"PCOS ed irsutismo: trattamento e bisogno contraccettivo

PCOS e irsutimo:
trattamento e
bisogno
contraccettivo
Dott.ssa Chiara Lanzoni
U.O. Ginecologia e Ostetricia
Osp. Ramazzini –CarpiDir. Dott. Paolo Accorsi
PCOS e irsutismo
L’irsutismo
nel 80% dei casi è dovuto alla PCOS
La
PCOS è l’endocrinopatia più frequente nelle donne in età
fertile e più comune causa di anovulazione cronica
•8-10% delle donne in età fertile
•prime manifestazioni all’esordio dello sviluppo puberale
•iperandrogenismo
•anovulazione cronica
-previa esclusione di altre cause
di iperandrogenismo o
anovulatorietà –
1990
•Oligomenorrea e/o amenorrea
•Segni clinici e/o biochimici
di iperandrogenismo
•Ecostruttura policistica dell’ovaio.
2004
•sindrome determinata da un eccesso di
androgeni
•disordine della sintesi degli androgeni, della loro
utilizzazione e/o del loro metabolismo
Definizione centrata sull’iperandrogenismo
Iperandrogenismo biochimico e/o clinico più uno dei
seguenti criteri:
- anovoluzione cronica
- Ovaie PCO like.
Ritorna la definizione ovaio-centrica…
Definizione sulla base dei noti criteri di Rotterdam di 4 fenotipi:
1. Iperandrogenismo clinico e/o biochimico +
anovulazione cronica
2. Iperandrogenismo clinico e/o biochimico + ovaie PCO
like
3. Iperandrogenismo clinico e/o biochimico +
anovulazione cronica + ovaie PCO like
4. Anovulazione cronica + ovaie PCO like
2010
Quadro ormonale
Ideale esecuzione in fase follicolare precoce:
Iperandrogenismo biochimico:
A >2.5 ng/ml
T >0.6 ng/ml
17OHP >1.3 se >2 ng/ml fortemente sospetto per CAH
Esami ormonali diagnostici per PCOS:
LH>10 mIU/ml
LH/FSH >2.5
Insulina >15-20 μU/ml (60-70 % PCOS obese. 20-30 % PCOS magre)
Glucosio/Insulina <4.5
HOMA index
Prolattina
TSH
Iperandrogenismo clinico
Le manifestazioni cliniche dell’ iperandrogenismo comprendono
l’irsutismo, l’acne e la seborrea.
L’irsutismo è la crescita eccessiva di peli di tipo terminale (robusti
e pigmentati) con distribuzione tipicamente maschile, cioè in aree
androgeno-dipendenti quali labbro superiore, regione sottomentoniera,
branca montante della mandibola, areole e area intermammaria, linea
alba, dorso, regione sacrale.
Diversa è la condizione di ipertricosi definita come la crescita
eccessiva di peli di tipo non terminale in aree non androgeno
dipendenti.
A livello dell’unità pilo-sebacea, il testosterone viene convertito nel suo metabolica
maggiormente attivo detto diidrotestosterone (DHT) grazie all’azione dell’enzima 5αreduttasi.
Il DHT converte il vello in pelo di tipo terminale.
Un incremento dell’attività della 5α-reduttasi, così come elevati livelli di androgeni
circolanti, possono stimolare la crescita di peli di tipo terminale nelle aree androgeno
sensibili durante la loro fase anagen
•Per la diagnosi di irsutismo si fa riferimento allo score di Ferriman-Gallwey
•Assegna un punteggio compreso tra 0 (assenza di peli terminali) a 4
(copertura completa) in ciascuna area
•Un punteggio uguale o superiore a 9 è diagnostico per irsutismo.
Quale terapia?
I trattamenti farmacologici delle manifestazioni
cutanee dell’iperandrogenismo si basano
sull’uso di:
1. contraccettivi ormonali (CO)
2. antiandrogeni
3. insulino-sensibilizzanti
4. GnRH analoghi (importanti effetti avversi)
5. Cortisonici (CAH, o NCCAH o late onset)
Meccanismo d’azione di
contraccettivi ormonali

I CO sono farmaci efficaci nel management dei sintomi dell’iperandrogenismo.

