Alcol, fegato e farmaci

7th AISF Single Topic, Roma 3-4 Dicembre 2010
Alcol, fegato e farmaci
Giovanni Addolorato
Istituto di Medicina Interna, Università Cattolica,
Roma; [email protected]
Dipartimento Politiche Antidroga, Presidenza del
Consiglio dei Ministri
1 unità alcolica (≈12 g di alcool)
1 bicchiere (125 ml) = 12 g*
vino 12 G°
1 boccale (330 ml) = 11 g
birra
1 bicchierino (40 ml) = 13 g
superalcolici
* grammi alcol = ml di bevanda alcolica x grado alcolico x 0.8/100
Alcol e mortalità
Prevalenza della dipendenza da alcol
nella popolazione generale
bbbbbbbbbb
Ricoveri ospedalieri alcol-correlati
bbbbbbbbbb
National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism. 9th Special Report, 1997.
PATOLOGIE ALCOL - RELATE
CARDIOPATIA
ENCEFALOPATIA
MIELOPATIA
INFEZIONI
ULCERA GASTRICA
E DUODENALE
EPATOPATIA
PANCREATITE
IMPOTENZA
NEOPLASIE
TUBO DIGERENTE
MIOPATIA E
MALNUTRIZIONE
ALCOL E FEGATO
RISCHIO DI EPATOPATIA CRONICA
20
Epatopatia cronica alcolica
20
Cirrosi alcolica
Maschi
Femmine
Maschi
Femmine
16
Rischio relativo
Rischio relativo
16
12
8
12
8
4
4
0
0
<1
1-6
7-13
14-27
28-41 42-69
>/=70
<1
1-6
7-13
14-27
28-41 42-69
>/=70
Becker et al, Hepatology 1996
Relationship between daily alcohol consumption
and non-cirrhotic (NCLD) and cirrotic (CLD) alcohol induced liver
Damage as derived from the cohort Dionysos population.
No
Alcohol intake
damage
(g per day)
(%)
Teetotaler
99,9
NCLD CLD
(%)
(%)
OR for
NCLD
OR for
CLD
0
0,04
0
0
0
0
< 30
99,3
0,5
0,15
31-60
97,2
1,8
1
61-90
93
4,7
2,3
20,2
25
91-120
91,6
3,5
4,9
15,1
52,9
>120
86,5
7,8
5,7
35,8
63,2
7,5
10,9
Bellentani S et al, Gut 1997
ALCOL E FEGATO
L’abuso alcolico rimane la più frequente causa di cirrosi epatica nei Paesi
Occidentali
Tilg & Day, Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2007
21%
36%
HCV
ALCOL
HBV
CBP
HCV+ALCOL
HBV + ALCOL
EMOCROMATOSI
CRIPTOGENETICA
Bellentani S et al, Hepatology 1994
HCV
HCV+ALCOL
ALCOL
HBV + ALCOL
HBV
ALTRO
Sagnelli E et al, J Med Virol 2001
ALCOL E FEGATO
MORTALITÀ PER CIRROSI
Sud Europe
WHO – HFA Database
ALCOL E FEGATO
PATOGENESI DEL DANNO
Alcol &
Metaboliti
Genere
Razza
Modalità
Nutrizione
Virus
Farmaci
Co-fattori
METABOLISMO ALCOL
(danno diretto)
• ↑acetaldeide e addotti dell’acetaldeide
tossica per membrane e citoscheletro →
lipoperossidazione → stress ossidativo
• Attivazione MEOS
produzione RLO2 → lipoperossidazione → stress ossidativo
↓ NAD/NADH; ↓ NADP/NADPH; GSH/GSSG
(↓ anti-ossidanti, ↑ pro-ossidanti → stress ossidativo)
Lieber, N Eng J Med, 1995
Addolorato et al, Dig Dis Sci 2001
Oxidative damage and alcohol intake caused by
free radical intermediates
Addolorato et al. Dig Dis Sci, 2001
ALCOL E FEGATO
PATOGENESI DEL DANNO EPATICO
ACETALDEIDE
ADDOTTI
PROTEICI
reazioni
immunitarie
NECROSI
EPATOCITI
ALCOL
stress
ossidativo
perossidazione
lipidica
FIBROSI
↑ permeabilità
intestinale
ENDOTOSSINE
cellule di
Kuppfer
Gramenzi et al, Aliment Pharm Ther 2006
ALCOL E FEGATO
PATOGENESI DEL DANNO
Alcol &
Metaboliti
Genere
Razza
Modalità
Nutrizione
Virus
Farmaci
Co-fattori
ALCOL E FEGATO
IL SUBSTRATO GENETICO
• GENERE
• RAZZA
• MODALITA’ DI ASSUNZIONE
↓ volume di distribuzione
↓ ADH gastrica
<
estrogeni
↑ risposta immunitaria
ALCOL E FEGATO
IL SUBSTRATO GENETICO
• GENERE
• RAZZA
• MODALITA’ DI ASSUNZIONE
<
<
ALCOL E FEGATO
MODALITÀ DI ASSUNZIONE
prevalenza di vino
prevalenza di birra
prevalenza di superalcolici
“BINGE DRINKING”
VINO DURANTE IL PASTO
ALCOL E FEGATO
MODALITÀ DI ASSUNZIONE
p < 0.001
Assunzione prolungata di bevande alcoliche
> 30 g/die
