psoriasi e fegato - Fondazione Natalino Corazza

PSORIASI & CO
Bologna 24 ottobre 2016
Stabat Mater-Archiginnasio
“PSORIASI E FEGATO"
Luigi Bolondi
Ordinario di Clinica Medica
Direttore
Scuola di specializzazione in Medicina Interna
A.D. 1088
Alma Mater Studiorum
Università di Bologna
Policlinico S. Orsola Malpighi
Bologna
LinkagetraPsoriasieFegato
L’approccioadunpazienteconpsoriasinonpuòprescinderedaun’aHentavalutazionedella
funzioneepa;ca,nellafasediagnos;ca,nellafaseterapeu;caenelfollow-up…
1-PSORIASIESINDROME
METABOLICA
2-HCV
PSORIASI&
FEGATO
3-DANNOEPATICODA
FARMACI
-Rischiodiria,vazionediHBVeHCVin
corsoditerapiaconimmunomodulatori
-Dannoepa;codaDMARDs
4-TERAPIADELL’EPATITEC
Ilregimeterapeu;cobasatosull’interferone
scatenaopeggioraunaseriedicondizioni
infiammatoriecutaneeimmuno-mediatetra
cuipsoriasi,eczema,alopeciaareata
eruzionilichenoidi.
PSORIASI&MEDICINAINTERNA
Studirecen;hannoconfermato,traipazien;conpsoriasi,unapiùalta
prevalenzadialcunecondizionicorrelateallasindromemetabolicacome
obesità,ipertensione,dislipidemia,diabetemellito,aterosclerosiegoHa.
Nell’ambitodiquestacondizionesicollocanosteatosiesteatoepaOte
L’infiammazionecronica,mediatadauna“overproduc;on”dicitochine
pro-infiammatorie,comeilTNFalfa,sembrarappresentarel’anellodi
congiunzionetralapsoriasielenumerosecomorbiditàadessaassociate.
TraHandosidiunamala,aconinteressamentomul;-organonecessita
pertantodiunapprocciomul;disciplinarefinalizzatoallapronta
iden;ficazioneealtraHamentodituHelepossibilimanifestazioniextracutaneecheinfluenzanosignifica;vamentemorbiditàemortalità.
1-PsoriasieNAFLD
Nonalcoholicfa#yliverdisease
•  PerNAFLDsiintendeunampiospeHrodicondizioniclinicopatologichechevannodallasemplicesteatosi,allasteato-epa;te
(NASH),finoallacirrosi.
•  Robertsecollaboratori(2015)hannoarruolatounacoortedi103
pazien;conpsoriasirilevando,nel47%deicasi,unquadrodi
NAFLD.Inunquintodiques;pazien;sieragiàsviluppataNASH.
•  Unampiostudiodicoorteprospe,cocondoHodavanderVoortet
al(2014)hadocumentatounaprevalenzadiNAFLDdel46.2%tra
pazien;conpsoriasivs33%trasogge,senzapsoriasi.
•  Unarecentemetanalisihadocumentatounrischiopiùaltodi
NAFLDtraipazien;conpsoriasisevero-moderatarispeHoai
pazien;conformelievi.
•  AST/ALTra;oealtriscoresnoninvasividifibrosisisonodimostra;
piùal;inpazien;conpsoriasieNAFLDrispeHoaicontrolli
portatoridisolaNAFLD.Lapsoriasi,pertanto,sièdimostrata
essere,indipendentementedallacoesistenzadialtrielemen;della
Sindromemetabolica,prediHoredifibrosi.
Nonalcoholicfa#yliverdisease:
two-hitprocess
L’aHualemodello“deiduecolpi”,propostoperspiegarel’eziopatogenesidellaNAFLDed
introdoHoperlaprimavoltanel1998daDayecolleghi,prevededuemeccanismi
fondamentali:
1-l’accumuloditrigliceridiedacidigrassiliberinegliepatoci;,comeconseguenzadella
resistenzainsulinica(firsthit)
2-ildannoepatocitarioconsecondarioaccumuloditessutofibroso(secondhit),favori;
dastressossida;vo,disfunzionemitocondrialeeaRvazionedipathways
proinfiammatori.
