aesthetical medicine: a project of regulation of the area

NUOVI PROTOCOLLI ANTI-FOTOAGEING
L’invecchiamento cutaneo consegue sia al cronoageing che al fotoageing.
Una componente importante nella degenerazione cutanea dovuta al danno
biologico consegue alla turbativa dell’equilibrio tra costruzione e distruzione
della matrice dermica.
Nel derma, proteinasi ed inibitori delle proteinasi regolano la composizione
biochimica della cute ed il mantenimento del corretto trofismo di questa.
Le proteinasi sono delle idrolasi capaci di scindere i polimeri proteici che
costituiscono la struttura portante del derma (collagene ed elastina). Tra
queste le principali sono rappresentate dalle metalloproteinasi (MMP-s)
appartenenti alla famiglia delle endopeptidasi con sito attivo contenente zinco.
Le metalloproteinasi vengono numerate come MMP-1 (collagenasi), MMP-2
(gelatinasi), MMP-3 (stromelinasi), ecc.
Come detto, le metalloproteinasi sono attivate sia dal cronoageing che dal
fotoageing, anche se il loro effetto viene riconosciuto principalmente
nell’elastosi solare conseguente al danno da UV.
Gli studi di Gary Fischer dell’Università del Michigan hanno evidenziato i
meccanismi biomolecolari alla base dell’attivazione delle MMP-s dopo
l’esposizione solare.
Le perturbazioni ossido-riduttive conseguenti allo stato infiammatorio
determinato dai raggi UV portano alla attivazione di particolari ProteinKinasi
(MAPK) che stimolano il legame dei geni Jun e Fos al cis-elemento di AP-1 e
all’attivazione della trascrizione del gene per le MMP-s.
Le MMP-s vengono secrete in forma di proenzimi inattivi (blocco del sito attivo
da parte di un residuo di cisteina) e la loro attività proteolitica è regolata da
zimogeni (serinproteasi) e/o inibitori enzimatici (serpine).
Da quanto esposto sembra implicita la ricerca medica e cosmetologia utile a
bloccare o rallentare l’effetto invecchiante delle metalloproteinasi.
•
Gary Fischer ha individuato nei retinoidi la capacità di bloccare la
formazione dell’induttore AP-1 ed ha proposto il pretrattamento topico con
tretinoina come antifotoageing. Rimane però il problema della sensibilizzazione
cutanea indotta dall’acido retinico scarsamente compatibile con l’esposizione
solare.
• Nel 2001 all’Istituto di Farmacologia dell’Università di Buenos Aires hanno
proposto una ricerca che utilizzava un’alga bruna, la Macrocystis Pyrifera,
come inibitore dell’effetto delle metalloproteinasi del derma.
Oggi, il nostro gruppo scientifico, ha iniziato una ricerca finalizzata alla messa
a punto di un protocollo medico e cosmetico da utilizzare nella prevenzione dei
danni da fotoageing.
Abbiamo rilevato farmaci, sostanze chimiche e derivati botanici utili al blocco
dell’attivazione dei Pro-MMPs e dell’azione proteolitica delle MMP-s.
• La aprotinina contenuta nel Trasylol è un inibitore naturale, di estrazione
bovina (polmoni), delle proteasi. Si presenta come un polipeptide costituito da
58 aminoacidi e cross-linkato da tre gruppi disolfuro.
Questo ci impone una considerazione sul fatto che il blocco dei TIMPs
(inibitori delle metalloproteinasi) è mediato dai 12 residui cisteinici che
formano 6 legami disolfuro allargando la nostra ricerca in questo settore di
sostanze chimiche conteneti gruppi sulfidrilici.
• Il gabesato mesilato contenuto nel Foy è un inibitore della tripsina, della
callicreina e trombina.
• La Prolastina 1000 è un alfa1-antitripsina di origine umana venduta in
confezione ospedaliera, liofilizzata, indicata per la terapia sostitutiva cronica
in soggetti con carenza congenita di alfa-1-antitripsina affetti da enfisema
panacinare clinicamente diagnosticabile. E’ un inibitore dell'alfa-1-proteinasi
appartenente alla famiglia delle serpine, inibitori delle proteasi seriniche.
• Il fosforamidone, un inibitore dell'enzima di conversione dell'endotelina-1,
modificato per la penetrazione transcutanea, ha evidenziato una riduzione del
danno dermico da MMP-s.
• La letteratura ci indica due sostanze chimiche con alta capacità di blocco
delle metalloproteinasi: l’acido ciclopentilcarbamilfosfonico e l’acido 2-(N,N-
dimetilamino) etilcarbamilfosfonico.
Questi sono capaci di legarsi in forma complessa con i metalli di transizione tra
i quali è presente lo zinco.
