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uniendo A. LENZI - G. LOMBARDI - E. MARTINO - R. VIGNERI Editors ENDOCRINOLOGIA CLINICA EDIZIONI MINERVA MEDICA Torino 2011 Endocrinologia.indd 3 21-10-2010 17:52:30 Disegni realizzati da: Davide Spada Le fotocopie per uso personale del lettore possono essere effettuate nei limiti del 15% di ciascun volume/fascicolo di periodico dietro pagamento alla SIAE del compenso previsto dall’art. 68, commi 4 e 5, della legge 22 aprile 1941 n. 633. Le riproduzioni effettuate per finalità di carattere professionale, economico o commerciale o comunque per uso diverso da quello personale possono essere effettuate a seguito di specifica Autorizzazione rilasciata da AIDRO, Corso di Porta Romana n. 108, Milano 20122, e-mail [email protected] e sito web www.aidro.org ISBN: 978-88-7711-693-2 © 2011 – EDIZIONI MINERVA MEDICA S.p.A. – Corso Bramante 83/85 – 10126 Torino Sito Internet: www.minervamedica.it / e-mail: [email protected] I diritti di traduzione, memorizzazione elettronica, riproduzione e adattamento totale o parziale, con qualsiasi mezzo (compresi microfilm e copie fotostatiche), sono riservati per tutti i Paesi. Endocrinologia.indd 4 21-10-2010 17:52:30 Prefazione Questo testo di Endocrinologia Clinica è indirizzato agli studenti del Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia (di solito al IV o V anno di corso), agli specializzandi di Endocrinologia e Malattie del Ricambio (ed anche a quelli di area medica) ed anche ai Colleghi di Medicina Generale. Per raggiungere questi scopi abbiamo cercato di preparare un testo esauriente, aggiornato e di facile lettura e di tener presenti i criteri didattici di prevalenza, urgenza ed esemplarità delle patologie trattate. Oltre a rapidi richiami di Fisiopatologia Endocrina e agli approfondimenti legati ai recenti progressi in questo settore della genetica e della biologia molecolare, il testo è focalizzato essenzialmente sulla clinica endocrinologica e metabolica per lo studente di Medicina, con particolare riferimento alla diagnosi delle principali patologie endocrine che fanno parte del cosiddetto “core curriculum” di questa disciplina. Sono stati, altresì, proposte sintetiche nozioni di terapia delle singole patologie ed alcuni approfondimenti su nuovi argomenti che, nel futuro, avranno sempre maggiore rilevanza (neoplasie endocrine su base genetica, tumori neuroendocrini, ormoni e cancro, endocrinopatie e gravidanza, turbe del comportamento alimentare, sindrome metabolica). Per gli specializzandi di Endocrinologia e Malattie Metaboliche questo testo breve può costituire il riferimento generale per poter approfondire gli studi sull’iter curriculare specialistico. Ai medici di Medicina Generale si propone un manuale di facile consultazione, utile nella quotidiana pratica clinica dove, considerando la frequenza sempre crescente di alcune condizioni morbose quali tireopatie, diabete, obesità, osteoporosi e le turbe della funzione riproduttiva, il medico può avere a disposizione uno strumento di facile accesso che fornisce un aiuto significativo con favorevoli ricadute professionali ed anche sociali. Ovviamente il raggiungimento di questi obiettivi sarà verificato nel tempo, ma ci piace sottolineare che a questo obiettivo hanno contribuito in pratica tutte le Scuole Italiane di Endocrinologia e Malattie Metaboliche, in maniera assolutamente entusiasta, spontanea e disinteressata, tangibile segno dell’alto livello clinico-scientifico raggiunto dalla comunità nazionale in tutti i settori della Specialità, anche a livello internazionale. Gli Editors, pertanto, sono orgogliosi di questa opera di “équipe”, e sperano che questo libro di Endocrinologia Clinica possa avere successo e possa ottemperare agli intenti prefissati. Andrea Lenzi Gaetano Lombardi Enio Martino Riccardo Vigneri Endocrinologia.indd 5 21-10-2010 17:52:30 Editors, Autori e Collaboratori Editors Lenzi Andrea Dipartimento di Fisiopatologia Medica, Università degli Studi “La Sapienza”, Roma Lombardi Gaetano Dipartimento di Endocrinologia e Oncologia Molecolare e Clinica, Università degli Studi “Federico II”, Napoli Martino Enio Dipartimento di Endocrinologia e Metabolismo, Università degli Studi, Pisa Vigneri Riccardo Dipartimento di Medicina Interna e Medicina Specialistica, Università degli Studi, Catania Autori Arosio Maura Istituto di Scienze Endocrine, Università degli Studi, Milano Avogaro Angelo Cattedra di Malattie del Metabolismo, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi, Padova Bartalena Luigi Divisione di Endocrinologia, Università degli Studi dell’Insubria, Varese Belfiore Antonino U.O. di Endocrinologia, Università degli Studi “Magna Graecia”, Catanzaro Bellastella Antonio Cattedra di Endocrinologia, Seconda Università degli Studi, Napoli Bonora Enzo Endocrinologia e Metabolismo, Azienda Ospedaliera Universitaria, Università degli Studi, Verona Boscaro Marco Clinica di Endocrinologia e Malattie del Ricambio, Università Politecnica delle Marche, Ancona Brandi Maria Luisa U.O. di Malattie del Metabolismo Minerale ed Osseo, AOUC, Firenze Carani Cesare Dipartimento di Medicina, Endocrinologia, Metabolismo e Geriatria, Università degli Studi, Modena e Reggio Emilia Cavagnini Francesco Cattedra di Endocrinologia, Ospedale San Luca I.R.C.C.S., Istituto Auxologico Italiano, Università degli Studi, Milano Endocrinologia.indd 7 Chiovato Luca Dipartimento di Medicina Interna e Terapia Medica, Università degli Studi, Pavia Colao Annamaria Dipartimento di Endocrinologia e Oncologia Molecolare e Clinica, Università degli Studi “Federico II”, Napoli Consoli Agostino Dipartimento di Medicina Interna e Scienze dell’Invecchiamento (CeSI) Università degli Studi “G. d’Annunzio”, Chieti-Pescara Cordera Renzo Dipartimento di Scienze Endocrinologiche e Mediche Università degli Studi, Genova D’Agata Rosario Dipartimento di Scienze Biomediche, Cattedra di Endocrinologia, Università degli Studi, Catania D’Armiento Massimino Scuola di Specializzazione in Endocrinologia, Unità Complessa di Endocrinologia, Università degli Studi “La Sapienza”, Roma Uberti Ettore Sezione di Endocrinologia, Dipartimento di Scienze Biomediche e Terapie Avanzate, Università degli Studi, Ferrara degli Del Prato Stefano Dipartimento di Endocrinologia e Metabolismo, Università degli Studi, Pisa Fenzi Gianfranco Dipartimento di Endocrinologia e Oncologia, Università degli Studi “Federico II”, Napoli Fioretto Paola Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università degli Studi, Padova Foresta Carlo Cattedra di Patologia Clinica e Centro di Crioconservazione dei Gameti Maschili, Università degli Studi, Padova Forti Gianni Unità di Endocrinologia, Dipartimento di Fisiopatologia Clinica, Università degli Studi, Firenze Frajese Gaetano Dipartimento di fisiopatologia medica, Cattedra di Endocrinologia, Università degli Studi “La Sapienza”, Roma Frittitta Lucia Medicina Interna e Medicina Specialistica, Cattedra di Endocrinologia, Università degli Studi, Catania 21-10-2010 17:52:30 VIII Editors, Autori e Collaboratori Galluzzo Aldo Endocrinologia e Malattie Metaboliche, Università degli Studi, Palermo Gandini Loredana Dipartimento di Fisiopatologia Medica, Policlinico “Umberto I”, Università degli Studi “La Sapienza”, Roma Ghigo Ezio Divisione di Endocrinologia, Diabetologia e Metabolismo, Università degli Studi, Torino Giordano Carla Divisione di Endocrinologia, Università degli Studi, Palermo Giorgino Francesco Dipartimento dell’Emergenza e dei Trapianti di Organi, Sezione di Medicina Interna, Endocrinologia e Malattie Metaboliche, Università degli Studi “Aldo Moro”, Bari Giugliano Dario Dipartimento di Geriatria e Malattie del Metabolismo, Seconda Università degli Studi, Napoli Giustina Andrea Servizio di Endocrinologia, Centro Osteoporosi dell’A.O. Spedali Civili di Brescia, P.O. di Montichiari Jannini Emmanuele A. Dipartimento di Medicina Sperimentale, Corso di Laurea in Sessuologia, Università degli Studi, L’Aquila Lombardo Francesco Dipartimento di Fisiopatologia Medica – Policlinico “Umberto I”, Università degli Studi “La Sapienza”, Roma Maggi Mario Unità di Medicina della Sessualità e Andrologia, Università degli Studi, Firenze Mannelli Massimo Dipartimento di Fisiopatologia Clinica, Unità di Endocrinologia, Università degli Studi, Firenze Mantero Franco U.O. di Endocrinologia, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università degli Studi, Padova Marcocci Claudio Dipartimento di Endocrinologia e Metabolismo, Università degli Studi di Pisa Mariotti Stefano Endocrinologia, Dipartimento di Scienze Mediche Internistiche “M. Aresu”, Università degli Studi, Cagliari Minuto Francesco Cattedra di Endocrinologia DiSEM, Università degli Studi di Genova Monaco Fabrizio Cattedra e Scuola di Specializzazione di Endocrinologia Dipartimento di Medicina e Scienze dell’Invecchiamento, Università degli Studi “G. d’Annunzio”, Cheti-Pescara Moretti Costanzo U.O. di Endocrinonologia, Diabetologia e Malattie Metaboliche Università degli Studi “Tor Vergata”, Roma Pacini Furio Dipartimento di Medicina Interna, Scienze EndocrinoMetaboliche e Biochimica, Sezione di Endocrinologia e Malattie Metaboliche, Università degli Studi, Siena Endocrinologia.indd 8 Pasquali Renato U.O.C. di Endocrinologia, Policlinico S. Orsola-Malpighi, Università degli Studi “Alma Mater Studiorum”, Bologna Persani Luca Dipartimento di Scienze Mediche, Laboratorio Sperimentale di Ricerche Endocrinologiche, IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Università degli Studi, Milano Pezzino Vincenzo Dipartimento di Medicina Interna e Medicina Specialistica, Università degli Studi, Catania Pinchera Aldo Dipartimento di Endocrinologia, Università degli Studi, Pisa Pontecorvi Alfredo Cattedra di Endocrinologia, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma Pozzilli Paolo Area di Endocrinologia e Diabetologia,Università degli Studi “Campus Bio-Medico”, Roma Pujia Arturo Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi “Magna Graecia”, Catanzaro Radicioni Antonio F. Dipartimento di Fisiopatologia Medica, Univeristà degli Studi “La Sapienza”, Roma Riccardi Gabriele Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi “Federico II”, Napoli Santeusanio Fausto Dipartimento di Medicina Interna, Sezione di Medicina Interna e Scienze Endocrine e Metaboliche, Università degli Studi, Perugia Simoni Manuela Dipartimento di Medicina, Endocrinologia, Metabolismo e Geriatria, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia Squatrito Sebastiano Dipartimento di Medicina Interna e Medicina Specialistica, Università degli Studi, Catania Terzolo Massimo Dipartimento di Endocrinologia, Istituto di Scienze Endocrine, Ospedale Maggiore IRCCS, Università degli Studi, Milano Tiengo Antonio Cattedra di Malattie del Metabolismo, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi, Padova Toscano Vincenzo U.O.C. di Endocrinologia dell’Ospedale Sant’Andrea, Università degli Studi “La Sapienza”, Roma Trimarchi Francesco Dipartimento Clinico-sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università degli Studi, Messina Vettor Roberto Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università degli Studi, Padova Vitti Paolo Dipartimento di Endocrinologia, Università degli Studi, Pisa 21-10-2010 17:52:30 • E Editors, Autori e Collaboratori Collaboratori Aimaretti Gianluca Facoltà di Medicina, Chirurgia e Scienze della Salute, Università degli Studi “A. Avogadro” del Piemonte Orientale, Novara Arnaldi Giorgio Clinica di Endocrinologia e Malattie del Ricambio, Università Politecnica delle Marche, Ancona Arpi Maria Luisa U.O. di Endocrinologia, Ospedale Garibaldi-Nesima, Catania Banti Chiara Dipartimento di Endocrinologia e Metabolismo, Università degli Studi, Pisa Baratta Roberto Dipartimento di Medicina Interna e Medicina Specialistica, Università degli Studi, Catania Battaglia Marina Cattedra di Endocrinologia, Seconda Università degli Studi, Napoli Belardini Valentina Dipartimento di Medicina Interna, Scienze EndocrinoMetaboliche e Biochimica, Sezione di Endocrinologia e Malattie Metaboliche, Università degli Studi, Siena Bellastella Giuseppe Cattedra di Endocrinologia, Seconda Università degli Studi, Napoli Bogazzi Fausto Dipartimento di Endocrinologia e Metabolismo, Università degli Studi, Pisa Boi Francesco Endocrinologia, Dipartimento di Scienze Mediche Internistiche M. Aresu. Università degli Studi, Cagliari Calogero Aldo E. Dipartimento di Scienze Biomediche, Università degli Studi, Catania Calvanese Anna Unità Complessa Endocrinologia, Università degli Studi “La Sapienza”, Roma Capaldo Brunella Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi “Federico II”, Napoli Castagna Maria