LinkagetraPsoriasieNAFLD
Comegiàaccennato,lapsoriasièundisordineimmunologicosostenutodaunarispostaTh1Th17-Th22mediata.LecitochineinfiammatorieprodoHedaques;linfoci;contribuiscono
allosviluppodiunprocessodimicroinfiammazionecronicasistemicaresponsabiledialcune
comorbiditàdellapsoriasi,tracuilaNAFLD.
PSORIASIENAFLDCONDIVIONO
MULTIPLIMECCANISMI
INFIAMMATORICITOCHINO
MEDIATI:
Ipazien;conNAFLDePsoriasi
hannolivellicircolan;piùal;diPCR,
IL6epiùbassidiadiponecOna
rispeHoaipazien;senzapsoriasi.
LecitochineprodoHelocalmenteda
linfoci;echera;noci;dellapelle(IL
1,IL6,TNFalfaecc..)potrebbero
contribuireallosviluppodiinsulinoresistenza,consideratailprimum
movensnellacascatadieven;che
portanoallosviluppodisteatosi.
Ruolodellecitochineproinfiammatorie
Alivello
Cutaneo
Alivello
sistemico
•  Angiogenesi
•  Proliferazionedeichera;noci;
•  Espressionedimolecolediadesionesullecellule
endoteliali
•  AumentatatranscitosidelleLDLaHraversolecellule
endotelialieritenzionediLDLnellospessoredella
paretevasaleàATEROSCLEROSI
•  Riduzionedell’autofosforilazionedeiresiduidi
OrosinadeireceYoriperl’insulinaefosforilazione
delsubstrato1delreceYoredell’insulina(IRS-1)
àINSULINORESISTENZAàSTEATOSI
•  Necrosiepatocitaria,chemiotassideineutrofili,
aRvazionedellecellulestellateàNASHà
CIRROSI
Ruolodeltessutoadiposo
Ancheiltessutoadiposoviscerale(disfunzionale)contribuirebbeallosviluppo
diinsulino-resistenza,infiammazionecronicaeNAFLDaHraverso:
- rilasciodiacidigrassinonesterifica;
- produzionediormonieadipocitochinepro-infiammatorie(lep;na,visfa;nae
resis;na)
- ridoHasintesidiadiponec;na
Inpresenzadiinsulino-resistenzaeobesitàsiverificherebbepertantoun
aumentatoinflussodiacidigrassinonesterifica;alivelloepa;cocon
produzionedistressossida;vo,amplificazionedeipathwaysinfiammatorie
dannoepatocitario.Laflogosiasuavoltapromuoverebbelanecrosi
epatocitariael’a,vazionedellecellulestellateresponsabilidellafibrosi
contribuendoquindidellaprogressioneversoNASHelacirrosi(secondHIT).
Gliacidigrassinonesterifica;alorovoltaavrebbero,inpresenzadiinsulino-
resistenza,unimpaHodeleteriosull’infiammazionecutanea,amplificandola.
EffeRdiAdipocitochineeadiponecOnasucute,
vasieFegato
LepOna:adipocitochinapro-infiammatoriapro-aterogenica.Promuovelamigrazionee
proliferazionedellecellulemuscolarilisceelasintesidiTNFalfa.Sembrafavorireilrischiodi
infartodelmiocardioefibrogenesiepa;ca.
AdiponecOna:citochinaan;nfiammatoriaicuilivelliappaionorido,sianellapsoriasichenella
NAFLD.
ResisOna:favoriscelamigrazioneeproliferazionedellecellulemuscolariliscedeivasi,
l’infiammazionevascolareelaformazionedicelluleschiumose.Promuoveinsulino-resistenza.
VisfaOna:contribuisceall’insulinoresistenzaealladestabilizzazionedelleplaccheateromasiche
Ménageàtrois
La necro-infiammazione epatocitaria, mediante il rilascio di citochine e mediatori proossidan;, pro-aterogenici e pro-fibrogenici (TGF beta, inibitore dell’a,vatore del
plasminogenonumero1,fibrinogeno,PCR), svolgerebbeasuavoltaunruolochiavenella
patogenesi della psoriasi, s;molando la proliferazione dei chera;noci; e la flogosi locale.
