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Immunologia dell’invecchiamento Journal Club 16 Novembre 2007 marco ferri Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiologia Il sistema immunitario è determinato dalla eredità e dall’ambiente. Viene soprattutto “plasmato” dalla storia infettiva dell’individuo. Mod da I Roitt: Immunology Churcill Livinstone Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiologia La prima difesa del sistema immunitario è l’effetto di protezione mediata da sostanze e/o barriere che l’organismo attua per proteggersi dai patogeni. Mod da I Roitt: Immunology Churcill Livinstone Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiologia Dopo “l’ingresso” dei patogeni nell’organismo le proteine di fase acuta sono i primi agenti che vanno a legarsi al batterio per “evidenziarne” gli antigeni. Mod da I Roitt: Immunology Churcill Livinstone Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiologia Le proteine di fase acuta iniziano a richiamare le cellule che sono in grado di “captare”, mediante fagocitosi, l’antigene dopo che è stato sottoposto a lisi. Mod da I Roitt: Immunology Churcill Livinstone Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiologia Le proteine di fase acuta insieme ai fagociti attivano anche la via della infiammazione e della coagulazione per poter fronteggiare l’attacco da agenti infettanti. Mod da I Roitt: Immunology Churcill Livinstone Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiologia Le cellule si attivano vicendevolmente dopo che è stato chiaramente identificato l’antigene dell’agente infettante. La risposta è sia cellulomediata che bio-umorale. Mod da I Roitt: Immunology Churcill Livinstone Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiologia Le cellule della risposta immunitaria sono piuttosto specializzate e hanno compiti diversi. I Linfociti Tc espletano la loro azione mentre riconoscono il sistema “self” (Linfociti T citotossici mediante il MHC) e sono in grado di “frenare” la risposta immunitaria qualora fosse stata scatenata vs un autoantigene. I linfociti NK (Natural Killers) sono rivolte particolarmente alla reazione contro i recettori delle cellule neoplastiche Mod da I Roitt: Immunology Churcill Livinstone I linfociti K (Killers)sono linfociti che sono stati attivati mediante gli anticorpi specifici per l’antigene riconosciuto e seguono una via estremamente specifica. Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiologia La produzione di anticorpi comporta la formazione di uno specifico clone di cellule (B e T) per quello specifico antigene. Nel caso di reinfezione dello stesso antigene la reazione cellulo-mediata può essere molto più veloce. Il sistema immunitario ha una memoria. Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiologia La riposta cellulo-mediata (sia della linea cellulare “T” che della linea “B”) è “guidata” da sostanze, come le interleuchine che vengono prodotte sia dai linfociti stessi che dai tessuti a loro volta stimolati dalla risposta infiammatoria. Le risposte alle interleuchine sono molteplici e determinano diversi effetti sia tessuti che sulla attivazione/disattivazione della risposta immunitaria e dell’infiammatoria. Mod da I Roitt: Immunology Churcill Livinstone Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiologia I passaggi che avvengono dalla “cellula presentante l’antigene (APC) alla cellula che forma anticorpi (AFC) sono tutti regolati dalle interleuchine e dalla “cascata” dell’infiammazione. Mod da I Roitt: Immunology Churcill Livinstone Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiologia Classificazione delle citochine in base alla struttura molecolare Mod da I Roitt: Immunology Churcill Livinstone Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiologia Nella fase acuta delle risposta immunitaria ad un agente infettante sono prodotte dalle cellule che sono le protagoniste della risposta cellulo-mediata. Nella fase acuta delle risposta immunitaria ad un agente infettante le IL svolgono una azione regolatoria/contro-regolatoria della risposta immunitaria. Mod da I Roitt: Immunology Churcill Livinstone Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiologia Il sistema immunitario, in una visione molto semplificata, si regola con meccanismi di feed-back. Mod da I Roitt: Immunology Churcill Livinstone Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiologia Le IL sono molto numerose e hanno moltissimi bersagli e altrettanto numerosi sono i “passaggi” di attivazione-disattivazione. Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiologia Anche le chemochine, quelle sostanze che si attivano e attivano strutture e processi intra/extracellulari che sono connessi con la risposta immunitaria ma anche con le reazioni infiammatorie dell’organismo. Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiologia Fisiologia Infiammazione Sistema immunitario Immunità Il sistema immunitario è un sistema che si avvale “delle vie dell’infiammazione” per la difesa dell’organismo da agenti esterni. Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiologia Le risposte del sistema immunitario sono molto complesse, riguardano molti sottosistemi biologici. Coinvolgono molti apparati. Si può forse affermare che il sistema immunitario rappresenti un “sistema biologico nodale” di molti aspetti fisiologici e fisiopatologici del nostro organismo. La complessità e la ridondanza di un sistema sono al tempo stesso un punto di forza e una debolezza del sistema stesso. Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiologia Nell’invecchiamento il sistema immunitario si modifica in molte sue componenti. Le possibili conseguenze da ciò derivanti sono così numerose e così polimorfe da rappresentare una delle attuali ipotesi dell’invecchiamento stesso. Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiopatologia Ognuno di questi passaggi rappresenta una modificazione “age related” del sistema immunitario. Alcune di queste modificazioni iniziano nell’età giovanile. Il sistema immunitario inizia ad invecchiare quando gli individui sono ancora giovani. Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiopatologia Le cellule della linea B si riducono di numero con ridotta produzione di anticorpi ed espansione oligoclonale nella produzione anticorpale. Ciò è in parte regolata dalla diminuita espressione di fattori di trascrizione del DNA e di trascrizione che comportano alterazioni anche dei recettori delle IL. Le cellule ematopoietiche riducono le loro potenzialità riproduttive. Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiopatologia Il timo tende a ridursi ed atrofizzarsi in età adolescenziale ma non smette mai la sua attività. Il meccanismo esatto della atrofia timica non è ancora nota. Ciò comporta una riduzione della capacità di produrre Linfociti T sia “vergini” dalle infezioni con la loro capacità di affrontare in età avanzata nuove infezioni con difficoltà nella modulazione della risposta cellulo-mediata sia a livello delle cellule T della memoria immunitaria che comporta una alterata risposta alle infezioni persistenti come quelle, ad esempio dei virus lenti (CMV). Altre conseguenze sono la ridotta produzione di interferone per fronteggiare le infezioni virali e accumulo di linfociti T con sviluppo oligoclonale di anticorpi e la ridotta risposta alla terapia vaccinale eseguita in età avanzata. Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiopatologia Le cellule NK aumentano di numero ma diminuiscono la loro efficienza con una compromessa capacità citotossica contro le neoplasie (aumentano i tumori, aumentano le cellule che li fronteggiano ma tendono ad essere meno efficaci). Le citochine pro-infiammatorie tendono ad aumentare con l’età a discapito delle antiinfiammatorie. I neutrofili riducono la loro attività fagocitica con ridotta capacità di produzione di enzimi antiossidanti (caspasi, superossidodismutasi). Immunologia dell’invecchiamento:aspetti di fisiopatologia Infiammazione Invecchiamento Sistema immunitario Immunità Il sistema immunitario nell’invecchiamento si “sbilancia” verso gli aspetti dell’infiammazione che tende a cronicizzarsi. Tale modifica potrebbe rappresentare uno degli orologi biologici del nostro organismo. Immunologia dell’invecchiamento:aspetti prognostici. La struttura e la “composizione” delle cellule immunitarie del sistema immunitario innato influiscono sulla prognosi dei pazienti in età avanzata! Il sistema immunitario può essere considerato uno degli orologi biologici del nostro organismo. Mod da I Roitt: Immunology Churcill Livinstone Immunologia dell’invecchiamento:aspetti prognostici. La presenza di un elevato livello di IL in modo equilibrato (proinfiammatorieantiifiammatorie) rappresenta un elemento prognostico favorevole “quad vitam”. La bassa concentrazione paritetica di IL rappresenta il peggiore segnale prognostico. In qualche modo la presenza di un solo tipo di IL (Pro-antiinfiammatorie) sembra essere in grado di compensare in parte il gap prognostico. IL anti/proinfiammatorie: più sono e più sono in equilibrio tanto meglio è! Immunologia dell’invecchiamento:aspetti prognostici. Anche la produzione delle stesse interleukine presenta un polimorfismo genico. Nei pazienti con prognosi migliore le interleukine hanno una composizione genotipica differente rispetto a quelli con prognosi peggiore. I pazienti con prognosi migliore presentano una composizione genotipica delle interleukine finalisticamente più efficace per la sopravvivenza. Immunologia dell’invecchiamento:immunita e comorbilità. Se si considerano diversi tipi di popolazioni, più o meno comorbide, la tipologia delle sottopopolazioni linfocitarie non cambia. Il fenotipo di rischio rimane immunato in quanto è determinato solo in piccola parte dalla storia immunologica del soggetto ma, soprattutto, è strutturato nel sistema immunitario innato. Immunologia dell’invecchiamento:immunità e sopravvivenza. Il