Sindrome di Lambert Eaton: fisiopatologia e clinica

Sindrome di Lambert
Eaton: fisiopatologia e
clinica
Marco Ricci
Dirigente Medico I Livello
U.O. Neurologia
A.O. “G. Rummo”- Benevento
Direttore: Dott. Michele Feleppa
• La Sindrome di LambertEaton (LEMS)
– è una rara malattia
autoimmunitaria
– che colpisce la placca
neuromuscolare
– che è spesso associata al
tumore a piccole cellule del
polmone.
LEMS Malattia rara
• In Italia è riconosciuta come malattia
orfana ed è inserita con il codice RF
0190 nella lista della malattie rare ai
sensi del D.M. 279/2001 che permette
l’assistenza al paziente esentandolo
dal costo di diagnosi, terapia e followup.
• A causa della rarità della malattia,
spesso la risulta sottodiagnosticata e
possono passare diversi anni prima che
i pazienti ricevano una diagnosi
corretta.
Perché la diagnosi di LEMS è
fondamentale
• perché oggi esistono terapie per
alleviarne la sintomatologia che riduce
drasticamente la qualità di vita dei
pazienti
• perché nei pazienti che manifestano
una LEMS paraneoplastica, una
diagnosi precoce potrebbe consentire
il riconoscimento e il trattamento
tempestivo del tumore sottostante.
EPIDEMIOLOGIA DELLA LEMS
• In Europa interessa da 1/100.000 a 1/450.000
persone.
• Oltre l’80% dei pazienti affetti manifesta i
primi sintomi dopo i 40 anni di età.
• Circa il 50% dei pazienti con LEMS presenta
un tumore sottostante e quello più
frequentemente associato è il carcinoma
polmonare a piccole cellule (SCLC). Nei
pazienti con diagnosi di SCLC circa il 3%
sviluppa anche la LEMS.
• Può capitare che la LEMS si manifesti prima
che il possibile tumore venga individuato
– il rischio di sviluppare un SCLC sottostante nella
fase di esordio della LEMS è pari al 62%;
– tale rischio si riduce drasticamente dopo 2 anni
durante i quali si raccomanda ai pazienti uno stretto
programma di screening del tumore.
LEMS IDIOPATICA E LEMS PRANEOPLASTICA
• La malattia può essere causata da un quadro
di autoimmunità generale tanto che
– la LEMS è spesso presente insieme ad altre
malattie autoimmunitarie (LEMS idiopatica)
– o associata all’insorgenza di tumore (LEMS
paraneoplastica)
• È stato osservato che la LEMS progredisce
più rapidamente nei pazienti con SCLC
sottostante di quanto non accada in quelli
che manifestano la malattia in forma
idiopatica.
LEMS E QUALITÀ DI VITA DEI PAZIENTI
• LA LEMS INCIDE PROFONDAMENTE SULLA QUALITÀ
DI VITA DEI PAZIENTI
• è caratterizzata da un progressivo intensificarsi di
sintomi quali debolezza, dolore e rigidità muscolare (in
particolare a carico dei muscoli prossimali), riflessi
tendinei profondi ridotti o assenti e disfunzione
autonomica.
• La debolezza muscolare è il sintomo predominante.
influisce enormemente sulla possibilità del paziente di
condurre una vita normale, in quanto può
compromettere la sua capacità di camminare, salire le
scale o persino alzarsi da una sedia
• Tra i sintomi relativi alla disfunzione autonomica
ricordiamo che il 45% dei pazienti di sesso maschile
affetti da LEMS soffre anche di impotenza. Quando la
malattia colpisce anche i muscoli respiratori, la LEMS
mette in serio pericolo la vita del paziente.
SPESSO ACCADE CHE LA LEMS NON VENGA
IDENTIFICATA O SIA DIAGNOSTICATA SOLO IN RITARDO
• I primi sintomi si manifestano generalmente
in modo subdolo e in molti casi trascorrono
mesi o addirittura anni prima che la malattia
venga riconosciuta. Spesso non viene mai
diagnosticata.
• I primi sintomi possono essere ignorati e
attribuiti a depressione o cachessia, in
particolare nei pazienti con un tumore
sottostante) Una diagnosi efficace di LEMS
potrebbe consentire anche di identificare I’
SLSC in fase precoce, contribuendo così ad
un esito favorevole per il paziente
Fisiopatologia della giunzione neuromuscolare
EZIOLOGIA DELLA LEMS
• La Sindrome Miastenica di Lambert-Eaton è un disordine
presinaptico della trasmissione del segnale neuromuscolare.
