H2 Antagonists

Godman and Gilman’s The pharmacogical basis of therapeutics, 2011, XII ed
Antagonisti dei recettori H2 dell’istamina
I recettori H2 sono accoppiati alla proteina G, e si trovano
principalmente nelle cellule parietali (localizzate nella mucosa
del fondo e nel corpo dello stomaco). I recettori H2 sono
anche presenti nel muscolo liscio vascolare e bronchiale, ma
gli H2 antagonisti hanno effetti estremamente limitati in tali
distretti.
La stimolazione dei recettori H2 della parete da parte
dell’istamina aumenta cAMP intracellulare che, a sua volta,
attiva l’enzima H+/K+ ATPasi contenente un gruppo tiolico,
enzima noto come pompa protonica.
Oltre all’istamina, anche la gastrina e l’acetilcolina (che
mobilitano entrambe il Ca+2 intracellulare) stimolano le
cellule parietali a secernere acido attraverso l’attivazione
dell’enzima H+/K+ ATPasi.
• Gli
antagonisti
H2
inibiscono
in
maniera
competitiva e dose-dipendente la secrezione di
acido gastrico indotta dall’istamina.
• In minor misura questi agenti inibiscono anche la
secrezione acida indotta da gastrina e ACh
• Gli antagonisti H2 inibiscono sia la secrezione
basale notturna che quella stimolata dal cibo
• Diminuiscono anche la secrezione del fattore
intrinseco,
ma
non
in
misura
tale
da
compromettere l’assorbimento della vitamina B12
Antagonisti dei recettori
H2 per l’istamina
Sono stati progettati e sintetizzati come modificazioni
strutturali dell’agonista endogeno
Anello furanico
Anello imidazolico
S
HN
H
N
H
N
H3C
N
N
C
CH3
H3C
N
O
N
S
CH3
H2N
N
N
NH2
S
S
Famotidina
H
N
CH3
NO2
Cimetidina
Anello tiazolico
H
N
Ranitidina
NH2
O2
S
NH2
N
Anello tiazolico
H3C
N
N
CH3
S
H
N
H
N
CH3
S
NO2
Nizatidina
PROPRIETA’ DEGLI ANTAGONISTI H2
cimetidina
ranitidina
famotidina
biodisponibilità (%)
80
50
40
potenza
1
5-10
32
1.5-2.3
1.6-2.4
emivita (ore)
durata d’azione (ore)
attività relativa sul
citocromo P450
6
1
2.5-4
nizatidina
> 90
5-10
1.1-1.6
8
12
8
0.1
0
0
EFFETTI COLLATERALI
Sono farmaci ben tollerati e con scarsi effetti
collaterali:
• diminuzione della produzione di fattore intrinseco
•raramente possono dare alterazioni ematologiche:
neutropenia e anemia
• aumento del pH gastrico, con possibilità (anche se in
casi rari) di colonizzazione dell’intestino da parte di
miceti.
• possono indurre rallentamento della digestione, con
disturbi quali gonfiore, pesantezza, sonnolenza
Roxatidina
È stata introdotta sul mercato italiano nel 1992,
Presenta un affinità molto elevata per i recettori
H2
Assorbimento per os è rapido e completo (95%)
L’emivita plasmatica è di circa 6 ore
Eliminazione renale
Posologia: 150 mg in un’unica somministrazione
giornaliera
Inibitori della Pompa Protonica (PPI)
• La secrezione di acido gastrico da parte delle cellule
parietali è regolata dall’enzima H+/K+-ATPasi (pompa
protonica).
• Poiché l’attivazione della pompa protonica è l’ultimo
stadio del processo di secrezione acida, l’inibizione di
questo enzima bloccherà la secrezione acida indotta da
qualunque mediatore chimico (istamina, gastrina o
ACh).
Gli inibitori della pompa protonica bloccano
anche la secrezione basale di acido gastrico, per cui
sono degli agenti terapeutici molto potenti e di ampia
portata.
• Studi su soggetti affetti da RGE hanno mostrato che si
può avere migliore cicatrizzazione dell’esofago con gli
inibitori della pompa protonica rispetto agli H2
antagonisti.
• I PPI bloccano l’effetto di tutti gli agenti
stimolanti la secrezione gastrica, inclusa la
gastrina, per cui determinano aumento della
secrezione di gastrina con conseguente
ipergastrinemia ed iperplasia delle cellule
enterocromaffino-simili del fondo gastrico.
Fortunatamente non si è osservata nell’uomo
la progressione dei carcinomi dello stomaco
vista negli animali.
PPI: Meccanismo di azione
Gli IPP sono deboli basi lipofiliche, attraversano la
membrana delle cellule ed entrano nei canalicoli acidi
(pH 2). In questo ambiente acido vengono protonate
in sulfenamidi reagendo in modo covalente con i
gruppi SH della cisteina presente nella
pompa
protonica
FARMACOCINETICA
Gli inibitori della pompa protonica sono instabili a pH
acido, la somministrazione per os avviene in capsule
gastroprotette o in microgranuli gastroresistenti,
anche per evitare la reazione di aggiunta di protoni.