fenotipo immunitario di rischio è rappresentato da un profilo immunitario sbilanciato sugli aspetti infiammatori. Come appena dimostrato non risente in modo particolare della comorbilitò del paziente ma è dall’imunità innata. Può in parte essere influenzata da stimoli pro-infiammatori cronici come ad esempio il CMV Immunologia dell’invecchiamento:immunità e cognitività Considerando la cognitività e la sopravvivenza si trovano, nuovamente, significative differenze nel profilo di rischio della immunità innata sia per le interleukine (IL-6, IL-2) che per il rapporto dei linfociti. Immunologia dell’invecchiamento:imunità, cognitività e sopravvivenza Il fenotipo immunitario di rischio è anche associato al deficit cognitivo e con questo sembra in parte determinare la prognosi in “modo allostatico”. The observed effects of immune and central nervous system dysregulation can be integrated into a general model of allostatic load, which suggests that cumulative dysregulations across multiple systems may have additive or multiple impacts on overall health and survival. The concept of allostasis is derived from homeostasis, but focuses more specifically on the challenges of regulatory mechanisms and the need of continuous evaluation and adaptation of our biological systems. The neuroendocrine, nervous, and immune systems constitute important mediators of adaptation to various challenges in maintaining stability through change. Immunologia dell’invecchiamento:immunità e cognitività. La base del legame fra cognitività e immunità è la teoria “infiammatoria” della produzione beta amilodie e dei suoi cataboliti., Immunologia dell’invecchiamento:immunologia e vascolarità I meccanismi immunitari sono chiaramente coinvolti nella formazione della placca aterosclerotica. Sono coinvolti anche nella ulcerazione della placca stessa. Immunologia dell’invecchiamento:immunità e metabolismo L’espansione del tessuto adiposo comporta uno stato infiammatorio cronico mediato da citochine proprie del tessuto adiposo stesso. Queste sostanze sono coinvolte nella genesi di molteplici malattie metaboliche e sono alla base della sindrome metabolica. Immunologia dell’invecchiamento:immunità e metabolismo Le adipocitochine sono prodotte anche dall’endotelio vascolare e dai muscoli. Esse, a livello sistemico sono in grado di modulare la produzione di interleuchine proinfiammarie. Immunologia dell’invecchiamento:immunità e neoplasie Immunologia dell’invecchiamento:immunità, psiche e neoplasie Le connessioni fra psiche e soma sono note da molto tempo. Esse sono mediate dal sistema endocrino e dal sistema immunitario. E’ necessario ricordare che le citochine hanno anche funzioni neuromodulatorie. Immunologia dell’invecchiamento:immunità, psiche e neoplasie Le interazioni fra ipotalamoipofisi-surrene e sistema nervoso comportano, in condizioni di stress una sostanziale immunodepressione, sia cortico-mediata che amino-mediata. DOLORE. La depressione e gli stressor psicologici possono esporre, specie se cronicizzati, ad un precoce “sbilanciamento infiammatorio” del sistema immunitario comportando un aumentato rischio di neoplasie e favorendo una “escape”(vedi slides precedenti) delle neoplasia stessa dal sistema di immunosorveglianza. Immunologia dell’invecchiamento:immunità e infezioni L’anziano è maggiormente suscettibile alle infezioni per molteplici ragioni. •Sistema immunitario “meno immunocompetente” •Maggiore aumento della esposizione alle infezioni determinata dal maggior numero di ospedalizzazioni. •Aumento delle infezioni paucisintomatiche e di condizioni che rarppresentano un cronico stimolo alla attivazione “proinfiammatoria” del sistema immunitario. •Minore risposta alle vaccinazioni •Maggiore frequenza della tossicità da antibiotici •Maggiore frequenza della malnutrizione BPCO (GOLD 2006) Batteriruria Asintomatica Gastrite cronica atrofica con metaplasia Immunologia dell’invecchiamento Una possibile sintesi d’insieme STRESSORS cronici. Si è più volte ripetuto che il sistema immunitario tende a “infiammarsi” con il procedere dell’età. Tale sbilanciamento può essere determinato da molteplici fattori stressanti: Infezioni croniche (BPCO, IVU asintomatiche..) ma anche da possibili infezioni da virus lenti acquisiti in giovane età. Le modificazioni più volte evocate, qui sintetizzate, possono, almeno in parte molta parte del processo di invecchiamento e possono spiegare la diversità delle risposte dell’organismo, del singolo paziente, a patologie quali le neoplasie e le infezioni Immunologia dell’invecchiamento:la ricerca del futuro prossimo. Dopo aver esplorato le dinamiche e i meccanismi della immunità cellulo mediata e dei fattori circolanti della immunità la ricerca sta volgendo la sua attenzione verso le determinanti genomiche e proteiche sottostanti. Immunologia dell’invecchiamento: il passato prossimo. Immunologia dell’invecchiamento: il presente. Immunologia dell’invecchiamento: il futuro? Tanks for listening!