FUORI DEI PASTI
p < 0.001
SOLO AI PASTI
Bellentani et al, Gut 1997
ALCOL, DANNO METABOLICO E NUTRIZIONE
• in pazienti con abuso alcolico:
- incrementata REE
- ridotta FM
- incrementato WHR
- incrementata ECW
- ridotta ICW
Spesa energetica/kg peso corporeo
Velocità di ossidazione dei substrati
40
*
g/min
Kcal/24 h/Kg
24
16
**
0.18
0.15
32
0.12
0.09
CONTROLLI
ALCOLISTI
**
0.06
0.03
8
0
0
LIP
Addolorato et al, Alcohol Clin Exp Res 1997
CHO
Distribuzione del grasso corporeo: WHR
WHR 1,1
1
*
* P < 0.01
*
0,9
** P < 0.001
0,8
0,7
0,6
Addolorato et al, Am J Gastroenterol 1999
Uomini
Donne
A) “BEVITORE SOCIALE”
ATP SYNTHESIS
CH3 -CH2 -OH
(ETHANOL)
NAD+
CH3 -CHO + NADH + H+
ADH
(ACETALDEHYDE)
FATTY ACIDS
MITOCHONDRIA
H2 O + CO2
FAT
OXIDATION
NADPH + H+ + O2
CH3 -CHO + NADP+
(ACETALDEHYDE)
MEOS
B) ABUSO CRONICO DI ALCOL
Hypothalamic pituitary
CH3 -CH2 -OH
(ETHANOL)
adrenal axis activation
ADH
NAD+
GLUCOCORTICOIDS
CH3 -CHO + NADH + H+
(ACETALDEHYDE)
stress
FR
NADPH + H+ + O2
MITOCHONDRIA
ADAPTATION/
REARRANGEMENT
FAT OXIDATION
FR
GIANT MITOCHONDRIA
CH3 -CHO + NADP+
(ACETALDEHYDE)
HEAT
REDUCED FAT MASS
AND ALTERATION OF
FAT DEPOSITION
ATP SYNTHESIS
Oxidative
MEOS
INDUCTION
W/H
CATECHOLAMINE RELEASE
ACETATE
CARDIAC OUTPUT
ENERGY EXPENDITURE
Addolorato et al J Int Med 1998
ALCOL E FEGATO
DANNO EPATICO
0 – 30%
Fegato normale
60 – 100%
Steatosi epatica
20 – 40%
Steatoepatite
10 – 15%
Fibrosi/Cirrosi
VIRUS: HCV e alcol
Il consumo di alcol in presenza di HCV aumenta la
progressione verso la fibrosi e il rischio di HCC
- Aumentata produzione di radicali liberi dell’ossigeno
- Accumulo di ferro
- Induzione di steatosi
- Modulazione della risposta immunitaria e dell’apoptosi
- Danno diretto sul DNA
Corrao et al, Hepatology 1998
- Effetto sulla viremia: aumentata replicazione virale in
presenza di uso/abuso alcolico
Addolorato & Gasbarrini, Alcohol Res 2000
Zhang et al, Hepatology 2003
ALCOL E FARMACI
Classi di farmaci che interagiscono con l’alcol
* Ansiolitici/Sonniferi (Benzodiazepine: diazepam, alprazolam, etc)
* Antibiotici (Cefalosporine)
* Antidepressivi
* Antiepilettici
* Antistaminici
* Antinfiammatori non steroidei (FANS)
* Anticoaugulanti
* Antipertensivi (Diuretici, ACE-inibitori, beta bloccanti)
* Statine
* Antidiabetici
* Antiulcera (inibitori di pompa- anti H2)
ALCOL E FARMACI
Esistono due tipi di interazioni tra alcol e farmaci:
• INTERAZIONI FARMACOCINETICHE: l’alcol interferisce con il
metabolismo dei farmaci
• INTERAZIONI FARMACODINAMICHE: l’alcol potenzia gli
effetti dei farmaci, in particolare di quelli che agiscono sul SNC
Le interazioni farmacocinetiche si manifestano soprattutto a carico
del fegato dove alcol e farmaci vengono per la massima parte
metabolizzati, frequentemente dagli stessi isoenzimi
Weathermon and Crabb, Alcohol Research Health 1999
INTERAZIONE ALCOL-FARMACI
Il sistema enzimatico dell’etanolo principalmente coinvolto nell’
interazione farmacocinetica tra alcol e farmaci è il sistema MEOS
Lieber, Alcohol Res Health 2003
CYP2E1
• Un enzima-chiave del sistema MEOS coinvolto nella metabolizzazione
dell’alcol e di numerosi farmaci è rappresentato dal citocromo P450-2E1
(CYP2E1)
Onishi & Lieber, J Biol Chem 1977
• Tale enzima è etanolo-inducibile e sono stati riscontrati livelli di CYP2E1 410 volte più elevati nelle biopsie epatiche di soggetti che consumano alcol
Tsutsumi et al, Hepatology 1989
• Il CYP2E1 svolge un ruolo chiave nello sviluppo della tolleranza metabolica
all’etanolo
• Inoltre, il CYP2E1 è coinvolto nel metabolismo di numerosi farmaci:
aspirina, eparina, tolbutamide, antidepressivi, benzodiazepine, barbiturici,
antistaminici, oppiacei…
Meier & Seitz, Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2008
In acuto…
• La contemporanea somministrazione di alcol e farmaci metabolizzati dal
CYP2E1 determina inibizione del metabolismo ed allungamento
dell’emivita dei farmaci
Meier & Seitz, Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2008
• Meccanismi coinvolti:
»
»
»
Legame competitivo dei substrati al CYP2E1
Inibizione della reazione di riduzione del citocromo da parte del NADPH
Inibizione della reazioni di glucuronazione (reazione di fase II) da parte
dell’etanolo
Lieber, Drug Metab Rev 2004
• L’allungamento dell’emivita dei farmaci determina un prolungamento
della durata d’azione ed un potenziamento del loro effetto
Effetti in acuto dell’alcol sul metabolismo epatico dei farmaci
¾
Paracetamolo
aumento della tossicità
¾
Aspirina
allungamento del tempo di sanguinamento
¾
Eparina
allungamento del tempo di sanguinamento
¾
Tolbutamide
potenziamento dell’ipoglicemia
¾
Antidepressivi
potenziamento dell’effetto
¾
Benzodiazepine
riduzione della clearance, aumentata sedazione
¾
Barbiturici
aumento dell’emivita
¾
Antistaminici
potenziamento dell’effetto
¾
Fenotiziana
aumento degli effetti extrapiramidali
¾
Cimetidina
aumento delle concentrazioni plasmatiche
¾
Propranololo
riduzione della clearance
¾
Fenitoina
riduzione della clearance
¾
Oppiacei
riduzione della clearance
Meier & Seitz, Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2008
In cronico…
•
Sviluppo di tolleranza metabolica verso l’etanolo e i
farmaci metabolizzati dal CYP2E1
- aumentata ossidazione dell’etanolo e dei farmaci
Lieber, Drug Metab Rev 2004
- maggiore dose di farmaco per ottenere gli effetti
Meier & Seitz, Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2008
In cronico…
•
Aumentata suscettibilità agli agenti epatotossici
- stress ossidativo
- attivazione di substrati farmacologici in
metaboliti tossici
Lu & Cederbaum, Free Radic Biol Med 2008
- incrementato rischio di
epatite acuta da farmaci
insufficienza epatica acuta
Meier & Seitz, Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2008
INTERAZIONE ALCOL-FARMACI
Aumento del potere cancerogeno
Il consumo cronico di alcol non solo induce stress ossidativo e
danno del DNA, ma compromette anche i sistemi di riparazione
del DNA
Seitz and Stickel, Nature Reviews Cancer 2007
Trattamento dell’epatopatia alcolica
¾ Terapia nutrizionale
¾ Corticosteroidi (prednisolone)
¾ Pentossifillina
¾ Anti-TNFα (infliximab, etanercept)
¾ Propiltiouracile
¾ Colchicina
¾ Agonisti/antagonisti dei recettori NCB1
¾ Antiossidanti
¾ Astinenza da alcol
Addolorato et al, Alcohol Clin Exp Res 2009
¾ La persistenza di abuso di alcol in pazienti affetti da cirrosi alcolica è
associato ad elevata mortalità
Pessione et al, Liver Int 2003
¾ La terapia medica o chirurgica ha scarsa efficacia se persiste l’abuso di
alcol
Tilg & Day, Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2007
SISTEMI NEUROCEREBRALI DEL CRAVING:
FARMACI EFFICACI NEL MANTENIMENTO
DELL’ASTINENZA
• opioide
• glutamato
• GABA
• Dopamina
• serotonina
• NALTREXONE
• ACAMPROSATO
• GHB
• TOPIRAMATO
• BACLOFEN
…ma…
DISULFIRAM
Epatotossicità (epatite acuta fulminante)
Mason. DICP 1989
NALTREXONE
Epatotossicità
Atkinson et al. Clin Pharm Ther 1985
Mosby's Drug Consult 2005
ACAMPROSATO
Iperammoniemia
Ahboucha et al. Metab Brain Dis 2004
TOPIRAMATO
Iperammoniemia; epatotossicità
Latour et al, Hum Psychopharmacol 1992
GHB
?
