malattia di parkinson - ordine farmacisti Udine

Dott.ssa Alessandra Martinelli
Dirigente Neurologo – Ospedale Gervasutta UDINE
Farmaci antiparkinson e
antidemenza:
cenni di patologia generale
La Farmacia pubblica territoriale e “la distribuzione per conto”
Udine – 7 giugno 2012
Malattie neurodegenerative:
inquadramento nosografico
Le malattie neurodegenerative rappresentano un insieme eterogeneo di entità
nosografiche distinte, accomunate tra loro da alcune caratteristiche
patogenetiche e cliniche.
Patogenesi: sono caratterizzate da un processo cronico e selettivo di morte
cellulare a carico dei neuroni.
Eziologia: non è ancora definita. Benché in qualche caso sporadico siano state
individuate alcune mutazioni genetiche responsabili dello sviluppo di malattia
in famiglie affette da alcune patologie degenerative, nell'eziopatogenesi della
maggior parte di esse sembrano giocare un ruolo fondamentale numerosi
fattori di rischio, di origine sia genetica sia ambientale.
Inquadramento nosografico
La progressiva degenerazione, che precede di alcuni anni la
comparsa dei sintomi, riguarda nella fase iniziale una
determinata popolazione di neuroni.
Successivamente altri sistemi neuronali possono essere
danneggiati.
Da un punto di vista clinico le malattie neurodegenerative
esordiscono in maniera insidiosa, generalmente nell'età
adulta, e hanno un decorso progressivo e inesorabile che
culmina in una grave disabilità, cui segue spesso il
decesso del paziente.
Inquadramento nosografico
Sebbene nelle fasi di esordio possano assumere un carattere focale,
queste patologie in genere colpiscono bilateralmente uno specifico
sistema neuronale, dando luogo a una sintomatologia clinica
estremamente variegata.
Il deterioramento neuronale è causa di un irreversibile quanto inevitabile
danno delle funzioni cerebrali che si manifesta, a seconda del tipo di
malattia, con deficit cognitivi, demenza, alterazioni motorie e disturbi
comportamentali e psicologici, più o meno gravi.
Inquadramento nosografico
La definizione e la classificazione delle malattie neurodegenerative, a
causa della sovrapposizione della sintomatologia e qualche volta
anche della condivisione di alcune fasi del processo patogenetico,
continuano a essere argomento di un acceso dibattito medicoscientifico. Tuttavia attualmente si può dire che sotto questo nome
vengono raggruppate diverse entità cliniche ben definite, delle quali le
più note sono la malattia di Alzheimer e il morbo di Parkinson.
Inquadramento nosografico
Da un punto di vista terapeutico nonostante si disponga di strumenti in
grado di ritardare o controllare la sintomatologia clinica, le patologie
neurodegenerative rimangono tuttora malattie inguaribili.
Nonostante i notevoli progressi compiuti negli ultimi anni dalla ricerca
biomedica, infatti, non esiste ancora nessun intervento terapeutico
che si sia dimostrato capace di far regredire o di arrestare il processo
patologico alla base di tali disturbi. Tale situazione dipende in gran
parte dal fatto che sono ancora poco conosciuti i meccanismi cellulari
e molecolari alla base del danno neuronale che si osserva nelle
diverse malattie neurodegenerative.
Storia della malattia di Parkinson
Prima descrizione del medico inglese James
Parkinson, nel 1817 in “An Essay on the Shaking
Palsy.”
Ulteriori significative descrizioni della malattia da
parte di Charcot alla fine del 1800.
QUADRO CLINICO
Paralisi Agitans
MALATTIA DI PARKINSON
- Colpisce i neuroni della Sostanza Nera Mesencefalica
- causa marcata riduzione della dopamina striatale
- al decesso perdita di dopamina > 90%
- perdite inferiori al 50% sono asintomatiche
- gravità di perdita dopaminergica correla al meglio con
il sintomo bradicinesia
Jellinger KA Mol Chem Neuropath 1991
DOPAMINA
La dopamina che viene liberata a livello striatale può
interagire con specifici recettori localizzati:
- neuroni dopaminergici (autorecettori),
- neuroni glutammatergici corticali
- neuroni colinergici postsinaptici intrastriatali
-neuroni GABA-ergici che proiettano al globus pallido
e/o alla Substanzia Nigra pars reticulata.