Cute, tessuto adiposo e fegato agirebbero pertanto in sinergia amplificando i processi
infiammatorieperpetuandoildanno;ssutale.
2-PsoriasiedepaOteC
L’associazionetrainfezionecronicadavirusCedunampiospeHrodi
manifestazionicutaneeèstataampiamentedescriHainleHeratura.
Circail17%deipazien;HCV+presentanoalmenounamanifestazione
extraepa;cacutanea.
Crioglobulinemia
Porfiriacutanea
tarda
HCV
Psoriasi
Pruritocronico
ErOtemanecroliOco
acrale
Lichenplanus
Associazione
epidemiologica
menoforte
PsoriasiedepaOteC
-  L’infezionedavirusCinteressacirca150milionidipersonealmondo.
-  Lo 0,06% di persone negli Sta; Uni; soffre di entrambe le mala,e (psoriasi ed
epa;teC);
-UnostudioepidemiologicocondoHodaCohenecollaboratori(2008)haconfermato
unapiùaltaprevalenzad’infezionedavirusCtraipazien;conpsoriasi;
-UnostudiogiapponesecondoHodaImafukuecollaboratori(2013)hasuggeritochepazien;
conan;corpian;HCVhannounaprobabilitàdoppiadimanifestarelapsoriasirispeHoai
pazien;noninfe,(OR=2.02),specialmentedopoi40annidietà.
Possibilelinktrainfezionedavirus
Cepsoriasi
• Unrecentestudiohadimostratocomeilvirusdell’epa;teCpossa
incrementare l’espressione di catelicidina (pepOde LL-37), IFNgammaeTLR9,contribuendoallapatogenesidellapsoriasi.
•  Le cellule plasmacitoidi dendri;che (pDC) sono cellule APC
(an;gene presen;ng cells) specializzate nella internalizzazione,
processazione e successiva presentazione ai linfoci; T, degli
an;geni.
•  QuestecelluleesprimonounaseriedireceHoriintracellularidel
;poToll-like,TLR7eTLR9,chelerendonoingradodidiscriminare
tra acidi nucleici di origine virale o baHerica e acidi nucleici di
originecellulare,sinte;zzandointerferonidiOpoIsoloinrisposta
as;moliesogeni.
• LepDCnormalmentenonsia,vanoinpresenzadiself-DNA.
RuolodellacatelicidinaLL-37nellapatogenesidella
psoriasi
Un danno, “injury”, dei chera;noci; può determinare il rilascio in circolo di betadefensina e catelicidina. Quest’ ul;ma, nella sua forma ca;onica (pep;de LL-37),
sarebbe in grado di a,vare le cellule pDC formando un complesso con il self DNA,
rilasciatonell’ambienteextracellularedacellulelese,cariconega;vamente.
Ilself-DNApotrebbecosìraggiungerel’endosoma,doveprovocherebbel’a,vazione
del receHore TLR9, localizzato a livello delle membrane, e la conseguente
produzionediIFN-a.
IlruolodelpepOdeanO-microbicoumanoLL-37nella
patogenesidellapsoriasi
L’anomala sintesi di IFN-a determinerebbe a sua volta l’innesco della risposta infiammatoria
cronica ;pica della psoriasi. In par;colare l’IFN s;molerebbe la maturazione delle cellule
dendri;chemieloidiel’a,vazionedeilinfociOTh17produHoridiIL17eIL22responsabili,a
lorovoltadi:
-iperplasiaepidermica
-reclutamentodeineutrofili
-iper-espressionedelpep;deLL-37.
Comel’infezionedavirusCcontribuisceallosviluppodipsoriasi?
Comel’infezionedavirusCcontribuisceallosviluppodi
psoriasi?
LostudioCalifornianocondoHodaChunecollaboratori(2016)hamostratocomel’espressione
dialcunigenipro-infiammatori,implica;nell’eziopatogenesidellapsoriasi,risul;aumentatain
pazien;HCVposi;vi.Inpar;colareilivellidimRNAcodificantepercatelicidina,TLR9eIFNgamma sono più eleva; a livello della cute (illesa e affeHa da lesioni psoriasiche) di pazien;
conepa;teCrispeHoapazien;HCVnega;vi.