Grazia Dipartimento di Medicina Interna, Scienze EndocrinoMetaboliche e Biochimica, Sezione di Endocrinologia e Malattie Metaboliche, Università degli Studi, Siena Cetani Filomena Dipartimento di Endocrinologia e Metabolismo, Università degli Studi, Pisa Chiavetta Agatina Dipartimento di Medicina Interna e Medicina Specialistica, Università degli Studi, Catania Cicala Maria Verena U.O. di Endocrinologia, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università degli Studi, Padova Endocrinologia.indd 9 IX De Bellis Annamaria Cattedra di Endocrinologia, Seconda Università degli Studi, Napoli Esposito Katherine Dipartimento di Geriatria e Malattie del Metabolismo, Seconda Università degli Studi, Napoli Fabbri Andrea U.O.C. di Endocrinologia, Ospedale S. Eugenio e CTO, Roma Faggiano Antongiulio Dipartimento di Endocrinologia e Oncologia Molecolare e Clinica, Università degli Studi “Federico II”, Napoli Falchetti Alberto U.O. di Malattie del Metabolismo Minerale e Osseo, AOUC, Università degli Studi, Firenze Faricelli Barbara Dipartimento di Medicina Interna e Scienze dell’Invecchiamento (CeSI) Università degli Studi “G. d’Annunzio”, Chieti-Pescara Ferolla Piero Dipartimento di Medicina Interna, Sezione di Medicina Interna e Scienze Endocrine e Metaboliche, Università degli Studi, Perugia Ferone Diego Cattedra di Endocrinologia DiSEM, Università degli Studi, Genova Formoso Gloria Dipartimento di Medicina Interna e Scienze dell’Invecchiamento (CeSI) Università degli Studi “G. d’Annunzio”, Chieti-Pescara Francucci Cristiano M. Clinica di Endocrinologia e Malattie del Ricambio, Università Politecnica delle Marche, Ancona Gambineri Alessandra U.O.C. di Endocrinologia, Policlinico S. Orsola-Malpighi, Università degli Studi “Alma Mater Studiorum”, Bologna Gasco Valentina Divisione di Endocrinologia, Diabetologia e Metabolismo, Università degli Studi, Torino Gasperi Maurizio Cattedra di Endocrinologia, Università degli Studi, Molise Ghizzoni Lucia Divisione di Endocrinologia, Diabetologia e Metabolismo, Università degli Studi, Torino Gilio Barbara Dipartimento di Fisiopatologia Medica, Policlinico “Umberto I”, Università degli Studi “La Sapienza”, Roma Giusti Massimo Cattedra di Endocrinologia DiSEM, Università degli Studi, Genova Guccione Laura Unità di Endocrinonologia, Diabetologia e Malattie Metaboliche Università degli Studi “Tor Vergata”, Roma Gullo Damiano Scuola di Specializzazione di Endocrinologia, Università degli Studi, Catania Iaccarino Mirella Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi “Federico II”, Napoli 21-10-2010 17:52:31 X Editors, Autori e Collaboratori Latrofa Francesco Dipartimento di Endocrinologia, Università degli Studi, Pisa Laviola Luigi Dipartimento dell’Emergenza e dei Trapianti di Organi, Sezione di Medicina Interna, Endocrinologia e Malattie Metaboliche, Università degli Studi “Aldo Moro”, Bari Le Moli Rosario Dipartimento di Medicina Interna e Medicina Specialistica, Università degli Studi, Catania Macchia Paolo Emidio Dipartimento di Endocrinologia e Oncologia, Università degli Studi “Federico II”, Napoli Manfrini Silvia Area di Endocrinologia e Diabetologia, Università degli Studi “Campus Bio-Medico”, Roma Masi Laura U.O. di Malattie del Metabolismo Minerale e Osseo, AOUC, Università degli Studi, Firenze Mazziotti Gherardo Servizio di Endocrinologia, A.O. Spedali Civili di Brescia, P.O. di Montichiari Milone Francesco Dipartimento di Endocrinologia e Oncologia Molecolare e Clinica, Università degli Studi “Federico II”, Napoli Mondello Teresa Dipartimento di Medicina Interna e Terapia Medica, Università degli Studi, Pavia Motta Cecilia U.O.C. di Endocrinologia dell’Ospedale Sant’Andrea, Università degli Studi “La Sapienza”, Roma Napolitano Giorgio Cattedra e Scuola di Specializzazione di Endocrinologia Dipartimento di Medicina e Scienze dell’Invecchiamento, Università degli Studi “G. d’Annunzio”, Cheti-Pescara Nerozzi Dina Dipartimento di Neuroscienze, Università degli Studi “Tor Vergata”, Roma Nigro Angela Dipartimento di Medicina Interna e Medicina Specialistica, Università degli Studi, Catania Orio Francesco Dipartimento di Endocrinologia e Oncologia Molecolare e Clinica, Università degli Studi “Federico II”, Napoli Papi Giampaolo Cattedra di Endocrinologia, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma Pappalardo Maria Angela Scienze Endocrinologiche e Metaboliche sperimentali. Università degli Studi, Messina Parenti Gabriele Dipartimento di Fisiopatologia Clinica, Unità di Endocrinologia, Università degli Studi, Firenze Patalano Anna U.O. di Endocrinologia, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università degli Studi, Padova Pecori Giraldi Francesca Cattedra di Endocrinologia, Ospedale San Luca I.R.C.C.S., Istituto Auxologico Italiano, Università degli Studi, Milano Piantanida Eliana Divisione di Endocrinologia, Università degli Studi dell’Insubria, Varese Endocrinologia.indd 10 Pichiri Isabella Endocrinologia e Metabolismo, Azienda Ospedaliera Universitaria, Università degli Studi, Verona Pivonello Rosario Dipartimento di Endocrinologia e Oncologia Molecolare e Clinica, Università degli Studi “Federico II”, Napoli Porcelli Teresa Servizio di Endocrinologia, Centro Osteoporosi dell’A.O. Spedali Civili di Brescia, P.O. di Montichiari Romanelli Francesco Dipartimento di Fisiopatologia Medica, Università degli Studi “La Sapienza”, Roma Ruggeri Rosaria Maddalena U.O.C. di Endocrinologia AOU Policlinico G. Martino, Università degli Studi, Messina Salvatore Domenico Dipartimento di Endocrinologia e Oncologia, Università degli Studi “Federico II”, Napoli Sansone Andrea Dipartimento di Fisiopatologia Medica, Università degli Studi “La Sapienza”, Roma Sava Lidia Dipartimento di Medicina Interna e Medicina Specialistica, Università degli Studi, Catania Scaltriti Sara Dipartimento di Medicina, Endocrinologia, Metabolismo e Geriatria, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia Sciacca Laura Dipartimento di Medicina Interna e Medicina Specialistica, Università degli Studi, Catania Sinisi Antonio Agostino Cattedra di Endocrinologia, Seconda Università degli Studi, Napoli Stigliano Antonio U.O.C. di Endocrinologia dell’Ospedale Sant’Andrea, Università degli Studi “La Sapienza”, Roma Tanda Maria Laura Dipartimento di Medicina Clinica, Divisione di Endocrinologia, Università degli Studi dell’Insubria, Varese Toselli Lucia Dipartimento di Fisiopatologia Medica, Policlinico “Umberto I”, Università degli Studi “La Sapienza”, Roma Tramontana Paola Dipartimento di Medicina Interna e Medicina Specialistica, Università degli Studi, Catania Ulisse Salvatore Unità Complessa Endocrinologia, Università degli Studi “La Sapienza”, Roma Vignozzi Linda Unità di Medicina della Sessualità e Andrologia, Università degli Studi, Firenze Zatelli Maria Chiara Sezione di Endocrinologia, Dipartimento di Scienze Biomediche e Terapie Avanzate, Università degli Studi, Ferrara 21-10-2010 17:52:31 Indice 1. PRINCIPI DI ENDOCRINOLOGIA ................................... 1 Apoplessia ipofisaria ....................................................................... 49 Sindrome di Sheehan ................................................................... 49 (L. Bartalena, E. Piantanida) Sintesi e meccanismo d’azione degli ormoni .......... 4 (F. Trimarchi, E. Martino, M. Gasperi) Modalità di trasmissione del segnale ormonale alla cellula bersaglio ..................................................................................... 6 Azione degli ormoni che agiscono a livello nucleare ........................................................................................................ 7 Azione degli ormoni che agiscono per mezzo di un recettore di membrana ................................................... 7 Recettori ormonali e resistenze ormonali .................... 8 3. MALATTIE DELLA TIROIDE .................................................. 51 Recettori di membrana ................................................................... 9 Recettori nucleari .............................................................................. 11 Resistenza all’azione degli ormoni .................................... 13 2. MALATTIE IPOTALAMO-IPOFISARIE ....................... 17 Tiroiditi ............................................................................................................ 74 Ipopituitarismo ....................................................................................... 21 (L. Chiovato, T. Mondello) (V. Gasco, G. Aimaretti, E. Ghigo) Tiroidite cronica autoimmune ............................................... 74 Tiroiditi autoimmuni transitorie ............................................ 75 Tiroidite subacuta .............................................................................. 76 Tiroidite suppurativa acuta e rare forme di infezioni tiroidee .......................................................................... 77 Tiroidite di Riedel .............................................................................. 77 Tumori maligni della tiroide ..................................................... 78 Ipofisiti ............................................................................................................ 26 Ipofisite linfocitaria (LYH) ........................................................... 26 Tumori ipofisari secernenti ........................................................ 29 Acromegalia ........................................................................................... 30 Prolattinoma .......................................................................................... 32 Malattia di Cushing .......................................................................... 34 Adenomi ipofisari non funzionanti e rari tumori della regione sellare ..................................................... 37 (L. Persani) Adenomi ipofisari non funzionanti (ANF) e gonadotropino-secernenti (GH-OMA) ...................... 37 Adenomi ipofisari secernenti TSH (TSH-OMA) ............................................................................................ 38 Craniofaringiomi ................................................................................. 40 Diabete insipido ................................................................................... 40 (G. Napolitano, F. Monaco) Ipertiroidismo e tireotossicosi ............................................... 68 (L. Bartalena, M.L. Tanda) (G. Lombardi, R. Pivonello, F. Orio) Ipotiroidismo ............................................................................................ 62 (G. Fenzi, P.E. Macchia, D. Salvatore) (A. Bellastella, G. Bellastella, A. De Bellis) Morfologia funzionale ................................................................... 51 Sintesi della tireoglobulina e secrezione degli ormoni tiroidei ....................................................................... 54 Adattamento alla carenza iodica ......................................... 56 Effetti degli ormoni tiroidei ....................................................... 56 Gozzo ................................................................................................................ 57 (P. Vitti, F. Latrofa, A. Pinchera) Note di anatomia e di fisiologia .......................................... 17 (M. Arosio) Note di anatomia e fisiologia ................................................. 51 (F. Trimarchi, M.A. Pappalardo, R.M. Ruggeri) (F. Bogazzi, S. Del Prato, E. Martino) Emergenze ipofisarie ....................................................................... 48 (R. Cordera) Classificazione degli ormoni ....................................................... 1 Pineale ........................................................................................................ 43 Valutazione endocrina dell’ipofisi ...................................... 43 (F. Pacini, M.G. Castagna, V. Belardini), (M. D’Armiento, A. Calvanese, S. Ulisse) Endocrinologia.indd 11 Emergenze tiroidee da carenza o da eccesso di ormoni tiroidei ....................................................................................... 88 (G. Papi, A. Pontecorvi) Coma mixedematoso ................................................................... 88 Crisi tireotossica .................................................................................. 90 Effetti compressivi da gozzo .................................................... 91 4. MALATTIE DELLE PARATIROIDI E DEL METABOLISMO CALCIO-FOSFORO ........ 93 Note di anatomia e fisiologia ................................................. 