CORPO
STRIATO
SUBSTANZIA
NIGRA
La substantia nigra pars compacta
e la via nigrostriatale
Normale
Parkinson
MALATTIA DI PARKINSON
L’etiologia delle malattie
neurodegenerative è
multifattoriale
CAUSE GENETICHE
CAUSE AMBIENTALI
Meccanismi patogenetici convergenti
Fasano, Alberio & Lopiano, Biomarkers Med. 2, 465-478 (2008)
MALATTIA DI PARKINSON
La Malattia di Parkinson è una delle più
comuni cause di disabilità neurologica
• Prevalenza
30 – 270 casi su 100,000 persone
• Incidenza
5 – 24 casi su 100,000 persone nella
popolazione mondiale
In FVG sono malate circa 3.000 persone
MALATTIA DI PARKINSON
Età di insorgenza della malattia
tra 50 e 70 anni di età
rara prima dei 30 anni; nel 4 – 10% dei casi
prima dei 40 anni.
L’eziologia della patologia è ancora sconosciuta.
Fattori
genetici
Fattori
ambientali
Invecchiamento
del SNC
Neurodegenerazione
Teoria dei Radicali Liberi
Traumi
Causa della malattia di Parkinson idiopatica
Sconosciuta nella maggior parte dei casi
Genetica
−
mutazioni del gene che codifica Alpha synucleina identificata
in una ampia famiglia italiana (Contursi) e 5 famiglie greche trasmissione autosomica dominante
−
mutazioni del gene che codifica la parkina in una forma
autosomica-recessiva responsabile di circa il 20-30% dei casi
ad esordio sotto i 40 anni
Ambientale
−
Esposizione ad idrocarburi/pesticidi puo’ interferire con il
corso della malattia
SINDROMI PARKINSONIANE
SECONDARIE
IATROGENE
VASCOLARI
INFETTIVE
TOSSICHE
TRAUMATICHE
LESIONI OCCUPANTI SPAZIO
IDROCEFALO
FORME IATROGENE
NEUROLETTICI
METOCLOPRAMIDE (PLASIL)
CINNARIZINA – FLUNARIZINA
BENZAMIDI (LEVOPRAID)
RESERPINA
AMIODARONE
MEPERIDINA
ACIDO VALPROICO (DEPAKIN)
MdP: cause infettive
L'encefalite letargica è una patologia infiammatoria dell’encefalo dovuta a un virus
non ancora identificato, che ha infierito sotto forma di pandemia dal 1915 al 1920. Fu
descritta per la prima volta dall‘austriaco von Economo e acquistò la definizione di
"letargica" dall‘ipersonno che ne caratterizzava la sintomatologia inziale. La fase
successiva era caratterizzata da una grave sindrome parkinsoniana.
MdP : cause tossiche
MPTP
(1methyl,4phenyl,1,2,3,6tetrahydropiridina)
Labotorio clandestino
per la preparazione di
eroina da strada
È una eroina sintetica capace di distruggere
selettivamente i nuclei cerebrali preposti al
controllo del movimento e di provocare, nel giro di
poche ore dall'iniezione, forme gravissime di
parkinsonismo, sino alla completa rigidità
muscolare.
MdP : cause traumatiche
Cassius Clay
Parkinson idiopatico
In alcuni casi sono stati individuati i geni alterati
(es. PARK1, PARK2, PINK1) e i loro prodotti
In altri casi sono stati identificati i loci cromosomici
alterati ma non sono ancora stati identificati i
loro prodotti
PARK 1
Il morbo di Parkinson dovuto a mutazione
del gene PARK1 è autosomica dominante.
Questo tipo di Parkinson esordisce intorno
ai 40 anni.
La proteina codificata da Park1 è l’α
α synucleina.
α-Sinucleina:
E' una proteina a 140 aminoacidi localizzata nel
terminale presinaptico e si pensa sia implicata nella
plasticità sinaptica.
L’α synucleina nella sua forma mutata aggrega nei
neuroni dopaminergici formando i corpi di Lewy .
L’aggregazione α synucleina danneggia il neurone
provocando neurodegenerazione.
α-Sinucleina:
Principale componente dei corpi di Lewy
1912: Friedrich Lewy descrisse i corpi di inclusione per la prima
volta
1998: l’α-sinucleina è la principale componente proteica dei
corpi di Lewy insieme a proteine ubiquitinilate
M.G. Spillantini et al., PNAS 95, 6469-6473 (1998)
PARK 2
Mutazioni nel gene PARK2 comportano perdita
della funzione della proteina parkina.
Causano una forma autosomica recessiva di
Parkinson ad esordio giovanile
Parkina
La parkina è una proteina con attività
di ubiquitina-ligasi
In particolare la parkina attacca
singole molecole di ubiquitina alla
proteina bersaglio.