I meccanismi attraverso i quali i CO determinano un miglioramento dell’acne e
dell’irsutismo comprendono:
1. la soppressione della produzione ovarica di androgeni secondaria a inibizione
delle gonadotropine
2. l’incremento della sintesi epatica delle sex hormone binding globulin
(SHBG) con conseguente riduzione della quota libera, e quindi biologicamente
attiva, di testosterone.
3. riduzione della quota surrenalica di androgeni attraverso meccanismo non noto

il tipo di progestinico contenuto nel CO può influenzare ulteriormente tale effetto
Quale progestinico?
•
•
•
•
I generazione
noretisterone
noretinodrel
linestrenolo
• II generazione
• norgestrel
• levonorgestrel
•
•
•
•
III generazione
gestodene
desogestrel
norgestimate
PROGESTERONE
DIIDROGESTERONE
MEDROGESTONE
17 IDROSSI PROGESTERONE
MEDROSSIPROGESTERONE ACETATO
CIPROTERONE ACETATO
CLORMADINONE ACETATO
MEGESTROLO ACETATO
19 NOR PROGESTERONE
NOMEGESTROLO ACETATO
TRIMEGESTONE
NESTORONE
PROMEGESTONE
19 NOR TESTOSTERONE
I CLASSE
NORETISTERONE ACETATO
ETINODIOLO DIACETATO
NORETINODREL
II CLASSE
LEVONORGESTREL
III CLASSE
NORGESTIMATE  NORELGESTROMINA
DESOGESTREL  ETONOGESTREL
GESTODENE
DIENOGEST (* IBRIDO)
SPIRONOLATTONE
DROSPIRENONE
• Tutti i progestinici si legano al PR e hanno azione a
livello endometriale
• ma ogni progestinico ha un peculiare profilo di attività
sugli altri organi bersaglio
•
EFFETTI SUL RECETTORE PROGESTINICO (PR)
•
EFFETTO SUL RECETTORE ANDROGENICO (AR)
•
EFFETTO SUL RECETTORE ESTROGENICO (ER)
•
EFFETTO SUL RECETTORE GLUCOCORTICOIDE (GR)
•
EFFETTO SUL RECETTORE MINERALCORTICOIDE (MR)
Gli effetti dei progestinici sono correlati non solo al loro legame
con il PR ma anche a quello con gli altri recettori steroidei
(ER, AR, GR, MR)
Sitruk-Ware R, 2005
Selettività d’azione
(+) efficace;
() poco efficace
(-) non efficace
Selettività d’azione
Ciproterone acetato
Clormadinone
Megestrolo
Drospirenone
Dienogest
(+) efficace;
() poco efficace
(-) non efficace
Quale terapia?
2015
Conclusioni:
-Non differenze significative in termini di riduzione del Ferriman Gallway
score tra progestinici e regimi di somministrazione, sembra un effetto
maggiore per i progestinici ad azione antiandrogenica. (CPA, CMA,
DSP, DSG, GSD) pochi studi non omogenei in termini di outcomes….
- Gli antiandrogeni risultano ovviamente efficaci in particolare la
flutamide, CPA, spironolattone;
- Importanti effetti collaterali per gli antiandrogeni (soprattutto:
finasteride, spironolattone), GnRH analoghi e insulino sensibilizzanti
- Mancano studi che valutino AA+CO vs CO da soli
CO e acne
2012
31 studi inclusi per un totale di 12579 donne:
- 6 studi CO vs placebo
-17 CO vs CO
- 1 CO vs antibiotico
Conclusioni:
- Nei 6 studi di confronto con placebo i CO si sono mostrati efficaci nel ridurre
l’acne
- Dal confronto tra preparati contenente progestinici differenti non sono emerse
differenze significative
- Tuttavia i progestinici con attività androgenica assente o ad azione
antiandrogenica si sono dimostrati più efficaci soprattutto nelle forme più gravi
di acne (CPA vs LNG; CMA vs LNG; CPA vs DSG; DSP vs NMG o NGM)
CO e irsutimo:
durata del trattamento
-
-
-
Gli effetti della terapia contraccettiva sull’irsutismo si vedono
dopo almeno 6 mesi di terapia
Gli androgeni esercitano la loro azione durante la fase anagen:
trasformano il vello in pelo terminale e stimolano la crescita del
pelo.
Nella fase catagen si ha il blocco della crescita, mentre la fase
telogen è quella di riposo al termine della quale si ha la caduta
del pelo.
Le varie fasi del ciclo follicolare hanno una durata diversa che
varia in base alla sede corporea, al tipo di pelo, sesso, età ecc…
Le varie unità pilo sebacee non sono sincrone…
DHT +
Antiandrogeni
-
Epatotossicità
Teratogeni
Necessità dell’abbinamento al
contraccettivo
Altamente efficaci, indicati nei casi di
irsutismo severo
Utilizzo di II linea.
Antiandrogeni