I livelli di IFN gamma risultano, inoltre, marcatamente più aumenta; a livello della cute
lesionata rispeHo alla cute illesa di ciascun paziente HCV posi;vo, mentre tale differente
concentrazione non si rileva a livello di cute sana e affeHa da lesioni psoriasiche, in pazien;
HCVnega;vi.
L’elevata concentrazione cutanea di tali citochine pro-infiammatorie confermerebbe
che l’epa;te C, mediante un meccanismo di up-regula;on, possa predisporre allo
sviluppodipsoriasi(Chunecollaboratori,2016).
•  NellostessostudiovienerilevatounPASIscore(Psoriasisareaseverityindex)piùalto
in pazien; HCV posi;vi rispeHo a pazien; HCV nega;vi, suggerendo che l’infezione
viralepossagiocareunruoloimportanteanchenelladeterminazionedellaseveritàdi
mala,a.
•  AtalpropositoGabrSAecollaboratori(2014)hannoconfermato:
-unacorrelazionesta;s;camentesignifica;va(P<0.001)traseveritàclinicadella
psoriasiepresenzadian;corpian;HCV;
-unincrementosignifica;vodelletransaminasi(p<0.001)inpazien;conpsoriasi
severarispeHoaipazien;conpsoriasilieve-moderata;
-unincrementosignifica;vo(P<0.001)deilivellisiericididueproteineregolatrici
dell’apoptosicellularedeichera;noci;(p53etTG),eunariduzionedelbcl-2,in
pazien;HCV-posi;vi.IlvirusCpromuoverebbepertantol’overexpressiondip53etTg
(proteinepro-apopto;che)eunasoppressionediblc-2,implicatainvecenell’omeostasi
deichera;noci;.
• 
3-DannoepaOcodafarmaci
RischiodiriaRvazionevirale
L’armamentariodisponibileperlaterapiadellapsoriasicomprendeimodificatori
convenzionalidimala,acDMARDS(diseasemodifyingan;reuma;cdrugs)eimodificatori
biologicibDMARDS.PrimadisoHoporreipazienteaterapiaconDMARDSènecessario
effeHuareunoscreeningvoltoadescluderelepiùcomunimala,einfe,ve:Quan;feron,test
dell’HIV,an;HCVeperquantoriguardailvirusB:an;core,an;S,HBsAg,HBeAg,an;HBe.In
casodiposi;vitàdiunoopiùmarcatorid’infezioneBoCandràeffeHuatoildosaggiodell’HBV
DNAedell’HCVRNAquan;ta;vo
Adeccezionedellaacitre;natu,ifarmaci
u;lizza;perlaterapiadellapsoriasisono
immunosoppressori
• 
HBVeDMARDS
(DiseaseModifyingAnOreumaOcdrugs)
Durantelafasea,vadiunainfezionedaHBVandrebbepos;cipatol'avvioditerapia
sistemicaperlapsoriasi,controllandoprimal'infezionemediantean;virali.
•  Loscenariopiùcomuneèquellodipazien;conmarkerssierologiciindica;vidi
pregressaesposizionealvirusecaricaviralebassaononrilevabile:
-portatoreina,vo(HBVDNA<2000UI/ml,transaminasinormali,HBsAg+,an;
HBeAg+,minimaa,vitànecro-infiammatoriamafibrosivariabile.
-infezioneocculta(HBVDNA<200UI/mlononrilevabile,HBsAg-,an;core+,An;
HBs-)
-pregressainfezione(rHBV,risolta)an;HBsAg+,conosenzaan;core
•  Qualifarmacisomministrare?
-Acitre;na:perlapossibileepato-tossicitàèprescrivibilesoloaipazien;senzasegni
diepatopa;aevoluta.
-Ciclosporina:puòesseresomministrataapazien;coninfezioneoccultaeguari;se
adeguatamentemonitora;.
-MTX:evitareinpazien;HBVposi;vi.
-bDMARDS:iportatoriina,videvonoesseresoHopos;aterapiaprofila,cada2/4
se,maneprimadell'avvio,finoa6/12mesidopolasospensionedelfarmaco
biologico.Peripazien;portatorioccul;eguari;nonesisteunostandardofcare.