93 (C. Marcocci, C. Banti, F. Cetani) (F. Minuto, M. Giusti, D. Ferone) Sistema ipotalamo-ipofisario: diagnostica morfofunzionale ................................................................................................ 43 Test dinamici ......................................................................................... 44 Carcinoma differenziato della tiroide .............................. 80 Valutazione endocrina della tiroide ................................. 85 Ipoparatiroidismo ................................................................................ 94 (C. Marcocci, C. Banti, F. Cetani)........................................................ Pseudoipoparatiroidismo ........................................................... 97 21-10-2010 17:52:31 XII Indice Iperparatiroidismo .............................................................................. 98 (C. Marcocci, C. Banti, F. Cetani) Iperparatiroidismo primario ...................................................... 98 Iperparatiroidismo secondario ............................................ 101 Iperparatiroidismo terziario .................................................... 102 Osteomalacia e osteoporosi ................................................. 102 Insufficienza surrenalica acuta ............................................ 140 Feocromocitoma: approccio in emergenza ........... 141 6. IPERTENSIONI ENDOCRINE .......................................... 143 (A. Patalano, M.V. Cicala, F. Mantero) (G. Mazziotti, T. Porcelli, A. Giustina) Feocromocitoma ............................................................................. 143 Iperaldosteronismo primario (IP) .................................... 144 Deficit di 11β-idrossilasi (P-450C11) ......................... 145 Sindrome da apparente eccesso di mineralcorticoidi (AME) ........................................................... 146 Sindrome di Liddle ....................................................................... 146 Sindrome di Geller ....................................................................... 146 Sindrome di Cushing .................................................................. 146 Ipertensione nefrovascolare (INV) ................................. 148 Resistenza da glucocorticoidi .............................................. 149 Ipertiroidismo .................................................................................... 149 Ipotiroidismo ...................................................................................... 149 Acromegalia ........................................................................................ 149 Iperparatiroidismo ......................................................................... 150 Osteomalacia ..................................................................................... 102 Osteoporosi ......................................................................................... 104 Altre patologie ossee di interesse endocrino ..... 106 (C.M. Francucci, M. Boscaro) Malattia di Paget ............................................................................. 106 Osteomalacia oncogenica [tumor-induce osteomalacia (TIO)] ................................................................. 107 Rachitismo ipofosfatemico familiare legato al cromosoma X [X-linke hypophosphatemic rickets (XLH)] ..................................................................................... 107 Osteogenesi imperfetta (OI) ............................................... 108 Valutazione endocrina del metabolismo calcio-fosforo ......................................................................................... 108 (A. Falchetti, M.L. Brandi) Fisiologia del ricambio calcio-fosforo ........................... 108 Emergenze del metabolismo del calcio ................. 110 (L. Masi, M.L. Brandi) Ipercalcemia ....................................................................................... 110 Ipocalcemia ......................................................................................... 113 7. MALATTIE DEL SISTEMA RIPRODUTTIVO MASCHILE ............................................................................................. 151 Note di anatomia e fisiologia .............................................. 115 (M. Mannelli, G. Parenti) Anatomia e biochimica ............................................................. 115 Regolazione della secrezione corticosurrenalica ........................................................................... 116 Regolazione della midollare surrenalica .................... 117 Azioni biologiche degli ormoni corticosurrenalici ............................................................................. 117 Azioni biologiche delle catecolamine .......................... 118 Iperplasia surrenalica congenita ....................................... 118 (V. Toscano, A. Stigliano) Iposurrenalismo ................................................................................. 120 Ipersurrenalismo ............................................................................... 126 (M. Terzolo) Feocromocitoma ............................................................................... 131 Tumori testicolari .............................................................................. 171 (F. Lombardo, B. Gillio) 8. MALATTIE DEL SISTEMA RIPRODUTTIVO FEMMINILE .......................................................................................... 173 Note di anatomia e fisiologia .............................................. 173 (F. Romanelli, A. Sansone, A. Lenzi) Valutazione endocrina del corticosurrene e della midollare del surrene .............................................. 135 Endocrinologia.indd 12 Valutazione endocrina della funzione testicolare ................................................................................................. 168 (L. Vignozzi, M. Maggi, F. Forti) (M. Mannelli, G. Parenti) Valutazione endocrina in condizioni basali ............. 135 Valutazione endocrina mediante test provocativi o inibitori ................................................................... 138 Disfunzione erettile ........................................................................ 164 (E.A. Jannini) (F. Pecori Giraldi, F. Cavagnini) Infertilità maschile ........................................................................... 161 (L. Gandini, L. Toselli) (F. Pecori Giraldi, F. Cavagnini) Ipersurrenalismo da glicocorticoidi ................................ 126 Ipersurrenalismo da mineralcorticoidi ......................... 127 Tumori surrenalici non funzionanti ............................... 129 Testicolo .................................................................................................. 152 Epididimo .............................................................................................. 152 Dotti deferenti ................................................................................... 153 Prostata e vescichette seminali ......................................... 153 Fisiologia della spermatogenesi ........................................ 153 Ipogonadismi maschili ................................................................ 155 (L. Vignozzi, M. Maggi, G. Forti) (M. Boscaro, G. Arnaldi) Note di anatomia e fisiologia .............................................. 151 (C. Foresta) 5. MALATTIE DEL SURRENE .................................................. 115 Emergenze nelle patologie surrenaliche ................. 140 (M.V. Cicala, A. Patalano, F. Mantero) Disturbi del ciclo femminile: amenorree ................ 176 (V. Toscano, C. Motta) Iperandrogenismo femminile ............................................. 178 (R. Pasquali, A. Gambineri) Sindrome della policistosi ovarica ................................... 179 Iperplasia surrenale congenita da deficit di 21-idrossilasi ................................................................................ 182 21-10-2010 17:52:31 Indice Modificazioni endocrine nella gravidanza fisiologica .............................................................................................. 240 Endocrinologia fetale .................................................................. 241 Tiroide: unità feto-placentare .............................................. 241 Malattie endocrine in gravidanza .................................... 242 Menopausa ............................................................................................. 183 (A.A. Sinisi, M. Battaglia, A. Bellastella) Valutazione diagnostica dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio .............................................................. 186 (A.F. Radicioni) Valutazione della secrezione endocrina dell’ovaio ............................................................................................... 186 Valutazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio ........ 188 Tumori dell’ovaio .............................................................................. 189 16.SINDROMI POLIENDOCRINE AUTOIMMUNI (SPA) ............................................................................................................. 247 (S. Mariotti, F. Boi) (C. Moretti, L. Guccione) 9. DISORDINI DELLO SVILUPPO PUBERALE ............................................................................................. 195 (A.E. Calogero, R. D’Agata) Pubertà precoce ................................................................................ 195 Pubertà ritardata ............................................................................... 198 Ritardo costituzionale di crescita e pubertà ........... 198 Ritardo puberale da cause patologiche ..................... 199 17. SECREZIONI ORMONALI ECTOPICHE ............... 255 (M. C. Zatelli, E. degli Uberti) 18.MALATTIE DEL METABOLISMO GLUCIDICO .......................................................................................... 261 (G. Frajese, D. Nerozzi) 11.DISORDINI DELL’ACCRESCIMENTO .................... 209 (V. Gasco, L. Ghizzoni, E. Ghigo) Bassa statura ..................................................................................... 209 Alta statura ........................................................................................... 214 Complicanze microangiopatiche ..................................... 294 Complicanze oculari ................................................................... 294 Complicanze renali ...................................................................... 295 Complicanze neurologiche ................................................... 297 Complicanze macroangiopatiche ................................... 299 Complicanze non vascolari .................................................. 302 Valutazione clinica nel diabete ......................................... 303 (P. Pozzilli, S. Manfrini) Carcinoma della mammella ................................................. 231 Carcinoma della prostata ........................................................ 234 Sindromi endocrine paraneoplastiche ........................ 237 15.ORMONI E GRAVIDANZA .................................................. 239 Endocrinologia.indd 13 Chetoacidosi ...................................................................................... 289 Sindrome iperglicemica iperosmolare (coma iperosmolare non chetoacidosico) ............. 292 Ipoglicemia nel paziente diabetico ............................... 293 Complicanze croniche del diabete ............................... 294 (P. Fioretto, R. Vettor) (A. Lenzi, A. Fabbri) Impianto, placenta e ormoni gravidici ......................... 239 Complicanze acute del diabete ........................................ 289 (B. Capaldo, M. Iaccarino, G, Riccardi) (F. Santeusanio, P. Ferolla) (S. Scaltriti, M. Simoni, C. Carani) Diabete di tipo 2 ............................................................................. 277 (S. Squatrito, P. Tramontana, M.L. Arpi) 13.NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE (MEN) ......................................................................................................... 225 14.ORMONI E CANCRO ............................................................... 231 Classificazione ................................................................................... 267 Diabete di tipo 1 ............................................................................. 270 (C. Giordano, A. Galluzzo) (A. Colao, A. Faggiano, F. Milone) Neoplasia endocrina multipla tipo 1 (MEN-1) ...... 225 Neoplasia endocrina multipla tipo 2 (MEN-2A e MEN-2B) .......................................................................................... 228 Neoplasie endocrine multiple di tipo misto .......... 230 Il glucosio come fonte di energia .................................... 