Baclofen
Agonista del recettore GABAB
(IT)
Baclofen e Funzionalità Epatica
• Il Baclofen è metabolizzato solo per un 15% dal fegato ed è
eliminato prevalentemente immodificato per escrezione renale
Wuis et al, Eur J Clin Pharmacol 1989
• Non si sono verificati effetti collaterali renali e/o epatici nei
pazienti trattati per:
– Disturbi neurologici Davidoff RA, Ann Neurol 1985
– Alcol-dipendenza
Addolorato et al, Alcohol Alcohol 2002
Flannery et al, Alcohol Clin Exp Res 2004
Addolorato et al, Am J Med 2006
• Significativa riduzione in GOT, GPT, GGT nei pazienti
alcolisti trattati (riduzione intake di alcol; safety)
Baclofen e Cirrosi Epatica
Il baclofen è risultato maneggevole e efficace nel raggiungimento e
mantenimento dell’astinenza e nel craving da alcol in pazienti alcoldipendenti affetti da cirrosi epatica
Profilo del trial ed outcomes del trattamento
p = 0.0002
CAD: 30.8 ± 5.5
p = 0.001
CAD: 62.8 ± 5.4
Astinenza dall’alcol valutata stratificando il campione per la
severità della cirrosi (Classificazione Child-Pugh)
Curve di Kaplan-Meier
Percentuale di soggetti liberi da
lapse o relapse maggiore nel
baclofen
Craving score
OCDS totale
*p= 0.0004
ODS (ossessivo)
*p= 0.0012
CDS (compulsivo)
*p= 0.0002
Parametri di funzionalità epatica e renale nei due gruppi
durante lo studio
CONCLUSIONI
• Il baclofen è risultato efficace rispetto al placebo
nell’induzione e nel mantenimento dell’astinenza in pazienti
alcolisti con cirrosi epatica
• E’ risultato ben tollerato dai pazienti con cirrosi Child A, B
and C: nessun effetto collaterale epatico e/o renale
• Per la sua azione anti-craving e la sua sicurezza, il baclofen
può avere un ruolo importante nel trattamento dei pazienti
con epatopatia avanzata e nell’OLT
• Al momento rappresenta il primo farmaco anti-craving
dotato di provata efficacia e sicurezza in tali pazienti
Final remarks
• Trials con farmaci per l’alcolismo escludono pazienti con
patologie severe
• Tale esclusione migliora l’omogeneità del campione ma
riduce la validità clinico-pratica dei trials
Garbutt & Flannery. Lancet 2007
• Questi risultati aprono la strada ad un trattamento
farmacologico che si inquadra in una pratica clinica reale,
quella di pazienti alcolisti affetti da comorbidità mediche,
incluso le patologie severe come l’epatopatia avanzata
Gache & Hadengue. J Hepatol 2008
Financial Support
European Research Advisory Board (ERAB)
Italian Ministry for University, Scientific and
Technological Research (MURST)
Ringraziamenti
L. Leggio, A. Ferrulli, S. Cardone, L. Vonghia, A. Mirijello, C. D’Angelo,
A. Nesci, V. Leso, L. Abenavoli, G. Gasbarrini