La proteina poliubiquinata viene
riconosciuta dal proteasoma dove
viene degradata
L’ubiquitina viene rilasciata dal
proteasoma sotto forma di catene
Le catene di ubiquitina vengono
successivamente idrolizzate
PINK 1
Il gene PINK 1 responsabile di Parkinson ad esordio giovanile e a trasmissione
autosomica recessiva è stato identificato sul cromosoma 1
Proteina mitocondriale
Il gene PINK 1 codifica per una proteina
mitocondriale che ha un ruolo rilevante nel
mantenere una funzione corretta
mitocondriale e nel proteggere i neuroni da
condizioni di stress ossidativo.
Mutazioni in questo gene rendono i neuroni
dopaminergici più vulnerabili a condizioni di
stress, con conseguente neurodegenerazione
e sviluppo della malattia
L’ipotesi di Braak (2004)
L’ipotesi di Braak (2004)
Secondo Braak e Braak, le prime alterazioni degenerative
iniziano nel nucleo anteriore e nel nucleo motore dorsale del vago e
nei nervi glossofaringei.
coinvolgimento ascendente
L'ipotesi è che patogeni neurotropi o tossine riescano ad entrare nel
SNC attraverso il plesso nervoso enterico connesso al nucleo
motore dorsale del vago.
MALATTIA DI PARKINSON
DIAGNOSI
CLINICA
RICERCA POSSIBILI CAUSE TRATTABILI
DIAGNOSTICA RADIOLOGICA
DIAGNOSTICA SCINTIGRAFICA
Diagnosi Differenziale
Tremore essenziale
Parkinsonismi secondari
Atrofia Multisistemica
Paralisi Sopranucleare Progressiva
Degenerazione Cortico-Basale
Malattia da corpi di Lewy
Demenze
Malattie ereditarie
Hughes AJ Brain 2001
Schema Diagnostico Parkinsonismi
Diagnosi Differenziale:
Neuroimmagini
Tremore essenziale: SPECT con DATSCAN
Parkinsonismi secondari: iatrogeni, vascolari
SPECT con DATSCAN, RMN cerebrale
Atrofia Multisistemica, Paralisi Sopranucleare
Progressiva, Degenerazione Cortico-Basale:
SPECT con IBZM, RMN cerebrale
Malattia da corpi di Lewy: SPECT flusso, RMN
cerebrale
Diagnosi Differenziale:
Risonanza Magnetica Cerebrale
MSA: Gliosi del putamen (banda iperintensa in T2
ed in densita’ protonica); Atrofia del cervelletto
PSP: Atrofia Mesencefalo
Parkinson vascolare: Lesioni multiple in T2 della
sostanza bianca periventricolare e dei gangli
della base
MALATTIA DI PARKINSON
•
SINTOMI PRIMARI
RIGIDITA’
BRADICINESIA
TREMORE
PERDITA DEI RIFLESSI POSTURALI
TREMORE
• Spesso sintomo d’esordio
• Meno invalidante di quanto si possa supporre
• Relativamente stabile
•
IL TREMORE NON E’ SINONIMO DI
MALATTIA DI PARKINSON
TREMORE ESSENZIALE
TREMORE PARKINSONIANO
CARATTERISTICHE
TE
TP
Positiva nel 50%
Rara
Tremore del capo
Presente
Assente
Tremore voce
Presente
Assente
Tremore a riposo
Assente
Presente
Tremore in movimento
Presente
Assente
Risposta alla levodopa
Assente
Presente
Familiarità
MALATTIA DI PARKINSON
SINTOMI SECONDARI
IPOMIMIA
MICROGRAFIA
ANDATURA A PICCOLI PASSI
DISARTRIA
IPOFONIA
DISFAGIA
SCIALORREA
STIPSI
DIFFICOLTA’ RESPIRATORIE
SINTOMI NON MOTORI
PROBLEMI UROLOGICI
PSICOSI
DEMENZA
DEPRESSIONE
IPOTENSIONE ORTOSTATICA
DEMENZA NELLA MP
PREVALENZA DELLA DEMENZA VARIA
DAL 24 %AL 31 %
3-4 % DELLA POPOLAZIONE
PARKINSONIANA HA UN DEMENZA
ASSOCIATA ALLA MALATTIA
PREVALE IN SOGGETTI CON ETA’>65
ANNI
DEMENZA NELLA MP
PREDITTORI DEMENZA
- ETA’ AVANZATA
- ESORDIO MP IN ETA’ AVANZATA
- GRAVE SINTOMATOLOGIA MOTORIA
- DEPRESSIONE
- RIDOTTA FLUENZA VERBALE
- ALLUCINAZIONI