261 Azioni dell’insulina e meccanismi molecolari coinvolti .................................................................................................. 262 Regolazione della secrezione insulinica ................... 263 L’omeostasi glucidica durante il digiuno e dopo un pasto ............................................................................ 264 Controllo integrato dell’omeostasi glicemica ....... 265 Diabete mellito ................................................................................... 267 (V. Pezzino, A. Chiavetta, R. Le Moli) 12.TUMORI NEUROENDOCRINI ....................................... 217 Note di anatomia e fisiologia .............................................. 217 Tumori gastro-entero-pancreatici ..................................... 220 Tumori toracici .................................................................................. 222 Tumori neuroendocrini ............................................................. 223 Note di fisiologia ............................................................................... 261 (F. Giorgino, L. Laviola) 10.DISORDINI DELLA DIFFERENZIAZIONE SESSUALE .............................................................................................. 203 Aspetti genetici e morfologici della differenziazione sessuale ..................................................... 204 Ruolo degli ormoni nella differenziazione sessuale cerebrale ....................................................................... 204 Quadri clinici dei disordini della differenziazione sessuale ................................................................................................. 205 Sesso psicologico: ruolo e identità di genere ...... 207 XIII Valutazione clinica iniziale ..................................................... 303 Valutazione clinica nel follow-up ..................................... 303 Valutazione clinica di altri fattori di rischio .............. 306 Valutazione clinica delle complicanze croniche ................................................................................................ 307 Valutazione psicosociale ......................................................... 309 Sindromi ipoglicemiche ............................................................. 310 (D. Gullo, M.L. Arpi, A. Belfiore) 21-10-2010 17:52:31 XIV Indice Alcaptonuria ....................................................................................... 343 Omocistinuria ................................................................................... 344 Cistinosi ................................................................................................. 344 Altri disordini del metabolismo dei carboidrati ...................................................................................... 315 (A. Belfiore, D. Gullo) Glicogenosi .......................................................................................... 315 Galattosemia ...................................................................................... 318 Intolleranza ereditaria al fruttosio .................................... 319 Mucopolisaccaridosi ..................................................... 319 19.MALATTIE DEL METABOLISMO LIPIDICO E PROTIDICO ..................................................................................... 321 Iperlipidemie ......................................................................................... 321 20.DISORDINI DEL PESO CORPOREO E DEL COMPORTAMENTO ALIMENTARE ...... 347 (R. Vigneri, L. Sava, L. Sciacca) (A. Avogaro, A. Tiengo) Gotta .............................................................................................................. 333 (A. Consoli, G. Formoso) Difetti del metabolismo proteico e amino-acidico .................................................................................. 337 (A. Consoli, G. Formoso, B. Faricelli) Difetti nel metabolismo degli aminoacidi ................ 337 Fenilchetonuria ................................................................................. 338 Tirosinemia ......................................................................................... 340 Malattia con urine a sciroppo d’acero ........................ 342 Endocrinologia.indd 14 Obesità ........................................................................................................ 352 (L. Frittitta, R. Baratta, A. Nigro) (A. Pujia) Principali forme di iperlipidemie familiari aterogene .............................................................................................. 324 Aterosclerosi .......................................................................................... 326 Note di fisiopatologia ................................................................... 347 Magrezze ................................................................................................... 357 (F. Esposito, D. Giugliano) Magrezze primitive ........................................................................ 358 Magrezze secondarie .................................................................. 359 Anoressia nervosa ......................................................................... 359 Bulimia ..................................................................................................... 361 21.SINDROME METABOLICA ................................................ 363 (E. Bonora, I. Pichiri) Domande di autovalutazione ......................................................... 373 Indice analitico ............................................................................................... 375 21-10-2010 17:52:31 1 Principi di endocrinologia OBIETTIVI DI APPRENDIMENTO •Classificazione degli ormoni. •Sintesi e meccanismo d’azione degli ormoni. •Ruolo dei recettori. INDICE Classificazione degli Ormoni L. Bartalena, E. Piantanida ........................... 1 sintesi e meccanismo d’azione degli ormoni F. Trimarchi, E. Martino, M. Gasperi ............................... 4 recettori ormonali e resistenze ormonali F. Bogazzi, S. Del Prato, E. Martino ................................. 8 Endocrinologia.indd 1 Classificazione degli Ormoni Il termine ormoni definisce classicamente le sostanze biologicamente attive secrete all’interno dell’organismo da ghiandole o strutture per questo definite endocrine. Non fanno parte del sistema endocrino quelle ghiandole i cui prodotti di secrezione vengono liberati, attraverso dotti escretori, all’esterno dell’organismo, come, ad es., le ghiandole salivari e le ghiandole sudoripare. L’Endocrinologia è la scienza che studia l’attività delle strutture endocrine e dei loro prodotti di secrezione, gli ormoni. Il concetto tradizionale di ormone implica che questi prodotti biologicamente attivi esplichino la loro azione a distanza, attraverso meccanismi diversi, sugli organi o tessuti bersaglio raggiunti attraverso il torrente ematico. L’azione ormonale richiede l’interazione con specifici recettori che possono essere localizzati sulla superficie delle cellule bersaglio (recettori di membrana) o al loro interno (recettori nucleari). In realtà, oltre alle funzioni endocrine, gli ormoni possono svolgere funzioni paracrine (azione espletate su cellule vicine alla cellula che produce l’ormone, come nel caso, ad es., di ormoni ipotalamici) o autocrine (azioni espletate sulla stessa cellula che ha prodotto l’ormone come nel caso, ad es., di ormoni prodotti dal pancreas endocrino) (Fig. 1.1). I concetti classici di endocrinologia e di ormoni hanno subìto negli ultimi decenni notevoli modificazioni. In primo luogo sono state evidenziate le strette interazioni tra le tradizionali ghiandole endocrine (ipofisi, tiroide, paratiroidi, surreni, testicoli, ovaie, pancreas endocrino) e il sistema nervoso centrale e periferico. Basti pensare, ad e s., al controllo che i centri ipotalamici esercitano sulla funzione e secrezione ipofisaria attraverso i fattori di rilascio (releasing factors o releasing hormones). Gli ormoni ipofisari, a loro volta, modulano la secrezione dei fattori di rilascio ipotalamici attraverso un meccanismo regolatorio definito feed-back, di solito negativo. Alcuni di questi fattori di rilascio (ad es., il fattore di rilascio della tireotropina ipofisaria, thyrotropin-releasing hormone, TRH) si ritrovano anche all’interno di neuroni dove verosimilmente esplicano la funzione di neurotrasmettitori. D’altra parte, neurotrasmettitori, come ad es. le catecolamine, svolgono anche una funzione endocrina come ormoni secreti dalla midollare del surrene. Il sistema endocrino ha anche una stretta interazione con il sistema immunitario. Ad esempio, gli ormoni glucocorticoidi prodotti dal corticosurrene hanno un’azione immunosoppressiva, mentre sostanze prodotte dal sistema immunitario, come le citochine e le interleuchine, sono in grado di influenzare la funzione dell’ipofisi, della tiroide, delle gonadi, dei surreni. Inoltre endocrinopatie di frequente riscontro, come il diabete mellito tipo 1 e la tiroidite di Hashimoto, sono di origine autoimmune e dovute a una perdita della tolleranza immunologica. Lo stesso può dirsi di altre endocrinopatie meno comuni, quali il morbo di 21-10-2010 17:52:31 2 Uniendo – Endocrinologia Clinica AUTOCRINA Cellula secernente e bersaglio PARACRINA ENDOCRINA Cellula secernente Cellula secernente Cellula bersaglio Cellula bersaglio Ormone Recettore di membrana Recettore nucleare σσ Fig. 1.1. Rappresentazione schematica delle diverse azioni degli ormoni: effetto endocrino (su cellule/tessuti distanti raggiunti attraverso il torrente ematico), effetto paracrino (su cellule/tessuti situati nelle vicinanze della struttura produttrice dell’ormone), effetto autocrino (autoregolazione da parte dell’ormone della cellula/struttura che lo ha prodotto). Addison, l’ipofisite autoimmune e le sindromi polighiandolari autoimmuni. Il concetto di ghiandola endocrina è stato in anni recenti rivoluzionato dalla scoperta che organi o strutture apparentemente non facenti parte della Endocrinologia classica svolgono, in realtà, anche una funzione endocrina. Basti pensare alle cellule iuxtaglomerulari renali che producono la renina, sostanza coinvolta nella regolazione della sintesi di aldosterone grazie alla trasformazione dell’angiotensinogeno in angiotensina che essa innesca. Il rene produce anche un altro ormone, l’eritropoietina, di grande importanza per l’eritropoiesi; il cuore secerne un ormone, il peptide natriuretico atriale, che influenza la natriuresi attraverso la sua azione endocrina sul rene; il fegato, facendo seguito alla stimolazione da parte dell’ormone della crescita (growth hormone, GH) produce una proteina, IGF-1 (insulin-like growth factor-1), responsabile della maggior parte degli effetti del GH. Altri esempi di secrezione ormonale “non classica” sono gli ormoni gastro-entero-pancreatici, come gastrina, ghrelin, colecistochinina, peptide vasoattivo intestinale, secretina, serotonina. Alcuni di questi ormoni vengono anche prodotti a livello del sistema nervoso centrale. Analogamente, una cellula come l’adipocita, un tempo considerata semplicemente un deposito di Endocrinologia.indd 2 grasso, può oggi a tutti gli effetti essere considerata una cellula endocrina, in quanto secerne una serie di sostanze, quali, ad es., la leptina e l’adiponectina, che esercitano una serie di effetti a distanza (ormonali) di rilevante importanza per il metabolismo energetico e la regolazione dell’appetito. Un altro importante rilievo è che, da un lato, lo stesso ormone può essere secreto da più cellule diverse (ad es., la somatostatina è secreta dalle cellule D del pancreas endocrino, dall’ipotalamo e dalle cellule C della tiroide), dall’altro una singola cellula può secernere più di un ormone (ad es., la cellula gonadotropa dell’adenoipofisi secerne sia l’ormone follicolo-stimolante o FSH che l’ormone luteinizzante o LH). Gli ormoni possono essere idrosolubili o liposolubili. Gli ormoni idrosolubili non superano la membrana cellulare della cellula bersaglio e per espletare la loro azione devono legarsi a recettori di membrana: il legame attiva una cascata di segnali intracellulari che porta alla risposta biologica. Un esempio di questa categoria di ormoni è la tireotropina o TSH, che si lega a un recettore sulla superficie della cellula follicolare tiroidea, stimolandone così il trofismo e la funzione ormonosintetica. È interessante notare che allo stesso recettore si legano nella malattia di Basedow (ipertiroidismo autoimmune) gli anticorpi antirecettore del 21-10-2010 17:52:33 1 • Principi di endocrinologia 3 Tab. 1.I – Classificazione degli ormoni in base alla sede di produzione e alla struttura