Ciproterone acetato: 50 mg 2 vv al giorno

Finasteride 5 mg/die

Flutamide 250-700 mg/die (maggiore epatotossicità)

Spironolattone 50-100 mg 2 vv al giorno
(ipotensione, iperkaliemia, disturbi gastrointestinali)
Insulino-sensibilizzanti
2012
6 studi inclusi per un totale di 174 donne:
- 4 studi metformina (ISD) vs CO
- 2 studi metformina + CO vs CO
-Conclusioni:
- La metformina si è dimostrata meno efficace nel ridurre i livelli di androgeni
circolanti, con un’incidenza maggiore di effetti collaterali (spt gastrointestinali) MA
pù efficace nel ridurre l’insulinemia a digiuno.
- Non ci sono dati sufficienti per valutare gli effetti a lungo termine sul rischio
cardiovascolare, sul rischio di cancro endometriale e di diabete.
-Non ci sono studi al momento che confrontino altri ISD (tiazolidinedioni, inositoli
ecc) vs CO
CO e impatto metabolico
Effetti di E e P sul metabolismo lipidico
Componente
estrogenica
Componente
progestinica
In genere hanno azione
opposta sul metabolismo
lipidico
HDL / LDL
Aumentano la sintesi di HDL
Aumentano il catabolismo di LDL
Riducono il catabolismo di HDL
Soprattutto se somministrati per OS
Riducono la sintesi di HDL
Riducono il catabolismo di LDL
Aumentano il catabolismo di HDL
Soprattutto se ad attività androgenica
Effetti di estrogeni e progestinici sul metabolismo
glucidico
Componente
estrogenica
Componente
progestinica
•Inibisce la secrezione di
glucagone
•Riduce la sensibilità
insulinica periferica
•Aumento del rapporto
insulina/glucagone
•Iperinsulinemia
compensatoria
•Minor impatto se progestinici
ad azione antiandrogenica
Impatto metabolico del CO
•Fasting glucose
OC use was not associated with change in fasting glucose (P < 0.69).
The 29 cohorts had significant heterogeneity (Q , 0.001, I2 < 96.7%).
•Fasting insulin
OC use was not associated with change in fasting insulin (P < 0.07). The 33
cohorts were homogenous. When fair and poor-quality studies
were removed, the lack of association persisted. Subgroup and
meta-regression analyses were not significant.
•Fasting glucose to insulin ratio
OC use was not associated with change in G0/I0 (P < 0.41).
Univariate meta-regression suggested that as average BMI of the
women in the study increased, the association between G0/I0 and
OC was stronger (P < 0.009).
•HOMA-IR
OC use had no association with HOMA-IR (P < 0.45) for 11 cohorts
with significant heterogeneity (Q , 0.001, I2 <92%).
•Implications for future research
•As PCOS is the most common endocrine disorder of young women
and OC is often offered to control menstrual and hyperandrogenic
symptoms, further research is needed to clarify the effects of
this medication on long-term metabolic outcomes.
•Specifically, the use of an oral glucose tolerance test before and
after a reasonable duration of OC use may prove beneficial in
detecting subtle, clinically relevant, changes in metabolism and
should be used in future studies (Legro et al., 1999).
•Standardization of IR measurements will further help to clarify the
effect of the OC on the metabolic profile of women with PCOS.
2014
Summary of main results
•Hormonal contraceptives do not cause clinically important
changes in carbohydrate metabolism in women without