• La debolezza muscolare tipica della LEMS è causata da una
riduzione del rilascio quantico di ACh in corrispondenza della
giunzione neuromuscolare. Il sistema immunitario comincia a
produrre autoanticorpi IgG diretti contro i canali del calcio
voltaggio-dipendenti (VGCC) di tipo P/Q. Questi autoanticorpi
ostacolano l’apertura dei canali VGCC, riducendo così
l’afflusso di calcio nella terminazione nervosa e di
conseguenza l’esocitosi delle vescicole contenenti ACh in
corrispondenza della giunzione neuromuscolare.
• Il rilascio di ACh in seguito ad un unico impulso nervoso non
è sufficiente ad attivare la maggior parte delle fibre
muscolari postsinaptiche e l’ampiezza del potenziale
d’azione muscolare composto (CMAP) a riposo si riduce.
Questa ed altre anomalie elettrofisiologiche caratterizzano in
modo molto evidente i pazienti affetti da LEMS.
• Nei pazienti affetti da LEMS con SCLC sono le cellule
cancerose a indurre la produzione di anticorpi anti-VGCC,
mentre in quelli che non presentano SCLC, la produzione
autoanticorpale rientra in un quadro di autoimmunità più
generale.
Disfunzione autonomica
associata
• Oltre che a livello della placca
neuromuscolare, gli autoanticorpi
interferiscono con il rilascio dei
neurotrasmettitori anche a livello
dei neuroni simpatici e
parasimpatici post-gangliari,
spiegando così la sintomatologia
associata alla disfunzione
autonomica.
Neurotrasmettitori del sistema simpatico
Fibra pre-gangliare
Simpatico
Acetilcolina
Parasimpatico
Acetilcolina
Fibra-post gangliare
Noradrenalina,
Acetilcolina
verso
ghiandole
sudoripare
Acetilcolina
LEMS: PRESENTAZIONE CLINICA
MULTI SISTEMICA
•
•
•
•
CARATTERISTICHE CLINICHE DELLA LEMS
I primi sintomi si manifestano spesso in maniera graduale ed
insidiosa
Il sintomo che più comunemente si manifesta con esordio precoce
è la debolezza dei muscoli degli arti inferiori
Debolezza, dolori e rigidità muscolari sono tra i sintomi più
frequenti, ma altrettanto lo sono quelli relativi alla disfunzione
autonomica che si ritrova nel 80% dei pazienti e quelli associabili
al coinvolgimento dei nervi cranici che è nel 70% dei
pazientL(Ptosi 54%, debolezza della flessione del collo 34%).
SINTOMI NEUROMUSCOLARI
Debolezza alle gambe
Debolezza agli arti superiorì
Esacarbazione della
debolezza
Dolori e rigidità muscolare
DilIlcoltà di respiro
SINTOMI NERVI CRANICI
Ptosi
Diplopia
Disartria
Diefagia
Ditlicoltà di masticazione
Voce flebile
SINTOMI AUTONOMICI
Xerostomia
Quando ci si trova davanti ad
un paziente con debolezza
muscolare agli arti
prossimalmente bisogna
sempre considerare la LEMS
nella diagnosi differenziale.
Impotenza
Scarso controllo vescicale e
intestinale
Stitichezza
Vece flebile
Anidrosi
Vertigini
SINTOMI GENERALI
Faticabilità
Harms L. Sieb iP, WilFan,s AE, Graham A, Schieen A, Claus V, Pflftner C;
Long-term disease history, clinical symptoms, health status and healthcare
utilization in patients suffering from Lambert-Eaton myasthenic syndrome:
results of a patient ìnterview survey in Germany;J Med Econ (2012].
DIAGNOSI DIFFERENZIALE DISTINGUERE LA
LEMS DALLA MIASTENIA GRAVE (MG)
• La diagnosi di LEMS si basa sul riconoscimento della
triade clinica costituita da
– debolezza e faticabilità degli arti a livello prossimale,
– disfunzione autonomica e
– reperti caratteristici degli esami elettromiografici (EMG).
• Gli anticorpi anti-VGCC di tipo P/Q, presenti in oltre il
90% dei pazienti affetti da LEMS, permettono in
sostanza di confermare la diagnosi quando la
presentazione clinica è tale da far sospettare la
presenza di tale malattia.
• Sebbene l’eziologia della LEMS possa ricordare la MG,
le due malattie si differenziano in termini di
presentazione clinica e caratteristiche patologiche.