chimica. Struttura chimica Sede di produzione Steroidea Ipotalamo CRH, GHRH, GnRH TRH, fattore di rilascio della prolattina (PRF), somatostatina, dopamina Ipofisi Adenoipofisi: ACTH, TSH, LH, FSH, ormone della crescita (GH), prolattina (PRL), melanostimolante (MSH) Neuroipofisi: vasopressina (AVP), ossitocina Tiroide Calcitonina (cellule C parafollicolari) Paratiroidi Paratormone (PTH) Pancreas Insulina, glucagone, somatostatina, polipeptide pancreatico (pp) Tratto gastrointestinale Gastrina, colecistochinina (CCK) secretina, polipeptide inibitore gastrico (GIP), peptide glucagone-simile (GLP-1 e GLP-2), gherlin, peptide YY, motilina, neurotensina, somastostatina, pancreastatina Surrene Corticale: cortisolo, aldosterone, diidroepiandrosterone (DHEA) Testicolo/ovaio Testosterone, diidrotestosterone, estradiolo, progesterone Inibina, ossitocina, gonadotropina corionica umana (HCG), Somatotropina corionica umana Melatonina, serotonina Cuore e vasi Peptidi natriuretici atriali (ANP, ENP, CNP), renina/ angiotensina, endotelina Rene Renina/angiotensina, eritropoietina Dopamina prostaglandine Vitamina D Tessuto adiposo Leptina, adiponectina, resistina visfatina, proteina di trasferimento degli esteri di colesterolo (CETP), proteina di legame del retinolo plasmatico (RBP), angiotensinogeno, inibitore dell’attivatore del plasminogeno (PAI-1), interleuchine (IL), tumor necrosis factor (TNF-a) Ubiquitaria Fattori di crescita e citochine: fattori di crescita insulino-simili (IGF-1, IGF-2), epidermal growth factor (EGF), fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF), fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF), nerve growth factor (NGF), granulocytemacrophage colony stimulating factor (GM-CFS) Intertleuchine (IL), tumor necrosis factor (TNF-a, TNF-b), IFN a, b, y TSH o anticorpi tireostimolanti, diretti responsabili dell’ipertiroidismo in questa tireopatia. Gli ormoni liposolubili, invece, superano la membrana cellulare e, attraverso il citoplasma, raggiungono il nucleo, dove interagiscono con specifici recettori nucleari avviando così la trascrizione dei geni da loro dipendenti. Esempi di ormoni liposolubili sono gli ormoni tiroidei e gli ormoni steroidei. Gli ormoni, classici e non classici, possono essere classificati in tre principali categorie in base alla loro struttura chimica: Endocrinologia.indd 3 Tiroxina (T4) Triiodotironina (T3) Midollare: Adrenalina noradrenalina dopamina Epifisi Cute Aminoacidica/acidi grassi Peptidica/proteica 1)ormoni peptidici; 2)ormoni derivati da aminoacidi; 3)ormoni steroidei. La tabella 1.I riporta i diversi ormoni prodotti dalle ghiandole o strutture endocrine con le loro caratteristiche chimiche. Ormoni peptidici. – Gli ormoni peptidici sono sintetizzati a seguito della trascrizione di specifici geni a livello nucleare, seguita dalla traduzione a livello del reticolo endoplasmatico e dalla maturazione 21-10-2010 17:52:33 4 Uniendo – Endocrinologia Clinica (processing) a livello dell’apparato di Golgi. Le loro dimensioni variano dai piccoli peptidi come i peptidi ipotalamici (TRH, fattore di rilascio delle gonadotropine o GnRH, fattore di stimolazione dei melanociti o MSH, vasopressina o ormone antidiuretico [ADH], ossitocina), a peptidi intermedi come, ad es., l’insulina, il glucagone, il paratormone, alle grandi glicoproteine come, ad es., il TSH e le gonadotropine (FSH e LH). Queste glicoproteine (che contengono catene oligosaccaridiche) sono formate da due subunità: la subunità α, comune ai tre ormoni, e la subunità β, specifica per ognuno di essi e responsabile della loro azione biologica. Gli ormoni possono derivare da precursori di più alto peso molecolare che vengono sottoposti ad azione proteolitica durante il processo sintetico. Ad es., la corticotropina o ACTH, l’ormone che stimola il corticosurrene, deriva da un precursore di peso molecolare assai maggiore, la proopiomelanocortina (POMC) che contiene anche MSH, β-lipotropina e altri peptidi. Anche l’insulina, che contiene due catene, deriva da un precursore di più alto peso molecolare, a singola catena polipeptidica (preproinsulina). Ormoni derivati da aminoacidi. – Questa classe di ormoni comprende le amine e gli ormoni tiroidei. Alcune amine (adrenalina o epinefrina, noradrenalina o norepinefrina, dopamina) derivano dalla tirosina, la serotonina (o 5-idrossitriptamina) e la melatonina derivano dal triptofano, la istamina dalla istidina. Gli ormoni tiroidei (iodotironine: tiroxina o tetraiodotironina o T4; triiodotironina o T3) sono ormoni iodati la cui sintesi si realizza nelle cellule follicolari tiroidee sulla molecola della tireoglobulina a partire dalla tirosina: questo aminoacido viene iodato a formare la monoiodotirosina o MIT e la diiodotirosina o DIT; MIT e DIT poi si accoppiano a formare la T3 (MIT + DIT) e la T4 (DIT + DIT). Ormoni steroidei. – Gli ormoni steroidei derivano dal colesterolo e hanno un nucleo comune noto come ciclopentanoperidrofenantrene. La sintesi degli steroidi surrenalici (glucocorticoidi, mineralocorticoidi, androgeni) avviene a livello della corteccia surrenalica, quella degli steroidi sessuali a livello delle gonadi (testicoli e ovaie) attraverso una complessa serie di reazioni enzimatiche (steroidogenesi), che a cascata portano al prodotto finale. Le prostaglandine sono derivati dell’acido arachidonico. La vitamina D, prodotta nella cute per l’azione delle radiazioni ultraviolette sul 7-deidrocolesterolo, è convertita enzimaticamente a livello epatico a 25-idrossivitamina D; quest’ultima è poi ulteriormente idrossilata, a livello del tubulo renale, nella forma più attiva, la 1,25-diidrossivitamina D. Gli ormoni peptidici/proteici sono tutti idrosolubili, gli ormoni steroidei sono tutti liposolubili, mentre gli ormoni di derivazione aminoacidica possono essere sia idrosolubili (ad es., le catecolamine) che liposolubili (ad es., gli ormoni tiroidei). Endocrinologia.indd 4 SINTESI E MECCANISMO D’AZIONE DEGLI ORMONI Il termine ormone definisce una serie di segnali chimici che includono numerose sostanze di diversa natura, quali gli ormoni peptidici (ormoni peptidici, proteici e glicoproteici) ormoni derivanti da aminoacidi (ormoni tiroidei e catecolamine) e ormoni steroidi (ormoni della corteccia surrenale, gonadici e vitamina D). La sintesi ormonale è sotto il controllo genetico, qualunque sia la natura chimica del segnale prodotto. Gli ormoni peptidici sono sintetizzati grazie al meccanismo della sintesi proteica, gli ormoni tiroidei sono prodotti all’interno di una proteina ad alto peso molecolare, la tireoglobulina e il meccanismo della steroidogenesi presuppone l’intervento di una proteina specifica (la proteina acuta steroidogenetica) e, in sequenza, di numerose proteine enzimatiche. In una semplificazione estrema si può quindi affermare che la sintesi di qualunque segnale ormonale (di natura peptidica, aminoacidica o steroidea) sia dipendente dalla sintesi di una o più proteine. Controllo genetico della sintesi ormonale. – Ogni ormone peptidico viene sintetizzato sotto il controllo di un gene codificante attraverso il complesso processo della sintesi proteica, che vede coinvolti i processi di trasduzione del segnale a livello del reticolo endoplasmico e la successiva processazione a livello dell’apparato di Golgi. In molti casi il gene dell’ormone peptidico codifica per una molecola molto più complessa (pre-ormone o pre-pro-ormone) che, per effetto dei processi intracellulari di splicing alternativo, libera il peptide attivo che progredisce fino alla secrezione, grazie a un altro peptide codificato dallo stesso gene che può fungere da trasportatore intracellulare. Un esempio paradigmatico di questo meccanismo è fornito dalla sintesi della vasopressina (AVP) o ormone antidiuretico (ADH). Il gene dell’AVP è contenuto nel cromosoma 20 dei neuroni magnicellulari dell’ipotalamo (Fig. 1.2). La trascrizione di tre esoni e la processazione a livello del reticolo endoplasmico rugoso porta alla produzione di pre-provasopressina che contiene un peptide segnale, la vasopressina, la neurofisina e un terzo peptide (GP). La provasopressina (a livello dell’apparato di Golgi) viene clivata in tre peptidi distinti, la neurofisina, la vasopressina e il GP. Le neurofisine tetramerizzate trasportano l’AVP fino alla terminazione assonica nell’ipofisi posteriore, dove, dopo l’ultimo clivaggio, AVP, neurofisine e GP passano nel liquido extracellulare, da dove raggiungono il compartimento ematico dove circolano indipendentemente l’uno dall’altro. Analoghi sono i meccanismi genetici della sintesi dell’insulina (derivante da un precursore di alto peso molecolare, la preproinsulina), dell’ormone adrenocorticotropo 21-10-2010 17:52:33 1 • Principi di endocrinologia Cromosoma 20 RNA eteronucleare Trascrizione A Splicing B Traslazione Nucleo RNA maturo Preprovasopressina Reticolo endoplasmatico rugoso 5 C D Provasopressina Apparato di Golgi granuli di neurosecrezione Microtubuli Assone (peduncolo) TRASPORTO E TetraMerizzazione NP F GP AVP NP NP NP AVP NP NP GP GP GP Terminazione assone (postipofisi) G AVP NP GP CIRCOLAZIONE σσ Fig. 1.2. Rappresentazione schematica della sintesi di vasopressina (AVP) in un neurone magnicellulare dell’ipotalamo. Il nucleo è contenuto nell’ipotalamo, l’assone decorre nel peduncolo ipofisario e la terminazione (contenente le vescicole secretorie) si trova nella post-ipofisi. Il gene, localizzato sul braccio corto del cromosoma 20, codifica, successivamente e per processi di splicing alternativo, per la pre-pro-vasopressina che nel reticolo endoplasmico rugoso viene glicosilata con clivaggio del peptide di segnale, divenendo pro-vasopressina. Questa, impaccata nei granuli secretori all’interno dell’apparto di Golgi, viene trasportata lungo il sistema neurotubulare. Durante il trasporto avviene il clivaggio enzimatico dalla pro-vasopressina a vasopressina, neurofisina e GP. Le neurofisine polimerizzano trasportando una singola molecola di ormone fino alla post-ipofisi, (sede di deposito dei granuli), da dove la vasopressina, le neurofisine e il GP vengono secreti. (ACTH), codificato da un gene (pro-opio-melanocorticotropina) che contiene, oltre all’ACTH, MSH, β-lipotropina e altri peptidi. Nei casi di eccessiva produzione di ACTH (come si verifica nei tumori ipofisari secernenti ACTH o nell’insufficienza surrenalica primitiva, cui segue, per meccanismo di feed-back negativo, un’ipersecrezione di ACTH), un segno clinico rilevante è la melanodermia (iperpigmentazione della cute) MSH dipendente, anche per la possibilità di aggancio della sequenza di MSH a quella dell’ACTH. Tutti gli ormoni peptidici, dunque, sono sotto il controllo genetico e la loro sintesi è codificata da geni complessi sotto il cui controllo vengono sintetizzati diversi peptidi correlati che posseggono differente attività biologica e che sono definiti precursori dell’ormone biologicamente attivo (pro-insulina, pro-somatostatina, pro-enkefalina, proparatormone, ecc.). Endocrinologia.indd 5 La produzione di ormoni tiroidei presuppone la sintesi di una glicoproteina di 660-kd (tireoglobulina) contenente residui specifici di tirosina che vengono iodinati, a livello della porzione apicale della cellula follicolare tiroidea, per formare la mono- e la diodotirosina (MIT e DIT). Una complessa serie di reazioni sono catalizzate da un’altra proteina enzimatica (la tireoperossidasi) che, accoppiando MIT e DIT in differenti proporzioni, portano alla formazione della tetraiodotironina (T4) e della triiodotironina (T3) che vengono depositate nella colloide (secreta nel lume follicolare) come parte della molecola della tireoglobulina (Tg). Questa, dopo appropriata idrolisi, riassorbimento attivo e digestione, libera gli ormoni iodati e gli altri composti iodati vengono riciclati per una nuova sintesi di Tg. Il complesso processo richiede l’intervento di diverse proteine tiroido-specifiche controllate da diversi fattori di trascrizione identifi- 21-10-2010 17:52:34 6 Uniendo – Endocrinologia Clinica StAR COLESTEROLO 17 -idrossilasi 17,20-liasi 17 -idrossilasi 17,20-liasi PREGNENOLONE 17-OH-PREGNENOLONE DHEA 3 -idrossisteroidodeidrogenasi 3 -idrossisteroidodeidrogenasi PROGESTERONE 17-OH-PREGNENOLONE 21-idrossilasi 21-idrossilasi DESOSSICORTICOSTERONE 11-DESOSSICORTISOLO 11 -idrossilasi 11 -idrossilasi ANDROSTENEDIONE CORTICOSTERONE CORTISOLO ALDOSTERONE mineralcorticoidi glicocorticoidi androgeni σσ Fig. 1.3. Rappresentazione schematica delle tappe della streoidogenesi surrenalica. Dopo la captazione mitocondriale attiva del colesterolo, mediata dalla proteina acuta regolatoria steroidogenetica (StAR), l’aldosterone (mineralottivo), il cortisolo (glicoattivo) e gli androgeni vengono sintetizzati attraverso