• L’uso di 20 mg/due volte al giorno di doxiciclina hanno determinato una
riduzione dell’attivazione delle metalloproteinasi mediata dall’infiammazione.
• Gli acidi grassi insaturi o molecole con strutture simili sembrano essere
obiettivo attraente per lo sviluppo di naturali inibitori farmacologici contro la
plasmina e/o le MMPs in contesti patologici diversi e nella la pelle irradiata da
UV.
Gli acidi grassi insaturi C18 sono capaci di bloccare l'attivazione della
metalloproteinasi-3 della matrice da parte della plasmino e l’acido elaidico
blocca completamente l’attivazione delle proMMP-3 e proMMP-1.
Un particolare interesse ci è stato suscitato da un lavoro di Kazue Tsukahara
dei Biological Science Laboratories della Kao Corporation.
Questo ha rilevato che il N-fenetilfosfonil-leucil-triptofano alle
concentrazioni di 0.1-1.0 mM ha abolito la formazione delle rughe con risultato
concentrazione-dipendente e con un picco a 1.0 mM. Questa inibizione è
conseguente al blocco dell'attività dell’elastasi con prevenzione del danno delle
fibre elastiche dermiche ed abolizione della formazione delle rughe associate
con la perdita dell'elasticità di pelle.
Il N-fenetilfosfonil-leucil-triptofano è contenuto in una pianta appartenente
alle Sanguisorbidae, dell'ordine Rosaceae: la Sanguisorba officinalis.
E, in un ulteriore lavoro di Kazue Tsukahara, del 2001, abbiamo trovato un
lavoro clinico sugli effetti inibitori di un estratto di Sanguisorba officinalis
sulla pelle di ratto danneggiata da raggi UVB.
Lembi di pelle di ratti sono state irradiate con UVB ad una dose di
suberitematogena 3 volte la settimana per 6 settimane. Simultaneamente, un
estratto di Sanguisorba officinalis (allo 0.2% e all1,0 % fu applicato per 5 volte
nella settimana dopo l’irradiazione di UVB.
Il blocco delle elastasi fibroblastiche ha permesso la riduzione del danno da
fotoageing e la comparsa di rughe da elastosi.
Da quanto esposto il protocollo dell’Ae.Phy.Med. Centre per la prevenzione del
fotoageing prevede:
1.
Un trattamento cosmetico gestito dalla paziente:
Assunzione di un endomodulatore contenete precursori della melanina,
•
dell’acido urocanico ed antiossidanti (ENDO TANNING due capsule al mattino
prima dell’esposizione solare, a stomaco vuoto)
•
Applicazione di una protezione solare con schermo soggettivizzato al
fototipo del paziente, durante l’esposizione
Applicazione al mattino e alla sera, nel giorno dell’esposizione e nei
•
successivi 3 giorni un prodotto contenente Macrocystis Pyrifera e
Sanguisorba officinalis
2.
Un trattamento medico da effettuare subito dopo l’esposizione:
•
Maschera occlusiva applicata dopo lieve asportazione meccanica dello
strato corneo e dopo l’apposizione di sostanze ad effetto antimetalloproteinasi
(aprotinina, prolastina) abbinate ad antinfiammatori (doxiciclina), antiossidanti
(vitamina C) e trofizzanti (DHEA).
Un trattamento medico da effettuare lontano dall’esposizione:
3.
•
Peeling chimico lieve con successiva applicazione di retinoidi, schiarenti,
antiossidanti e atrofizzanti
Bibliografia
Kazue Tsukahara, Yoshinori Takema, Shigeru Moriwaki, Naoko Tsuji, Yasuto Suzuki, Tsutomu
Fujimura and Genji Imokawa
Selective Inhibition of Skin Fibroblast Elastase Elicits a Concentration-Dependent Prevention of
Ultraviolet B-Induced Wrinkle Formation
Biological Science Laboratories, Kao Corporation, Akabane, Ichikai, Haga, Tochigi, Japan
DE Schwartz, AS Paller, PP Lizak and RW Pearson
Elastase and neutral cathepsin production by human fibroblasts: effect of culture conditions on
synthesis and secretion
Kazue TSUKAHARA, Shigeru MORIWAKI, Tsutomu FUJIMURA, and Yoshinori TAKEMA
Inhibitory Effect of an Extract of Sanguisorba officinalis L. on Ultraviolet-B-Induced Photodamage of
Rat Skin
Biological Science Laboratories, Kao Corporation, 2606 Akabane, Ichikai, Haga, Tochigi 321–
3497, Japan.
Fischer GJ,
c-jun-dependent inhibition of cutaneus procollagen trascription following ultraviolet
irradiation is reversed by all-trans retinoic acid – J. Clin Invest 2000 sept. 106(5) 663-70