Sono rapidamente assorbiti, si legano fortemente alle
proteine plasmatiche e sono metabolizzati a livello
epatico.
L’emivita è breve, ma la durata dell’effetto terapeutico
è lunga, a causa del legame irreversibile con la
pompa.
Cl- : Ipocloridria
Na+: Iposodiemia
K+: Aumento non patologico
Omeprazolo
metabolizzato da CYP2C19
Interaction Effect: elevations of the INR
anticoagulant effects of moderate severity.
and potentiation of
Elevations may occur in prothrombin time and INR
values after
coadministration of omeprazole with warfarin. In a controlled study of 21
healthy subjects the concurrent use of omeprazole (20 mg daily) and warfarin
resulted in a mean decrease in the Thrombotest by about 11% (Sutfin et al,
1989).
Mechanism of action: decreased warfarin metabolism. It is suggested
that the interaction of omeprazole and warfarin is related to a stereoselective
inhibition of the hepatic metabolism of the less potent (R)-warfarin
enantiomer. However, the effects of omeprazole on the anticoagulation from
warfarin appear to be small and the interaction is of doubtful clinical
significance.
MICROMEDEX® Healthcare Series
PANTOPRAZOLO
ESOMEPRAZOLO
CYP2C19
RABEPRAZOLO
LANSOPRAZOLO
ESOMEPRAZOLO
CYP3A4
RABEPRAZOLO
Ulcera peptica
Malattia da reflusso gastroesofageo
Sindrome di Zollinger –Ellison
Copertura gastrica profilattica in soggetti a rischio
di ulcera peptica
– Eradicazione Helicobacter Pylori
– Dispepsia????
–
–
–
–
“PERCORSO DI APPROFONDIMENTO IN MERITO ALLA GASTROPROTEZIONE CON
IPP IN CORSO DI TRATTAMENTO ACUTO CON FANS” (Aggiornamento Giugno
2011
Farmaci Antiacidi
Sono farmaci sintomatici, non curativi, usati per
neutralizzare l’iperacidità gastrica.
Formulazione:
Base: OH-; HCO3-; CO3-Catione metallico: Al 3+ , Mg
2+
, Ca
2+
ANC (acid neutralizing capacity):
Numero di mEq di HCl 1 N che possono
essere portati a pH 3,5 in 15 min
, Na+
Farmaci Antiacidi
CaCO3
può causare transiente ipercalcemia.
Effetti non prevedibili sulla motilità intestinale
NaHCO3 può causare alcalosi
Al(OH)3
può causare stipsi ed alterare
l’equilibrio acido-base in pz con insufficienza
renale cronica
Mg(OH)2
può causare diarrea
Farmaci Antiacidi
Alterando il pH
gastrico e intestinale, si possono
verificare interazioni con l’assorbimento di altri farmaci:
intervallo di almeno 2 ore fra le somministrazioni dei
farmaci.
L’alcalinizzazione del succo gastrico fa diminuire la
biodisponibilità di ferro, tetracicline.
Quando l’antiacido contiene alluminio la biodisponibilità
del ferro può diminuire anche se il ferro è stato
somministrato molte ore prima dell’antiacido.
I composti di alluminio fanno diminuire anche la
biodisponibilità di: antimuscarinici, fenotiazine, digossina,
fluoruri,
indometacina,
isoniazide,
prednisone,
prednisolone,
ranitidina,
sulfadiazina,
vitamine
liposolubili
SUCRALFATO
Il complesso del sucralfato è costituito da SACCAROSIO
OCTASOLFATO E IDROSSIDO DI ALLUMINIO.
A pH < 4, si ha una estesa polimerizzazione e cross-linking
delle molecole di sucralfato che formano una gel molto
denso. In questo modo svolgono un effetto citoprotettivo,
soprattutto quando polimerizzano sul fondo del cratere
ulceroso.
Il sucralfato lega anche i sali biliari, che sono coinvolti nella
patogenesi dell’ulcera peptica.
Sono stati proposti altri meccanismi d’azione del sucralfato,
quali:
stimolazione della sintesi di PGE2 e PGI2
assorbimento della pepsina
stimolazione della produzione di EGF
Il sucralfato non viene assorbito e si somministra prima dei
pasti e alla sera
AGONISTA DEI RECETTORI PER LE PG:
MISOPROSTOLO
16
16
È un analogo delle PG, agonista recettoriale dei recettori EP3, che
sono attivati dalle PGE2 e PGI2
Inibisce la secrezione acida basale e dopo stimolo e favorisce la
secrezione di muco e bicarbonati
AGONISTA DEI RECETTORI PER LE PG:
MISOPROSTOLO
L’indicazione terapeutica principale è la gastroprotezione in
corso di terapia cronica con FANS
Farmacocinetica: è rapidamente assorbito per os ed ha un
elevato effetto di primo passaggio, con produzione di un
metabolita attivo.