l’azione coordinata di una serie di enzimi steroidogenetici. cati che stimolano la trascrizione dei geni della Tg e della tireoperossidasi. La sintesi delle catecolamine si basa su un processo di idrossilazione e decarbossilazione dell’aminoacido tirosina (che è comune ai tessuti neuroendocrini capaci di captazione dei precursori di amine e di decarbossilazione, definiti APUD), e si svolge pressoché generalmente nel citoplasma, eccetto che per l’idrossilazione della dopamina a noradrenalina, che si realizza nelle vescicole secretorie. Anche questi processi, apparentemente semplici, sono sotto il controllo dei geni che regolano la sintesi e l’espressione degli enzimi necessari per la trasformazione della L-tirosina in L-dopa e di questa in dopamina a sua volta, idrossilata a noradrenalina, viene trasformata in adrenalina per un processo catalizzato da una metiltransferasi. Anche la sintesi degli steroidi, derivati dal colesterolo è da considerarsi nel contesto del controllo genetico, in quanto l’attivazione della cascata è determinata Endocrinologia.indd 6 dalla sintesi della proteina regolatoria acuta steroido genetica (StAR) e le progressive trasformazioni dei prodotti intermedi sono determinate dall’attività di proteine enzimatiche della classe dei citocromi. Sono emblematici gli effetti del deficit di alcuni di questi enzimi che condizionano lo spostamento della cascata steroidogenetica verso prodotti per cui sono necessarie differenti enzimi (Fig. 1.3). In sostanza, quindi, pur nelle peculiarità chimiche di ognuno dei segnali ormonali sintetizzati, la sintesi ormonale è un processo sotto il controllo genetico. σσModalità di trasmissione del segnale ormonale alla cellula bersaglio Una volta raggiunto il torrente circolatorio il segnale ormonale si distribuisce in ogni distretto dell’organismo dove esercita il proprio effetto su organi o tessuti, 21-10-2010 17:52:35 1 • Principi di endocrinologia definiti bersaglio che esprimono, in relazione alla loro specifica predeterminazione genica, recettori specifici per quel dato segnale ormonale. Lo stesso meccanismo recettoriale si attiva, a livello della cellula bersaglio, anche nei casi in cui l’azione del segnale ormonale si realizza con modalità paracrina o autocrina. Se ci si riferisce alla modalità endocrina classica (secrezione da parte di una data ghiandola, passaggio del secreto nel torrente circolatorio, raggiungimento dell’organo bersaglio a distanza) si deve considerare che gli ormoni peptidici sono, per loro natura, idrosolubili, e pertanto capaci liberamente di circolare nel plasma, mentre gli steroidi e gli ormoni tiroidei sono liposolubili e pertanto non solubili nel sangue. Le catecolamine al contrario sono, come gli ormoni peptidici, solubili in acqua, caratteristica che ne permette la circolazione nel plasma. Questa caratteristica chimico-fisica condiziona quindi il trasporto del segnale ormonale nel torrente circolatorio che, nel caso degli ormoni liposolubili, implica la presenza di una proteina di trasporto (proteina vettrice) che, attraverso la circolazione, consente alla molecola ormonale il raggiungimento degli organi e tessuti bersaglio dove ciascun segnale espleta il proprio effetto biologico legandosi a un recettore e innescando una serie di passaggi metabolici intracellulari. Le proteine di trasporto per gli ormoni tiroidei (TBG) e gli steroidi (CBG, SHBG) sono globuline di sintesi epatica elettroforeticamente migranti fra le α1 e le α2 globuline. Gli ormoni idrosolubili si legano a un recettore di membrana attivando un complesso sistema a cascata, mentre quelli liposolubili attraversano la membrana cellulare e espletano il proprio effetto biologico, dopo appropriato trasporto intracitoplasmatico, a livello nucleare dove si legano a uno specifico segmento di DNA responsivo a un determinato segnale (hormone responsive element, HRE). σσAzione degli ormoni che agiscono a livello nucleare I recettori nucleari sono proteine multifunzionali capaci di trasdurre il segnale dei propri specifici ligandi grazie a un complesso meccanismo che può includere la dimerizzazione del recettore e la attivazione o disattivazione della risposta del gene bersaglio. La maggior parte dei recettori nucleari sono presenti nel nucleo anche in assenza del ligando, come nel caso degli ormoni tiroidei. Non sono invece presenti, in assenza del ligando, i recettori dei glucocorticoidi (cortisolo) che, una volta superata la membrana cellulare, viene legato nel citoplasma, e trasportato fino al recettore nucleare, a seguito di un cambio conformazionale di una proteina chaperon. La figura 1.4 rappresenta schematicamente il meccanismo dell’azione dei segnali che agiscono grazie a recettori nucleari e che comprendono gli ormoni tiroidei, gli estrogeni, il testosterone, il progesterone e i glucocorticoidi (cortisolo) Endocrinologia.indd 7 7 PRE-ORMONE (PRECURSORE LIGANDO) ORMONE (LIGANDO) EFFETTO ORMONALE TRASCRIZIONE TRASCRIZIONE mRNA mRNA EFFETTO HRE ORMONALE PROTEINA RECETTORE RECETTORE GENE ORMONORESPONSIVO σσ Fig. 1.4. Rappresentazione schematica della trasduzione del segnale da parte di ormoni e altri ligandi che agiscono attraverso recettori nucleari (hormone responsive element, HRE). e l’aldosterone. Oltre a questi segnali ormonali “tipici” altri ligandi non secreti da una ghiandola endocrina, quali la vitamina D e gli acidi retinoici condividono lo stesso meccanismo recettoriale assieme a prodotti metabolici intermedi quali gli ossisteroli, gli acidi biliari e taluni xenobiotici. Oltre agli effetti sui recettori nucleari, taluni segnali ormonali esercitano i loro effetti sul DNA mitocondriale (effetti non genomici). La T3, ad es., attiva la catena respiratoria mitocondriale incrementando il consumo di ossigeno e la produzione di calore (metabolismo basale) e condiziona l’effetto di geni/proteine coinvolti nell’eccitabilità elettrica della membrana di cardiomiociti. σσAzione degli ormoni che agiscono per mezzo di un recettore di membrana I recettori di membrana appartengono a diverse famiglie e si caratterizzano per il meccanismo molecolare che è alla base della loro funzione di segnale, come schematicamente rappresentato nella tabella 1-II. Un Tab. 1-II – Lista schematica e semplificata dei recettori di membrana, delle loro caratteristiche e dei rispettivi ligandi. Caratteristiche del recettore Ligando Legato ai canali ionici Acetilcolina a-tirosin-chinasi Insulina, IGF-1 a-chinasi-serina-treonina Inibina a-guanilato-ciclasi Fattore natriuretico atriale Accoppiati alle proteine G TSH, FSH, LH, glucagone, paratormone Di tipo citochinico GH, PRL, leptina 21-10-2010 17:52:35 8 Uniendo – Endocrinologia Clinica MESSAGGERI Primo Secondo Terzo Quarto FUNZIONE Recettore Mediatore Effettore Fattore di trascrizione Molecola Proteina Diffusibile Chinasi Proteina legante il DNA ORMONE + DAG RECETTORE PKC Fosforilazione P ORMONE + cAMP RECETTORE PKA DNA P ORMONE + Ca RECETTORE 2+ CaMK TRASCRIZIONE Nucleo Citoplasma Membrana σσ Fig. 1.5. Rappresentazione schematica di tre diverse vie di trasduzione del segnale per mezzo di recettori di membrana. Ormoni peptidici interagiscono con recettori di membrana (sensore) accoppiati a protein-chinasi-C-diacilglicerolo (PKC), alla proteinchinasi-A-AMP ciclico dipendente (PKA) e alla calcio-calmodulina. Sono generati secondi messaggeri (piccole molecole diffusibili) che condizionano la sintesi di effettori protein-chinasici che, a loro volta, fosforilano fattori di trascrizione modulando infine l’attività trascrizionale del DNA. grande numero di ormoni e di altri segnali esercitano il proprio effetto attraverso un recettore di membrana che, al contrario dei recettori nucleari (che agiscono come fattori di trascrizione), legano il segnale per mezzo di un dominio extracellulare e ne trasmettono l’azione al nucleo della cellula bersaglio, dopo complessi processi di internalizzazione attiva del complesso recettore-ligando (endocitosi) che, in certi casi, segue la dimerizzazione del recettore. Appartengono a questa famiglia i recettori a-tirosin-chinasi che includono i recettori per l’insulina e per l’IGF-I. I recettori a tirosin-chinasi sono distinti in 16 famiglie che hanno comunque in comune un meccanismo di fosforilazione di substrati e l’attivazione di una cascata di eventi che includono anche lo stimolo alla proliferazione (Fig. 1.5). Gli ormoni glicoproteici (LH, FSH, ACTH, TSH) si legano e agiscono tramite recettori di membrana accoppiati alle proteine G, il cui secondo messaggero è l’AMP ciclico. Mutazioni inattivanti (con perdita di funzione) o attivanti (con guadagno di funzione) sono state riconosciute responsabili di numerose condizioni morbose genetiche. Tali anomalie sono, in genere, a trasmissione autosomica recessiva e coinvolgono i recettori di ormoni glicoproteici ipofisari o di peptidi ipotalamici. Paradigmatico è, fra questi, il caso del diabete insipido nefrogenico (a ereditarietà, però, legata al cromosoma X) da perdita di funzione del recettore V2 della vasopressina. Oltre ad Endocrinologia.indd 8 alcune rare mutazioni attivanti con guadagno di funzione interessanti il recettore dell’ormone luteinizzante (LH), del TSH, il sensore del calcio e il recettore del paratormone, è ormai definito che la patogenesi dei noduli tiroidei funzionanti autonomamente dal TSH sia riconducibile a mutazione somatica con guadagno di funzione della proteina G accoppiata al recettore del TSH. La prolattina e l’ormone della crescita (GH) agiscono, invece, per mezzo di un recettore per le citochine. Recettori ormonali e resistenze ormonali Gli ormoni sono presenti nella circolazione sanguigna in quantità estremamente limitate (ad es., il glucosio è presente in circolo in concentrazioni dell’ordine del milligrammo, mentre gli ormoni sono presenti in concentrazioni dell’ordine nel nanogrammo o del picogrammo, cioè fino a un milione di volte inferiore a quella del glucosio); per tale motivo, le cellule, per poter rispondere in maniera specifica ed efficiente ai segnali ormonali, hanno bisogno di speciali meccanismi di risposta, rappresentati dai sistemi recettoriali. Possono essere identificati due principali forme di risposta degli organi bersaglio all’azione ormonale. 21-10-2010 17:52:35 1 • Principi di endocrinologia Una di queste avviene attraverso l’interazione degli ormoni (in genere, glicoproteine, peptidi e catecolamine) attraverso un recettore di membrana; l’altro meccanismo coinvolge ormoni di piccole dimensioni come gli ormoni steroidei, tiroidei e la vitamina D, i quali entrano rapidamente all’interno delle cellule bersaglio e interagiscono con specifici recettori endocellulari. Ciò che permette che una piccola quantità di ormone sia in grado di determinare una risposta biologica specifica è la sua affinità e specificità di legame al recettore e l’attività del recettore stesso. Al di là dei differenti meccanismi di azione degli ormoni che interagiscono con i recettori di membrana e di quelli che interagiscono con i recettori nucleari, vi sono dei principi generali che possono essere applicati a qualsiasi interazione ormone-recettore. –– Specificità di legame. – Il legame dell’ormone con il proprio recettore avviene in maniera specifica; ad es., gli ormoni glicoproteici (TSH, LH, FSH, hCG) sono formati da due catene polipeptidiche, di cui una (la catena a) è comune, mentre la catena b è distinta ed è quella che conferisce la specificità; ciò significa che il TSH interagisce solo con il recettore per il TSH con alta specificità, mentre interagisce con il recettore per LH e FSH in misura minima e con effetti biologici trascurabili. Tuttavia, in condizioni particolari, quali la gravidanza, concentrazioni sieriche molto elevate di hCG stimolano il recettore per il TSH e possono determinare un modesto aumento dei livelli circolanti degli ormoni tiroidei. –– Alta affinità di legame. – Ciò significa che gli ormoni possono legarsi al proprio recettore a concentrazioni molto basse che, in linea generale, corrispondono a quelle circolanti e che sono dell’ordine di 10-12 e 10-9 M; l’associazione e la dissociazione dell’ormone dal proprio recettore avvengono 9 in maniera bi-direzionale, in maniera tale che il numero di recettori occupati dall’ormone dipende dalla concentrazione dell’ormone e dall’affinità del recettore per l’ormone. È quindi facilmente comprensibile come un determinato effetto biologico possa manifestarsi se uno specifico recettore è espresso in un determinato organo o tessuto (ad es., il recettore per l’ACTH è espresso esclusivamente sulla superficie delle cellule della corticale del surrene, rendendo il cortico-surrene un bersaglio unico per l’ACTH; all’opposto, i recettori per il GH sono distribuiti nelle cellule di tutto