? Feocromocitoma?
Secondarismo?
Valutazione clinica-endocrinologica
Valutazione strumentale
Valutazione anatomo-patologica
Cremona, 19/11/2015
Valutazione Clinica-Endocrinologica
Sindrome clinica correlata ad iperproduzione ormonale:
• Glucocorticoidi (45%) : Sindrome di Cushing
• Glucocorticoidi e androgeni (45%) Sindrome di Cushing + Virilizzazione
• Androgeni (10%): Virilizzazione
• Aldosterone (<1%): Ipertensione arteriosa
• Estrogeni (<1%): Femminilizzazione
Tumori “non funzionanti” (circa il 20%):
• Riscontro occasionale
• Dolore addominale lombare o al fianco e sensazione di pienezza (per le masse > 5 cm)
• Sintomi aspecifici : febbre intermittente, anemia, calo ponderale..
Cremona, 19/11/2015
Valutazione Endocrinologica
Eccesso di glucocorticoidi
(dimostrato almeno in 3 prove su 4)
- Test di soppressione al desametasone (1 mg ore 23:00)
- cortisolo urinario libero(urine 24 ore)
- cortisolo basale (siero)
- ACTH basale (plasma)
Steroidi sessuali e precursori degli steroidi
-DHEA-S (siero)
-17-OH-progesterone (siero)
-androstenedione (siero)
-testosterone (siero)
-17 β-estradiolo (siero, solo negli uomini o nelle donne in
post-menopausa)
- metaboliti degli steroidi urinari (urine 24 ore)
Eccesso di mineralcorticoidi
-potassio (siero)
-rapporto aldosterone/renina (solo in pazienti con
ipertensione arteriosa e/o ipopotassiemia)
Eccesso di catecolamine
-normetanefrina, metanefrina e metossitiramina (plasma)
-in alternativa: escrezione frazionata delle metanefrine (urine
24 ore)
Un’approfondita valutazione ormonale prima dell’intervento chirurgico fornisce
importanti informazioni sulla natura di una massa surrenalica
Cremona, 19/11/2015
Valutazione Strumentale
Diagnosi differenziale delle masse surrenaliche : TC o RMN
-Dimensioni
-Caratteristiche indicative di malignità : aspetto disomogeneo
necrosi e/o emorragia intratumorale
calcificazioni
margini irregolari
irregolare impregnazione contrastografica
-Valutazione della densità : unità Hounsfield
Biopsia delle masse surrenaliche solo nelle lesioni di sospetta natura metastatica
Controindicazioni alla biopsia:
-inseminazione metastatica nel tragitto dell’ago
-crisi ipertensive e/o aritmiche (feocromocitoma)
Cremona, 19/11/2015
Caso Clinico : F.S. 1943
Diagnosi: Carcinoma della corticale del surrene bilaterale
Ipertensione arteriosa non controllata
Cefalea
Tachicardia
Astenia
Cremona, 19/11/2015
Caso Clinico: M.A. 1986
2011 : riscontro occasionale di massa surrenalica sinistra di 3.5 cm
Valutazione endocrinologica: negativa
Follow up strumentale con eco-TC-RMN : lenta crescita (a maggio 2015 : 4 cm)
29/05/2015 biopsia della lesione: neoplasia surrenalica priva di caratteri di malignità
IIC: Melan A positivo, Inibina positiva, Sinaptofisina positiva e Vimentina positiva,
S100 negativo
21/07/2015 surrenectomia sinistra laparoscopica robotica.
Esame Istologico: tumore della midollare del surrene con i caratteri del
feocromocitoma a comportamento biologico incerto.
IIC: Vimentina positiva, S100 positivo, Inibina negativo, Melan-A negativo, CgA
positivo
Ki67: 5%
Cremona, 19/11/2015
Caso Clinico: M.A. 1986
Revisione istologica c/o Anatomia Patologica San Luigi di Orbassano
Reperto microscopico:
- Score di Weiss(1989): punti 5 ( =/>3 = maligno)
atipia nucleare: presente, mitosi (>5/50HPF): 3/50 HPF, mitosi atipiche: non evidenti, invasione sinusale:
presente, invasione vascolare: non evidente, invasione capsulare: non evidente, cellule chiare <25%:
<10%, pattern diffuso: presente, necrosi: presente.