diabetes.
•In the trials that analyzed change, the amount of change was
generally small.
•When newer formulations were compared with other COCs,
including ’standard’ pills like levonorgestrel 150 μg plusEE30 μg, few
differences were noted in the measures of carbohydrate metabolism.
•However, no trial was placebo-controlled, which is not unusual for
contraceptive studies due to ethical concerns.
Implications for practice
•Current evidence suggests no major differences in carbohydrate
metabolism between different hormonal contraceptives in women without
diabetes.
•Most effects seemed to be limited, yet not consistent across the types of
contraceptives studied.
•We cannot make strong statements due to having few studies that
compared the same types of contraceptives.
•However, we still know very little about women at risk for metabolic
problems due to being overweight or obese. Most of the women in these
trials were healthy and of normal weight.
Route of administration of contraceptives containing
desogestrel/etonorgestrel and insulin sensitivity: a prospective randomized
study.
Cagnacci A. et al. Contraception 2009 Jul;80(1):34-9.
•Data indicate that in contrast to OC use, vaginal contraception with the ring does
not deteriorate SI.
•The vaginal ring may represent an appropriate choice for long-term contraception
in women at risk for developing diabetes mellitus or metabolic syndrome
Insulin sensitivity and lipid metabolism with oral contraceptives containing
chlormadinone acetate or desogestrel: a randomized trial.
Cagnacci A. et al. Contraception 2009 Feb;79(2):111-6.
•The present study confirms that DSG, even when associated with low EE dose,
decreases SI.
•EE/CMA does not deteriorate SI and induces a favorable lipid profile.
Lifestyle changes
2011
BMI
Weight Kg
Weight %
change
WHR
WHR
Fasting insulin
insulin
T levels
SHBG levels
Free T levels
FerrimanGalwey score
CONCLUSIONI
-Esiste un numero limitato di studi RCTs (6) che prendono in esame gli effetti de
Lifestyle Intervention vs Minimal treatment nella paziente PCOS
-I dati attuali dimostrano che la modificazione dello stile di vita nel breve-medio
termine è in grado di ridurre il peso corporeo con conseguente miglioramento di
elementi fisiopatologici chiave della PCOS:
- Obesità viscerale/addominale
- iperandrogenismo clinico e biochimico
- Insulino-resistenza
-Non esistono dati di RCTs analizzati nella Cochrane relativi all’impatto della
modificazione dello stile di vita su outcomes riproduttivi, quali:
- fertilità
- regolarità mestruale
- ovulazione
- profilo lipidico
- tolleranza glucidica
esercizio fisico
calo ponderale
Moran et al, Fertil Steril 2009
Esiste la dieta ideale???
NIJM November 25, 2010
Conclusioni






CO per almeno 6 mesi
Prediligere progestinici ad azione antiandrogenica
per la maggior efficacia e il minor impatto
metabolico
In assenza di risultati aggiungere l’antiandrogeno
Non utilizzare mai l’antiandrogeno da solo
Eventuale terapia combinata CO+AA da subito
nei casi di irsutismo severo
Cambiamento dello stile di vita
Nessuno di noi è tanto in gamba
quanto noi tutti messi insieme
(Roy Kroc, fondatore di McDonald’s)