l’organismo, determinando una risposta generalizzata). σσRECETTORI DI MEMBRANA I recettori di membrana possono essere distinti in quattro famiglie principali (Tab. 1-III): 1)Recettori accoppiati alle G protein [G-proteincoupled receptor (GPCR). – Questi recettori sono costituiti da una singola catena polipeptidica che forma sette domini attraverso la membrana citoplasmatica (Fig. 1.6). A questa famiglia di recettori si legano vari ormoni quali, ad es., TRH, somatostatina, PTH, LH, catecolamine, e alcuni elementi minerali come il calcio. Si ritiene che le regioni trans-membrana di questo gruppo di recettori formino una sorta di canali idrofobici all’interno dei quali possano alloggiare specifici ormoni. In seguito all’interazione dell’ormone con il sito di legame recettoriale, il recettore subisce un cambiamento di conformazione a livello del dominio intracellulare che diventa così disponibile per il legame con le G-protein. Le G-protein sono una famiglia di proteine che hanno la capacità di legare nucleotidi guanosinici (GTP e GDP) forman- Tab. 1-III – Classificazione dei recettori di membrana. Recettore Segnale Recettori accoppiati alle G-protein [G protein-coupled seven transmembrane receptor (GPCR)] TSH, FSH, LH, ACTH, MSH, PTH, GHRH, CRH, glucagone Canali del calcio TRH, GnRH Gq, G11 a-adrenergico Giα b-adrenergico Gsα, adenilato-ciclasi Recettori tirosino-chinasici IGF-1, insulina Tirosino-chinasi, IRS Nerve growth factor, epidermal growth factor Tirosino-chinasi, Ras Recettori delle citochine GH, PRL Janus kinase, tirosino-chinasi Recettori serino-chinasici Transforming growth factor β, anti-mullerian hormone, activine Endocrinologia.indd 9 Serino-chinasi 21-10-2010 17:52:35 10 Uniendo – Endocrinologia Clinica Ormone s Gs Ormone i R Gi Adenil Ciclasi GTP ATP cAMP R GTP Protein-chinasi Fosfodiesterasi AMP Risposta cellulare σσ Fig. 1.6 Il legame dell’ormone al recettore determina un cambiamento conformazionale che permette il legame a subunità con attività stimolatoria (s) o inibitoria (i). Come conseguenza si verifica l’attivazione dell’attività atpasica e l’innesco delle vie a valle. do un complesso etero-trimerico costituito dalla subunità alfa e dalle subunità b-g. La subunità a contiene un sito di legame per i nucleotidi guanosinici e possiede un’attività di idrolisi che determina la trasformazione di GTP in GDP; le subunità b-g sono strettamente associate e hanno la funzione di regolare l’attività della subunità alfa. L’attività delle G-protein è regolata da un ciclo che coinvolge l’idrolisi di una molecola di GTP e l’interazione dell’a subunità con il complesso delle subunità b-g. Il legame dell’ormone al recettore determina la dissociazione della molecola di GDP, lasciando vacante il sito di legame per il residuo guanosinico, e permettendo in questo modo che la subunità a possa legare una molecola di GTP, dissociandosi dal complesso formato dalle subunità b-g. In questa condizione molecolare, la subunità alfa è attiva ed è in grado di trasmettere il messaggio ormonale mediante l’attivazione di vari enzimi, come l’adenilato-ciclasi o la fosfolipasi C. In conseguenza dell’idrolisi della molecola di GTP in GDP si verifica una nuova associazione del complesso formato dalle subunità b-g con la subunità a, che viene così a trovarsi in un nuovo stato di inattività. Si conoscono almeno dodici isoforme della subunità a (G-a) con differenti azioni; ad es., la subunità G-aq è in grado di attivare la via della fosfolipasi C, che porta alla formazione di diacilglicerolo e inositolo Endocrinologia.indd 10 trifosfato, che determina, a sua volta, l’attivazione della protein-chinasi-C e il rilascio di calcio intracellulare; all’opposto, la subunità G-as e la subunità G-ai hanno un effetto di stimolazione e di inibizione sull’adenilato-ciclasi, un enzima che regola la produzione cellulare di AMP ciclico, il secondo messaggero che determina l’attivazione della via della protein-chinasi-A. 2)Recettori con attività tirosino-chinasica. – Sono i recettori per i vari fattori di crescita tra i quali l’insulina, l’IGF-1, nerve growth factor, fibroblast growth factor epidermal growth factor. Il sito di legame per l’ormone (o fattore di crescita) è costituito da un dominio extracellulare molto ricco di residui cisteinici. Il legame dell’ormone con il recettore comporta l’auto-fosforilazione della subunità β con conseguente ancoraggio dei substrati del recettore insulinico (IRS-1, -2, -3, -4…) responsabili dell’interazione con mediatori a valle quali la fosfo-inositol-3-chinasi (PI3-K) e la fosfatidil-inositol-3,4,5fosfato dipendente chinasi-1 (PDK-1). L’attivazione di PI3-K è seguita dall’autofosforilazione della protein-chinasi B/Akt che a sua volta genera una cascata di chinasi coinvolte nella trasduzione del segnale insulinico sul trasporto e fosforilazione del glucosio, sulla glicolisi e sulla sintesi di glicogeno e proteine. Il recettore per le tirosino-chinasi svolge anche un ruolo essenziale nella regolazione della crescita tramite l’attivazione della via ERK/MAPK. 21-10-2010 17:52:36 1 • Principi di endocrinologia 3)Famiglia dei recettori delle citochine. – L’interazione dell’ormone con il recettore delle citochine innesca un meccanismo di auto fosforilazione del recettore, in maniera analoga a quanto avviene per il recettore delle tirosino-chinasi. In seguito all’autofosforilazio ne, si verifica l’attivazione di un sistema di chinasi intracellulari tra cui JAK (janus kinases) che a loro volta sono in grado di catalizzare la fosforilazione di specifici membri della famiglia STAT (signal transduction and activators of transcription) e anche altre vie (ad es., MAPK, PI3-K, Ras). Le proteine STAT, così attivate, sono in grado di migrare dal citoplasma al nucleo e di modulare l’espressione di geni sensibili; la sensibilità a STAT è data dalla presenza nel promotore dei geni bersaglio di sequenze nucleotidiche specifiche a cui possono legarsi le proteine STAT. I recettori delle citochine sono dunque recettori di membrana che hanno, come tutti i recettori di superficie cellulare, un’azione rapidissima che si esplica attraverso modificazioni dell’attività di enzimi o proteine, tramite il meccanismo della fosforilazione; in aggiunta, attraverso le proteine della famiglia STAT, questi recettori sono in grado di dare risposte più tardive che si esplicano attraverso la regolazione della trascrizione genica, come avviene, tipicamente, per i recettori nucleari (Fig. 1.7). 4)Recettori delle serino-chinasi. – È attraverso questi recettori che le activine, il transforming growth 11 factor b, mullerian-inhibiting substance (MIS, o ormone anti-mulleriano) e bone morphogenic proteins (BMP) esercitano le proprie azioni. I recettori delle serino-chinasi sono costituiti da due subunità (tipo I e II) e propagano il segnale ormonale attraverso l’attivazione delle proteine smad; le proteine sma hanno un duplice ruolo analogamente a quanto descritto per le proteine STAT; infatti, propagano il segnale ormonale all’interno della cellula e agiscono anche da fattori di trascrizione nucleari. Questi recettori veicolano azioni pleiomorfe di vari fattori di crescita che esplicano la propria azione prevalentemente a livello locale (azione paracrina e autocrina). σσRECETTORI NUCLEARI I recettori nucleari sono raggruppati nella grande famiglia (comprende oltre 100 recettori) dei recettori per gli ormoni steroidei e tiroidei. Molti recettori sono definiti orfani perché non è ancora stato identificato un ligando naturale. Tutti hanno in comune lo stesso meccanismo d’azione che consiste nel modulare la trascrizione di geni sensibili. In linea generale, i recettori di questa super-famiglia possono essere divisi sulla base della loro localizzazione cellulare che, in assenza di ligando (cioè dell’ormone), è rappresentata dal citoplasma (ad es., il recettore per gli androgeni o per i glucocorticoidi) o dal nucleo (ad es., il recettore Citochina per gli ormoni tiroidei). Sebbene il meccanismo d’azione dei recettori con localizzazione Dimerizzazione del recettore citoplasmatica e di quelli con localizzazione nucleare consista nella regolazione trascrizionale in presenza di ligando, in assenJAK JAK JAK JAK Fosforilazione dei za di ormone esercitano effetti residui tirosinici differenti. Infatti, i geni target P P per i glucocorticoidi, quando il recettore non è legato al cortisolo e si trova nel citoplasma, P P avranno una loro espressione Recruitment Dimerizzazione del recettore di STAT di base che non è influenzata dal recettore dei glucocorticoidi; quando il cortisolo si lega al recettore per i glucocorticoidi, la trascrizione genica aumenSTAT ta. All’opposto, i recettori che P P si trovano nel nucleo anche in assenza del proprio ligando, esercitano una funzione di repressione genica. Ad esempio, il recettore nucleare per gli σσ Fig. 1.7. In seguito al contatto dell’ormone, il recettore subisce un processo di ormoni tiroidei in assenza di dimerizzazione e di autofosforilazione. In seguito alla fosforilazione delle chinasi Janus si verifica l’attivazione delle proteine STAT che possono migrare nel nucleo e regolare triiodotironina è associato alla sequenza specifica di DNA del l’espressione di geni sensibili. Endocrinologia.indd 11 21-10-2010 17:52:36 12 Uniendo – Endocrinologia Clinica promotore dei geni sensibili agli ormoni tiroidei, e determina una riduzione dell’attività trascrizionale basale di quel gene. Quindi, anche in assenza di ormone, il recettore per gli ormoni tiroidei, esercita una funzione di regolazione genica riducendo l’espressione basale dei geni sensibili. Quando la triiodotiroinina si lega al recettore per gli ormoni tiroidei, viene abolito l’effetto inibitorio esercitato dal recettore non legato portando l’espressione genica al livello basale (che si avrebbe in assenza di recettore); inoltre, si verifica un ulteriore aumento della trascrizione genica determinando quindi, non solo una “de-repressione”, ma anche una vera e propria attivazione. Inoltre, gli ormoni che agiscono attraverso i recettori nucleari, possono regolare il livello di espressione delle proteine che fanno parte delle vie di trasduzione del segnale da parte dei recettori di membrana, rappresentando così un esempio di interazione tra recettori nucleari e recettori di membrana. dimeri potranno legarsi preferibilmente a HRE con struttura “direct repeat”. La specificità di legame del recettore al DNA è quindi dovuta: 1) alla sequenza nucleotidica di HRE; 2) all’orientamento degli emisiti che costituiscono HRE; 3) al numero di nucleotidi interposti tra i due emisiti dell’HRE. Ad esempio, il recettore attivato dai proliferatori dei perossisomi, il recettore per la vitamina D, il recettore per gli ormoni tiroidei e il recettore per l’acido retinoico riconoscono simili emisiti di legame ma separati da 1, 3, 4 o 5 nucleotidi. Tab. 1-IV – La superfamiglia dei recettori nucleari Recettori steroidei Glucocorticoidi (GR) Mineralcorticoidi (MR) Progesterone (PR) Androgeni (AR) Struttura generale dei recettori nucleari Estrogeni (ER) I recettori di questa superfamiglia sono accomunati da una stessa struttura: mediante studi di cristallografia ai raggi X e metodiche di biologia molecolare è stato possibile identificare regioni recettoriali con specifiche funzioni (domini); il dominio amino-terminale serve principalmente per la localizzazione nucleare del recettore; il dominio “centrale” (DNA-binding domain) consente al recettore di riconoscere specifiche sequenze nucleotidiche e di legarsi al DNA dei geni sensibili; la regione carbossi-terminale costituisce il sito di legame per l’ormone (binding domain). Recettori che formano eterodimeri con RXR Elementi di risposta dei geni sensibili Acido 9-cis retinoico I recettori nucleari agiscono in forma di dimeri. Alcuni recettori (ad es., recettore per gli androgeni, per gli estrogeni o per i glucocorticoidi) formano omodimeri (cioè due molecole dello stesso recettore); altri recettori (ad es., recettore per gli ormoni tiroidei, per la vitamina D, per l’acido retinoico o il recettore attivato dai proliferatori dei perossisomi) si legano al DNA preferibilmente in forma di eterodimeri (complesso di proteine costituito da due recettori differenti; in genere si trovano in associazione con il recettore dell’acido cis-retinoico, RXR) (Tab. 1-IV). Il sito di risposta agli ormoni della superfamiglia (hormone response element, HRE) situato nella regione regolatrice dei geni sensibili è costituito da una breve sequenza di nucleotidi a cui si lega un recettore (emisito di legame). Un HRE è costituito da due emisiti; l’orientamento dei due emisiti (in sequenza, “direct repeat” o in direzione opposta “palindromica”) contribuisce alla specificità del legame; infatti, i recettori che formano omodimeri (glucocorticoidi e ormoni steroidei) potranno legarsi solamente a HRE con orientamento palindromico, mentre i recettori che formano etero- Endocrinologia.indd 12 Ormoni tiroidei (TR) Acido trans-retinoico (RAR) Vitamina D (VDR) 15d-∆-PGJ (PPAR) Androstano (CAR) Ossisterolo (LXR) Acidi biliari (FXR) Xenobiotici (PXR/SXR) Recettori orfani che agiscono come dimeri (RXR) (COUP) (HNF-4) (TR2) (TLX) (GCNF) Recettori orfani che agiscono come monomeri (NGFI-B) (SF-1) (Rev-erb) (ROR) (ERR) I recettori steroidei trasmettono il segnale ormonale mediante la formazione di omodimeri (due molecole dello stesso recettore); la conseguenza è che questo complesso dimerico potrà prendere contatto solo con elementi di risposta ormonale (HRE, localizzati sulle regioni di regolazione dei geni sensibili) che hanno un’organizzazione palindromica come indicato dalle frecce contrapposte; i recettori che formano etero dimeri con RXR riconoscono principalmente HRE con orientamento “direct repeat” ossia con gli emisiti che hanno lo stesso orientamento; alcuni recettori orfani possono invece agire come monomeri legandosi a HRE organizzati in forma di singoli emisiti. 