- Score di Weiss modificato sec. Aubert (Am J Surg Pathol 2002 26:1612-9): score 3
- Classificazione sec. Bisceglia (Int J Surg Pathol 2004 2004, 12: 231-234) per lesioni corticosurrenaliche
di cellule oncocitiche: assenti criteri maggiori di malignità; presenti 2 criteri minori (invasione sinusale e
necrosi)
IIC: Melan A: non valutabile in mancanza di adeguata reattività in tessuto surrenalico di controllo interno,
inibina: focalmente positiva, vimentina: positiva, sinaptofisina: positiva, Ki67: 5%, S100: negativo
A completamento dell'esame morfologico ed immunofenotipico eseguiti in altra sede sono state
eseguite reazioni immunoistochimiche che hanno dato i seguenti esiti: Melan A, SF-1: non valutabili in
mancanza di adeguata reattività in tessuto surrenalico di controllo interno, Calretinina: positiva,
Cromogranina A, Podoplanina (D2-40): negative
Cremona, 19/11/2015
Caso Clinico: M.A. 1986
Giudizio Diagnostico:
Il reperto morfologico ed immunofenotipico, seppur non del tutto conclusivi, sono
maggiormente compatibili con l'origine corticosurrenalica della lesione (positività per
sinaptofisina, inibina e calretinina; negatività per cromogranina A).
Pur in assenza di segni di invasione vascolare o capsulare sulle 4 sezioni esaminate ed
in presenza di basso indice mitotico e proliferativo, la presenza di necrosi e di uno score
di Weiss pari a 5 (seppur non indicato per le lesioni con predominanti aspetti
oncocitari) pongono riserve sul comportamento biologico della lesione.
NEOPLASIA DI CORTECCIA SURRENALICA CON PREVALENTI ASPETTI ONCOCITARI, AD
INCERTO POTENZIALE MALIGNO.
Follow up clinico-strumentale
Cremona, 19/11/2015
Valutazione Anatomo Patologica
In pazienti con diagnosi di carcinoma della corticale del surrene (o
di feocromocitoma)la prima cosa da fare è:
mettere spesso in dubbio la diagnosi!
Importante considerare sempre una revisione
centralizzata dei preparati istologici presso un centro di
riferimento
Cremona, 19/11/2015
La nostra pratica clinica: Terapia adiuvante
ACC radicalmente operato
stadio della malattia
radicalità chirurgica
indice di proliferazione
Alto rischio
III, R1-2, Ki67>10%
Basso rischio
I-II, R0, Ki67≤10%
Follow up
Protocollo ADIUVO
(NCT00777244)
I-III, R0, Ki67≤10%
Cremona, 19/11/2015
Mitotane Adiuvante
Cremona, 19/11/2015
Cremona, 19/11/2015
Altri biomarkers prognostici e predittivi?
Cremona, 19/11/2015
La nostra pratica clinica: Fase avanzata
ACC avanzato o metastatico
Ki67 , numero di mitosi
PS
Numero e sede delle metastasi
Mitotane e CT
(EDP)
Mitotane
Fassnacht M et al (FIRM-ACT Study Group) Combination chemotherapy in advanced adrenocortical carcinoma.
N Engl J Med 2012, 366(23):2189–2197
Cremona, 19/11/2015
Pratica Clinica: Fase avanzata
Nella pratica clinica la scelta terapeutica si basa su:
-caratteristiche del paziente (età, PS, comorbilità)
-cinetica di malattia (indolente o aggressiva)
-estensione della malattia
Criteri di valutazione clinici e prognostici
…esistono biomarkers potenzialmente predittivi di
efficacia dei trattamenti?
