P409 Identificazione di due nuove mutazioni nel gene

P409
Identificazione di due nuove mutazioni nel gene NOTCH3 in due pazienti italiani affetti da CADASIL
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L. Mosca , F. Rivieri , R. Tanel , A. Bonfante , C. Ajmone , P. Primignani , E. Manfredini , A. Marocchi , S. Penco
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S.S. Genetica Medica, Dipartimento di Medicina di Laboratorio, Ospedale Niguarda Ca’ Granda, Milano
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Servizio di Genetica Medica, Ospedale S. Chiara, Trento
3
Dipartimento di Malattie Neurologiche, Ospedale S. Chiara, Trento
4
Unità di Genetica Medica, Ospedale San Bassiano, Bassano del Grappa, Vicenza
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SS Servizio di Consultazione Psicologica e Psicoterapia, Dipartimento di Salute Mentale, Ospedale Niguarda Ca’ Granda,
Milano
La CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) è una malattia ereditaria autosomica dominante la cui frequenza nella popolazione italiana non è ben definita. Si tratta di una patologia cerebrovascolare caratterizzata da ischemie multiple sottocorticali e sofferenza della sostanza bianca (leucoencefalopatia), talora associata ad attacchi emicranici.
La penetranza della malattia sembra essere del 100%, ma l'espressività clinica è ampiamente variabile anche nell'ambito
di una stessa famiglia; le principali manifestazioni cliniche consistono in emicrania con aura, attacchi ischemici ricorrenti,
decadimento cognitivo e disturbi psichiatrici.
L'età media di insorgenza si situa nella terza-quarta decade di vita, il decorso è solitamente progressivo ed ha un esito
fatale in alcuni anni.
La CADASIL è causata dalla presenza di mutazioni nel gene NOTCH3 (cromosoma 19p13.2-p13.1) che codifica per una
proteina di membrana probabilmente coinvolta in meccanismi di signalling intercellulari; le mutazioni patogenetiche sono
state finora riportate solo su esoni che codificano per ripetizioni EGF-like (esoni 2/24) e risultano in un'aggiunta o rimozione
di un residuo di cisteina.
Il test genetico costituisce il gold standard della diagnostica e dovrebbe essere preceduto dalla consulenza genetica secondo le linee guida per la malattia di Huntington.
Riportiamo qui l’identificazione tramite sequenziamento diretto di due nuove mutazioni localizzate negli esoni 6 e 15 del
gene NOTCH3; entrambe le varianti sono in accordo con la natura stereotipa delle mutazioni causative di CADASIL e
questo supporta il loro ruolo patogenetico.
I due soggetti portatori delle varianti sono entrambi originari del nord Italia, hanno una storia familiare positiva e presentano
caratteristiche cliniche e di risonanza magnetica tipiche per CADASIL.
In conclusione, i nostri dati sottolineano l’importanza del sequenziamento diretto del gene NOTCH3 quale strumento utile
e prezioso per la diagnosi di CADASIL e, nei due casi clinici descritti, per l’identificazione di nuove mutazioni.