21-10-2010 17:52:36 1 • Principi di endocrinologia Meccanismo d’azione dei recettori nucleari I recettori nucleari (ad es., il recettore per gli ormoni tiroidei) hanno la capacità di legare altre proteine, in aggiunta a RXR. In assenza di ormone, si forma un complesso trimerico (TR-RXR e co-repressore) che esercita, come già detto, un effetto di repressione genica. L’interazione dell’ormone con il recettore determina un cambiamento di conformazione in conseguenza del quale il co-repressore viene rilasciato, determinando la perdita dell’effetto di repressione genica; in aggiunta, in seguito alla nuova conformazione tridimensionale del complesso recettoriale si rendono disponibili siti di legame per co-attivatori. Si verifica così un forte aumento dell’attività di trascrizione genica. Quest’ultima si verifica perché il complesso recettore-coattivatore interagisce direttamente con la complessa macchina trascrizionale, sia perché interagisce con altri fattori di trascrizione posti sui geni bersaglio sia perché in grado di reclutare istoni con attività acetil-transferasica che modificano la struttura della cromatina. σσRESISTENZA ALL’AZIONE DEGLI ORMONI Se da un lato l’esclusività di espressione recettoriali è un parametro determinante per la specificità dell’azione ormonale, dall’altro, il grado di espressione di un determinato recettore in tessuti differenti, rappresenta un ulteriore livello di controllo dell’azione ormonale. In aggiunta a questi due fattori, un altro elemento di complessità dell’azione ormonale è rappresentato dalla ridondanza recettoriale. Un esempio tipico è dato dal recettore nucleare per gli ormoni tiroidei. In linea generale sono presenti due forme recettoriali (a e b) che sono distribuiti, seppur in quantità diverse, in tutti i tessuti; nei pazienti con sindrome da resistenza agli ormoni tiroidei, nei quali si verifica una alterazione (mutazioni missenso o delezioni) del recettore b per gli ormoni tiroidei che ne determina una ridotta affinità di legame per il ligando, vi sono organi che, anziché mostrare una ridotta azione degli ormoni tiroidei, presentano una condizione di ipertiroidismo tissutale. Un esempio paradigmatico è rappresentato dal miocardio dove sono presenti sia l’isoforma b che quella a del recettore per gli ormoni tiroidei. Tuttavia, la forma di gran lunga più rappresentata è quella a; all’opposto la forma più rappresentata (in maniera quasi esclusiva) a livello ipofisario e ipotalamico è la b; ne consegue che un paziente con resistenza agli ormoni tiroidei (dovuta a mutazione del recettore b) avrà un set-point ipotalamo-ipofisario più elevato; ciò comporterà il tipico assetto ormonale sierico (valori degli ormoni tiroidei circolanti superiori alla norma con ormone tireotropo “normale”); dall’altra parte Endocrinologia.indd 13 13 gli elevati valori degli ormoni tiroidei circolanti rappresentano un eccesso per l’isoforma a (che non è mutata); per tale motivo, organi che, come il cuore, hanno una prevalente espressione dell’isoforma a rilevano l’eccesso degli ormoni tiroidei circolanti come una condizione di vero e proprio ipertiroidismo tissutale. Difetti ereditari dei recettori di membrana, dei recettori nucleari o delle componenti delle vie che mediano il messaggio ormonale all’interno delle cellule sono responsabili delle sindromi da resistenza agli ormoni. Questi disordini hanno come caratteristica comune quella di un’azione ormonale deficitaria, nonostante siano presenti concentrazioni sieriche di ormone normali o superiori alla norma (Tab. 1-V). La prima descrizione di resistenza all’azione ormonale risale a Albright che, nel 1942, descrisse le caratteristiche cliniche di pazienti con pseudoipoparatiroidismo. Oggi sappiamo che questo disordine è dovuto ad alterazione di una subunità delle G-protein. I pazienti con pseudoipoparatiroidismo hanno ipocalcemia ed elevati livelli circolanti di paratormone. Malgrado le sindromi da resistenza all’azione del­ l’ormone abbiano una base ereditaria, gli individui affetti, anche della stessa famiglia, possono presentare una notevole eterogeneità di espressione fenotipica; inoltre, nella stessa sindrome si può assistere a una eterogeneità genetica e molecolare come pure a livello della cellula bersaglio. La più frequente sindrome da resistenza si verifica nei pazienti obesi con diabete mellito di tipo 2. In generale, l’insulino-resistenza può riconoscere cause pre-recettoriali, recettoriali e post-recettoriali. Le prime sono dovute a processi (ad es., anticorpi anti-insulina) che impediscono un pieno legame dell’ormone al recettore. Le seconde sono tipicamente condizioni dovute a mutazioni puntiformi del recettore insulinico come nel leprecaunismo (sindrome di Donohue) o nelle sindromi da Acanthosis nigricans (sindrome di Rabson-Mendenhall). Ma sono i meccanismi postrecettoriali che rendono conto delle forme più diffuse di insulino-resistenza come, appunto, quelle del soggetto obeso e diabetico. In questi soggetti è poco comune osservare una riduzione del numero dei recettori, del legame o della fosforilazione del recettore. Studi condotti su biopsie muscolari ottenute da soggetti con insulino-resistenza suggeriscono l’esistenza di un difetto di associazione della fosfo-inositol-3chinasi (PI3-K) con IRS-1 che correla con il difetto di utilizzazione muscolare di glucosio insulino-mediata. Altre condizioni di resistenza acquisita all’azione ormonale sono la resistenza alla leptina nei pazienti obesi e la resistenza all’ormone della crescita nelle condizioni di ipercatabolismo. La sindrome da resistenza agli ormoni tiroidei è caratterizzata da una ridotta sensibilità agli ormoni 21-10-2010 17:52:36 14 Uniendo – Endocrinologia Clinica Tab. 1-V – Principali forme di resistenza all’azione ormonale. Sindrome Recettore Manifestazione clinica Resistenza al GHRH GHRH Nanismo Resistenza al GH (Sindrome di Laron) GH Nanismo Pseudoiopoparatiroidismo GNAS-Gsα Variabili Resistenza alla vitamina D Vitamina D Rachitismo vitamina d dipendente Ridotta sensibilità al calcio Sensore del calcio Ipercalcemia familiare ipocalciurica Iperparatiroidismo primitivo neonatale Resistenza al TSH TSH Resistenza familiare al TSH Ipotiroidismo congenito Resistenza agli ormoni tiroidei TR Resistenza all’azione degli ormoni tiroidei Resistenza insulinica Insulina Diabete mellito tipo 2 Ridotta sensibilità a LH LH Pseudoermafroditismo maschile Resistenza a FSH FSH Disgenesia ovarica ipergonadotropa Resistenza agli androgeni AR Femminilizzazione testicolare Pseudoermafroditismo maschile Resistenza all’ormone antimulleriano AMH sindrome da persistenza del dotto di Muller Resistenza all’ACTH ACTH Deficit familiare di glucocorticoidi Resistenza ai glucocorticoidi GR Ipertensione con eccesso di mineralcorticoidi Resistenza all’ADH ADH Diabete insipido nefrogenico Resistenza al TRH TRH Ipotiroidismo centrale Resistenza agli estrogeni ER Resistenza agli estrogeni (soggetti di sesso maschile) Resistenza al GnRH GnRH Ipogonadismo ipogonadotropo Resistenza all’aldosterone Aldosterone Pseudoiperaldosteronismo tiroidei a livello dei tessuti bersaglio (Fig. 1.8); questa sindrome è dovuta a mutazioni o delezioni del dominio di legame per le T3 del recettore per gli ormoni tiroidei ed è trasmessa come carattere autosomico do- minante. Le manifestazioni cliniche sono gozzo, una ridotta risposta metabolica agli ormoni tiroidei, deficit di attenzione, ritardata maturazione scheletrica e lieve deficit intellettivo. I sintomi da ipotiroidismo conclamato non sono generalmente presenti perché molto spesso la resistenza è parziale. Citoplasma La sindrome è dovuta, a livello molecolare, a mutazioni del ligand binding domain che Nucleo riducono l’affinità di legame della T3 con il recettore. D’altra parte, però, il recettore mutato mantiene la capacità PI3K di formare dimeri con RXR, di legarsi al DNA e di interagire con le proteine che hanno funzione di co-repressore. In questo modo il recettore mutato si comporta come un antagonista nei confronti del Membrana plasmatica recettore non mutato. Questa proprietà è nota come attività σσ Fig. 1.8. Una ridotta sensibilità agli ormoni o la resistenza all’azione può coinvolgere “dominant negative” ed è alla più tappe dell’azione ormonale, che includono il trasporto degli ormoni all’interno delle cellule (mutazione del trasportatore di membrana MTC8), la conversione periferica di T4 base del modo di azione auin T3 (mutazione delle desiodasi), l’interazione con il recettore nucleare (mutazioni del tosomico dominante. Recenrecettore b per gli ormoni tiroidei). temente è stata descritta una Endocrinologia.indd 14 21-10-2010 17:52:38 1 • Principi di endocrinologia nuova sindrome da resistenza agli ormoni tiroidei caratterizzata da anomalie neurologiche e del metabolismo degli ormoni tiroidei dovuta a mutazioni del gene che codifica per il trasportatore del monocarbossilato 8. Un altro esempio è la sindrome dell’ovaio resistente o insensibile; le pazienti con questa sindrome hanno amenorrea, un normale sviluppo e una normale crescita; il quadro biochimico è caratterizzato da elevati valori circolanti di gonadotropine e dalla presenza di follicoli ovarici. La sindrome può anche presentarsi nella forma di pubertà ritardata. In questa sindrome i follicoli ovarici non sono in grado di rispondere allo stimolo gonadotropinico a differenza di quanto accade per la progressiva deplezione follicolare che si verifica nelle più comuni forme di insufficienza ovarica prematura. Il difetto consiste nella mancanza di recettore per le gonadotropine sulla membrana delle cellule follicolari o nella presenza di mutazioni recettoriali o di difetti post-recettoriali. σσBibliografia Bassett JH, Harvey CB, Williams GR. Mechanisms of thyroid hormone receptor-specific nuclear and extra nuclear actions. Mol Cell Endocrinol 2003;213:1-11. Gill GN. Principles of Endocrinology. In: Cecil Textbook of Medicine, 22nd ed. New York: W.B. Saunders Company; 2004.p.1348. Greenspan FS, Gardner DG (Editors). Basic and clinical Endocrinology, 7th ed. New York: McGraw-Hill; 2004. Endocrinologia.indd 15 15 Jameson JL (Editor). Hormone resistance syndromes. Humana Press; 2008. Jameson JL. Principles of Endocrinology. In: Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser S, Longo D, Jameson JL (Editors). Harrison’s Principles of Internal Medicine, 16th ed. New York: McGraw-Hill; 2005.p.2067. Jameson JL, De Groot L (Editors). Endocrinology, 6th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2010. Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS. Williams Textbook of Endocrinology, 10th ed. Philadelphia: Saunders; 2003. Lingappa VR, Mellon SH. Hormone synthesis and release. In: Greenspan FS, Gardner DG (Editors). Basic & Clinical Endocrinology. New York: McGraw-Hill; 2004.p.38. Lonard DM, Lanz RB, O’Malley BW. Nuclear receptor coregulators and human disease. Endocr Rev 2007; 28:575-87. Nakae J, Kido Y, Accili D. Distinct and overlapping functions of insulin and IGF-1 receptor. Endocr Rev 2001; 22:818-35 Olefsky JM. Nuclear receptor minireview series. J Biol Chem 2001;276:36863-4. Spiegel A, Carter-Su C, Taylor S. Mechanism of action of hormones that act at the cell surface. In: Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS (editors). Philadelphia: Williams Textbook of Endocrinology, 10th ed. Philadelphia: WB Saunders Co; 2003.p.45-64. Weinstein LS, Liu J, Sakamoto A et al. Minireview: GNAS: normal and abnormal functions. Endocrinology 2004; 145:5459-64. 21-10-2010 17:52:38