Ha una breve emivita, la durata dell’effetto è di circa 3 ore e
l’eliminazione è per via renale
Effetti collaterali: diarrea e dolore addominale, che può causare
la sospensione del farmaco in circa il 30% dei pz.
Assolutamente controindicato in gravidanza: provoca aborto o
parto prematuro per induzione della contrattilità uterina
Helicobacter pylori
Batterio Gram – , dall’aspetto spiraliforme multiflagellato
che necessita di un ambiente microaerofilo (bassa con. ossigeno)
Helicobacter pylori
Infezione da H. pylori :
100% gastriti croniche a prevalente localizzazione antrale
>90% ulcere duodenali
70% ulcere grastriche
Sopravvive in ambiente fortemente acido, creandosi
un involucro esterno alcalino costituito da ammoniaca.
Il batterio possiede un enzima ureasi capace di
decomporre l’urea in CO2 e ammoniaca.
Questo scudo alcalino
molto velocemente il
flagelle) e di annidarsi
alla presenza di enzimi
spirale)
gli permette di attraversare
lume gastrico (grazie alle
nello strato mucoso (grazie
proteolitici e alla sua forma a
INDICAZIONI TERAPEUTICHE PER L’ERADICAZIONE
DI HELICOBACTER PYLORI
• AMOXICILLINA: penicillina semisintetica ad ampio spettro d’azione.
Sensibile alle penicillasi.
• CLARITROMICINA: macrolide batteriostatico.
•TETRACICLINE: antibiotici ad ampio spettro d’azione, hanno però
parecchi effetti collaterali.
• METRONIDAZOLO: è un farmaco attivo sui protozoi e sui batteri
anaerobi
• SALI DI BISMUTO: hanno un un effetto citoprotettivo.
Si
intercalano alle proteine esposte nella lesione ulcerosa e formano una
barrriera protettiva contro la diffusione di HCl e la digestione peptica.
Sembra, inoltre, che abbiano un effetto antibatterico nei confronti di
Helicobacter.
NOTA AIFA 048
La prescrizione a carico del SSN è limitata ai seguenti periodi
di trattamento e alle seguenti condizioni:
durata di trattamento 4 settimane (occasionalmente 6
settimane)
– ulcera duodenale o gastrica positive per Helicobacter pylori (H. pylori)
– per la prima o le prime due settimane in associazione con farmaci
eradicanti l’infezione
– ulcera duodenale o gastrica H. pylori-negativa (primo episodio)
– malattia da reflusso gastroesofageo con o senza esofagite (primo
episodio)
durata di trattamento prolungata, da rivalutare
dopo un anno
–
–
–
–
sindrome di Zollinger-Ellison
ulcera duodenale o gastrica H. pylori-negativa recidivante
malattia da reflusso gastroesofageo con o senza esofagite
(recidivante)
–Roxatidina
–Ranitidina
–Rabeprazolo
–Pantoprazolo
–Omeprazolo
–Nizatidina
–Lansoprazolo
–Famotidina
–Esomeprazolo
–Cimetidina
NOTA AIFA 001
La prescrizione a carico del SSN è limitata:
alla prevenzione delle complicanze gravi del tratto
gastrointestinale superiore
– in trattamento cronico con farmaci antinfiammatori non
steroidei (FANS)
– in terapia antiaggregante con ASA a basse dosi
purché sussista una delle seguenti condizioni di rischio
– storia di pregresse emorragie digestive o di ulcera
peptica non guarita con terapia eradicante
– concomitante terapia con anticoagulanti o cortisonica
– età avanzata.
–Pantoprazolo
–Omeprazolo
–Misoprostolo
–Lansoprazolo
–Esomeprazolo
Farmaci antiemetici
Godman and Gilman’s The pharmacogical basis of therapeutics, 2011, XII ed
FARMACI USATI PER LA TRATTARE LA NAUSEA ED IL VOMITO
5-HT 3 ANTAGONISTS
ONDANSETRON
e derivati
CENTRALLY ACTING
DA RECEPTOR
ANTAGONISTS
METOCLOPRAMIDEcytotoxic drug induced emesis
PROMETAZINE
H1 RECEPTOR
ANTAGONISTS
MUSCARINIC
RECEPTOR
ANTAGONISTS
CANNABINOID
RECEPTOR
AGONISTS
cytotoxic drug
-induced emesis
pediatric
(
gastroenteritis
CYCLIZINE
DIPHENHYDRAMINE
SCOPOLAMINE
motion sickness
motion sickness
DRONABINOLO cytotoxic drug
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