Principali differenze tra LEMS e MG
FISIOPATOLOGIA
TIPO Dl TUMORE ASSOCIATO
INCIDENZA STIMATA
TARGET DEGLI AUTOANTICORPI
SINTOMI
SINTOMI TIPICI
ORDINE Dl INSORGENZA DEI SINTOMI
SINTOMI OCULARI
SINTOMI MUSCOLATURA DEGLI ARTI
SINTOMI BULBARI (DISFAGIA, DISARTRIA)
REPERTI ELETTROMIOGRAFICI EMG
AMPIEZZA DEL CMAP (SINGOLO IMPULSO)
Principali
differenze tra
LEMS e MG
LEMS
MG
TIPO Dl TUMORE
ASSOCIATO
SCLC che è presente neI
50% dei pazienti LEMS
Timoma che è presente
nel 15% dei pazienti con
MG
lpertrofia del Timo che è
presente nel 60% dei
pazienti con MG
INCIDENZA
STIMATA
1/100.000-1/450.000
1/10.000
TARGET
DEGLI
AUTOANTICORPI
Canali del Calcio VGCC
P/Q
Recettori dell’ACh
FISIOPATOLOGIA
Principali
differenze tra
LEMS e MG
LEMS
MG
SINTOMI
TIPICI
Debolezza degli arti
prossimali
che si riduce con l’esercizio
Diminuzione dei riflessi
tendinei
Sintomi di tipo autonomico
(Xerostomia, costipazione.
impotenza)
Debolezza muscolare e
faticabilità che peggiora con
l’esercizio
Riflessi tendinei intatti
Debolezza dei muscoli
intercostali e del diaframma
che
può condurre a problemi di
tipo
respiratorio
ORDINE Dl
INSORGENZA
DEI SINTOMI
Comincia con una debolezza
degli arti a livello prossimale
che
progressivamente si estende
agli altri muscoli
Comincia con una debolezza
dei
muscoli oculo-bulbari che si
estende in seguito
progressivamente agli arti
SINTOMI
Principali
differenze tra
LEMS e MG
LEMS
MG
SINTOMI
OCULARI
I sintomi oculari, diplopia e ptosi
insorgono in fase tardiva
I sintomi oculari, diplopia e ptosi
severa si ritrovano nel 59% dei
Pazienti e insorgono
precocemente.
Il 25% dei pazienti MC manifesta
solo sintomi oculari
SINTOMI
MUSCOLATURA
DEGLI ARTI
La debolezza muscolare degli
arti (comunemente gli arti
inferiori) ha
un esordio precoce. Spesso la
malattia si manifesta con il solo
coinvolgimento degli AAII
mentre quello delle sole braccia
è più raro
Molti pazienti manifestano un
esordio tardivo del
coinvolgimento degli arti,
tuttavia la sintomatologia a
carico delle sole braccia può
essere comune
SINTOMI
BULBARI
(DISFAGIA,
DISARTRIA)
I sintomi bulbari si riscontrano
raramente come sintomi isolati,
più spesso in associazione.
L’esordio precoce dei soli
sintomi bulbari si riscontra
comunemente (29% dei
pazienti)
SINTOMI
Principali differenze tra
LEMS e MG
LEMS
MG
Diminuisce
Normale o circa normale
A basse frequenze (2-5Hz) fig. A
Si osserva un pattern di tipo decrementale
(notare la bassa ampiezza del CMAP a riposo)
A basse frequenze 2-5 Hz (fig. A) si osserva una
riduzione del potenziale motorio già dopo il
primo stimolo (la freccia indica una diminuzione
del 23,6%)
Ad alte frequenze 30-SO Hz all’inizio durante
l’esercizio per 10-30 secondi si osserva un
aumento dell’ampiezza del CMAP anche di 100
volte.
In fase post-tetanica il Ca2+ accumulato nella
terminazione causa il rilascio di ACh e la
diminuzione dell’ampiezza ma partendo da
valori del CMAP a riposo molto più alti (fig. B)
Ad alte frequenze (30-50Hz) o post esercizio fig.
B.C)
Dopo 30 secondi di esercizio- si nota il rientro
dei parametri e un leggero aumento del CMAP
(fig. B)
4 minuti dopo la situazione peggiora e si
manifesta una forte diminuzione del potenziale
motorio come indicato nella freccia )fig. C)
32%.
REPERTI
ELETTROMIOGRAFICI
EMG
AMPIEZZA DEL CMAP
(SINGOLO IMPULSO)
STIMOLAZIONE
RIPETITIVA