Cremona, 19/11/2015
Fattori Prognostici e Predittivi
(in altre neoplasie)
Topoisomerasi II alpha
(TOP2A)
Antraciclina
Etoposide
EDP
Etoposide
Doxorubicina
Cisplatino
M Jain et al. TOP2A is overexpressed and is a therapeutic target for adrenocortical carcinoma
Endocrine-Related Cancer (2013) 20, 361–370).
Cremona, 19/11/2015
TOP2A e risposta a EDP-M:
fattore predittivo? (dati non pubblicati)
Cremona, 19/11/2015
Possibili “nuovi” target terapeutici (I)
Target
Angiogenesis
Rationale
Adrenal gland and ACC are highly vascularized
EGFR
EGFR is frequently expressed in ACC
MDR-1
ACC have endogenous high expression of MDR-1 and are
generally fairly resistant to cytotoxic chemotherapy
compounds
CYP19 the gene encoding for the enzyme aromatase and
ERa are overexpressed in ACC
IL13Ra2 is frequently expressed in ACC and its binding
with IL13 leads to increased transforming
growth factor-b activity
IGF2 over-expression from expression studies and from
hereditary Beckwith-Wiedemann syndrome
Often have a p53 loss of function
from hereditary Li-Fraumeni syndrome
Often dysregulated in ACC – predominantly increased
Wnt pathway signalling
Estrogen Receptor (ER)
IL13Ra2
IGF2/IGF-R1
TP53
(MDM2/HDM2)
Wnt/ β Catenin signalling
pathway
Cremona, 19/11/2015
Clinical trials “negativi”
Target
Drug
Setting
Phase
No patients
Results
EGFR
Gefitinib
II
19
0 response
EGFR
Erlotinib +
Gemcitabine
bevacizumab
capecitabine
sunitinib
Advanced ACC
pretreated
Advanced ACC
pretreated
Advanced ACC
II
10
1 minor response
II
10
No disease response
Advanced ACC
pretreated
Advanced ACC
pretreated
Advanced ACC
pretreated
Advanced
tumours
Advanced ACC
pretreated
II
36
SD>4 months in 5 pts
II
10
PD in all pts
I/II
14
I/II
10 ACC
II
26
SD> 3 months in 6
pts
SD ≥ 8 months in 4
pts
SD>6 months in 11
pts
Angiogenesis
Angiogenesis
Angiogenesis
IGF-1R
Sorafenib
Weekly paclitaxel
Figitumumab
IGF-1R +
mTOR
IGF-1R +
mTOR
Cixutumumab
temsirolumus
Cixutumumab
temsirolimus
Cremona, 19/11/2015
Lancet Oncol 2015; 16: 426–35
Cremona, 19/11/2015
Possibili “nuovi” target terapeutici (II)
Targets
m-TOR
De Martino MC et al Endocrine Relat Cancer 2014
Cyclin dependent kinases 4/6
FGFR
De Martino MC et al JCEM 2013
Estrogen-Related Receptor a
G protein-coupled estrogen
receptor (GPER)
Casaburi I et al, Oncotarget 2015
Sterol-O-Acil-Transferase1
Hammer G 2015
c-MET
Phan LM, Cancer Res 2015
Chimento A et al, Oncotarget 2015
Cremona, 19/11/2015
Cremona, 19/11/2015
Conclusioni: il parere dell’oncologo
•Importanza di una revisione centralizzata considerando la rarità della patologia
•Necessità di biomarkers prognostici e predittivi che possano guidare il clinico
nella scelta del miglior trattamento possibile per ogni paziente
• Ad oggi i trattamenti disponibili nel carcinoma della corticale del surrene sono :
- adiuvante: mitotane
- malattia avanzata: mitotane +/- chemioterapia (cisplatino, etoposide,
doxorubicina, streptozotocina, gemcitabina, capecitabina..)
.... in futuro: terapie target personalizzate
Cremona, 19/11/2015
Alfredo Berruti
Salvatore Grisanti
Melanié Claps
Ester Oneda
Maurizio Castellano
Sandra Sigala
Guido M. A. Tiberio
Università degli Studi di Brescia
A.O. Spedali Civili di Brescia
Grazie per l’attenzione!
Cremona, 19/11/2015