Iportatoriina,vidurantelaterapiaconbDMARDSdovrebberoesseresoHopos;a
monitoraggiodiHBVDNAetransaminasimensilmenteperiprimitremesi,poiogni4
mesi,con;nuandofinoa6-12mesidoposospensione.Portatorioccul;erHBVpossono
esseresoHopos;amonitoraggiotrimestrale,dosandoHBsAgetransaminasiicorsodi
terapiaedopo6/12mesidaltermine.(Sagnellietal,2014)
HCVeDMARDS
• 
Diversamentedall'epa;teBlaria,vazionedell‘infezionedavirusCèinfrequente.
• 
Acitre;naeciclosporinapossonoessereu;lizzatementreilMTXècontroindicato.
• 
Ciclosporina:inaggiuntaall'effeHoan;nfiammatorio,potrebbeespletareuneffeHo
an;viraleinibendoalreplicazionedelviruseriducendonelacarica.
• 
Immunomodulatoricomegliantagonis;delTNFalfa(etanercept,adalimumab,
ainfliximab)sisonomostra;sicuriedefficacinelcontrollodellamala,apsoriasicain
pazien;HCVposi;vi.
• 
IlTNFalfaèprodoHodagliepatoci;dipazien;portatoridelvirusCeregolareplicazione
virale/dannoepatocitario.E’statodimostratocheilivelliplasma;cidiTNFalfasonopiù
al;inpzHCV+ecorrelanoconlivelliditransaminasi,a,vitàistologicaefibrosi.
• 
InleHeraturasonosta;pubblica;mol;reportschemostranounmiglioramentodella
funzioneepa;cadopotraHamentoconan;TNFalfainpazien;HCV+.
3-DannoepaOcodaDMARDS
AnOTNFalfa
Traglian;TNFalfa,Etanercept,sembramigliorareilivelliglicemici,insulinosensibilitàeimarkersnoninvasividifibrosiinpazien;conNAFLD.
Unalieve-moderataereversibileelevazionedelletransaminasièstatadescriHa
sopraHuHoincorsoditerapiaconInfliximab.
DiciasseHecasidiepa;teacutadaan;TNFalfa(nellamaggiorpartedeicasi
Infliximab)sonosta;descri,inpazien;conanamnesinega;vaperepatopa;a.
MTX
Ipazien;affe,dapsoriasi,specialmentesediabe;ciedobesihannounpiùalto
rischiodisvilupparefibrosiepa;ca.
IlMethotrexatepuòcausareincrementodelletransaminasielaterapiadilunga
durata(dai2ai10anni)puòfavorirel’insorgenzadisteatosi,fibrosiecirrosi.I
markersnoninvasividifibrosi,l’ecografiaaddomeeilfibroscansisonorileva;più
efficacinelmonitoraggiodeipazien;interapiaconMTX,rispeHoalsolodosaggio
dellatransaminasi.L’epatotossicitàdell’MTXsembraascrivibileadundannodireHo
sugliepatoci;(inibizionedellasintesidiRNAeDNA)eallacapacitàdell’MTXdi
incrementareilnumerodicellulestellateresponsabilidelprocessodifibrosi.
4-TerapiaeradicanteilvirusCePsoriasi
•  Ilregimeterapeu;cotradizionalebasatosull’u;lizzodiIFNsiassociaadun
altorischiodieffe,avversiconinduzioneopeggioramentodimolte
condizioniinfiammatoriecutaneetracui:psoriasi,eczema,eruzioni
lichenoidi,pruritoealopeciaareata
•  Questononsorprendeconsideratocheunruolofondamentalenell’esordioe
nelmantenimentodeiprocessiinfiammatorisoHesiaquestamala,a
sarebbegiocatopropriodall’IFN.L’IFN,prodoHodallecelluledentri;che
plasmocitoidi,a,verebbeinfa,lecelluledendri;chedeldermache,
migrandoalivellodeilinfonodilocali,innescherebberolarispostaThelper1
e17responsabiledellacascatainfiammatoria.
•  PochidaOsonodisponibiliinleYeratura(mamoltesonoleaspeYaOve)
suglieventualieffeRbeneficisullapsoriasineipazienOHCV+sorOOdai
nuoviDAA.
Grazie per l’attenzione!