Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di

Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI CATANIA
FACOLTÀ DI SCIENZE MATEMATICHE FISICHE E NATURALI
CORSO DI SPECIALIZZAZIONE IN FISICA SANITARIA
INDIRIZZO FISICA MEDICA
DR. DI ROSA FRANCESCO
_______
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di
Trattamento per protonterapia oculare
TESI DI SPECIALIZZAZIONE
Relatori: Prof. S. Lo Nigro
Dr. G. Cuttone
Dr. V. Salamone
ANNO ACCADEMICO
2005-06
1
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Alla mia cara e dolce sorella
Maria Concetta
2
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di
Trattamento per protonterapia oculare
Indice
Introduzione…………………………………………………………………. pag. 6
Capitolo 1
I sistemi di piani di trattamento in radioterapia convenzionale
e in protonterapia
1.1 Le basi della radioterapia…………………………………..…………………….11
1.2 L’ Adroterapia e la Radioterapia convenzionale: il punto di vista
Radiobiologico……………………………………………………………………..12
1.3 La simulazione del trattamento: nodo essenziale di un trattamento
radioterapico………………………………………………………………………16
1.3.1 La simulazione del trattamento……………………………………………….17
1.4 Sistemi analitici e metodo Monte Carlo come TPS in protonterapia……….....18
1.4.1 Algoritmo del fascio esteso (Broad Beam)…………………………………...19
1.4.2 Algoritmo del fascio sottile (Pencil Beam)…………………………………..20
1.4.3 Algoritmo Monte Carlo………………………………………………………22
1.5 I sistemi di piani di trattamento (TPS) attualmente utilizzati in
protonterapia……………………………………………………………………...23
1.5.1 TPS analitici impiegati nei maggiori centri di protonterapia………………...23
1.5.2 TPS Monte Carlo attualmente impiegati in protonterapia……………………25
Capitolo 2
Validazione dosimetrica di un sistema per i piani di
trattamento radioterapici
2.1 Introduzione……………………………………………………………………….28
2.2 Quality Assurance di un TPS…………………………………………………….29
2.2.1 Sorgenti di incertezze………………………………………………………...31
2.2.2 Criteri di accettabilità suggeriti………………………………………………33
2.3 Test di accettazione per i sistemi di piani di trattamento………………………35
2.4 Accettazione finale del sistema di calcolo della dose……………………………36
2.4.1 Introduzione…………………………………………………………………..37
2.4.2 Misure di autoconsistenza……………………………………………………39
2.4.3 Dati di ingresso per il TPS e determinazione dei parametri per il calcolo della
dose…………………………………………………………………………...40
2.4.4 Verifica dei calcoli del TPS…………………………………………………..41
2.4.5 Metodi per la verifica e il confronto dosimetrico…………………………….44
3
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
2.5 Analisi per il confronto di due distribuzioni di dose……………………………44
2.5.1 L’analisi composita: Dose Difference, DTA e Indice gamma……………….45
2.5.2 L’analisi NDD e MADD……………………………………………………..51
2.5.3 La distribuzione NAT………………………………………………………...53
Capitolo 3
Sistemi analitici e sistemi Monte Carlo: due differenti
approcci nella facility CATANA
3.1 Introduzione……………………………………………………………………….57
3.2 La linea di protonterapia CATANA……………………………………………..58
3.3 Il TPS per il trattamento delle neoplasie oculari: Eyeplan……………………..60
3.3.1 Caratteristiche del TPS………………………………………………………60
3.3.2 Ricostruzione dell’occhio e delle strutture oftalmologiche………………….62
3.3.3 Configurazione dell’Enviroment file: personalizzazione della linea di
trattamento…………………………………………………………………...65
3.3.4 Implementazione di un piano di trattamento in Eyeplan……………………68
3.3.5 Metodo di calcolo delle distribuzioni di dose in Eyeplan…………………...71
3.3.6 Output di Eyeplan: isodosi su diversi piani e DVH………………………….73
3.4 Il metodo Monte Carlo……………………………………………………………76
3.4.1 Uso del calcolo Monte Carlo per la validazione dosimetrica di un TPS in
protonterapia………………………………………………………………….76
3.4.2 Il toolkit Geant4………………………………………………………………78
3.4.3 La scelta del modello fisico in Geant4……………………………………….79
3.4.4 La simulazione della linea di trattamento CATANA………………………...83
3.4.5 La simulazione dei rivelatori e della distribuzione 3D di dose………………85
Capitolo 4
Validazione della simulazione Monte Carlo
4.1 Introduzione……………………………………………………………………..88
4.2 Misure della distribuzione di dose in profondità…………………………….89
4.3 Misure della distribuzione di dose in un piano trasversale con rivelatori 2D:
film radiocromici…………………………………………………………………91
4.4 Comparazione tra le simulazioni Monte Carlo e i dati sperimentali…………92
4.4.1 Distribuzioni di dose in profondità: picco di Bragg modulato e non modulato
in acqua e in PMMA................………………………………………………93
4.4.2 Distribuzioni di dose in profondità: misure in acqua………………………...96
4.4.3 Distribuzioni di dose in profondità: misure in PMMA……………………...100
4.4.4 Profili trasversali…………………………………………………………….101
4.4.5 Confronto tra i vari modelli di fisica adronica implementabili……………..103
4
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Capitolo 5
Validazione dosimetrica del TPS Eyeplan - Risultati
5.1 Introduzione……………………………………………………………………...108
5.2 Studio e realizzazione di particolari fantocci per i confronti delle distribuzioni
di dose…………………………………………………………………………….109
5.3 Il codice MC per il calcolo 3D della dose……………………………………….112
5.4 Confronto delle distribuzioni di dose sperimentali e analitiche per una
configurazione non clinica………………………………………………………115
5.4.1 Distribuzioni sul piano coronale…………………………………………….115
5.4.2 Distribuzioni di dose sul piano coronale calcolate con il Metodo Monte
Carlo…………………………………………………………………………………..121
5.4.3 Distribuzioni sui piani verticali e orizzontali……………………………….124
5.5 Confronto delle distribuzioni di dose sperimentali e analitiche per una
configurazione clinica……………………………………………………………131
5.5.1 Distribuzioni sul piano coronale…………………………………………….132
5.5.2 Distribuzioni sui piani verticali e orizzontali……………………………….137
Conclusioni………………………………………………………………………143
Bibliografia………………………………………………………………………146
Ringraziamenti…………………………………………………………………152
5
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Introduzione
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di
Trattamento per protonterapia oculare
I fasci di protoni, per le loro caratteristiche fisiche, presentano il vantaggio di rilasciare
una dose elevata a regioni molto limitate, con la possibilità di irradiare il PTV con alta
selettività, permettendo il risparmio dei tessuti sani circostanti la lesione. Questo
risultato è dovuto a un migliore controllo geometrico della distribuzione di dose sia
paparellamente che perpendicolarmente alla direzione di propagazione del fascio, con
penombre laterali e longitudinali molto contenute.
Di particolare interesse per la radioterapia esterna con protoni sono quei tumori
localizzati in prossimità di organi seriali dove un eventuale sovradosaggio, se pur
localizzato, può causare gravi complicazioni, come a esempio per i tumori vicino al
nervo ottico o al midollo. Un trattamento radioterapico è una procedura molto
complessa costituita da diverse fasi che hanno inizio con la diagnosi del paziente e
terminano con l’erogazione del trattamento. L’accuratezza di ognuna di queste fasi ha
un impatto diretto sul risultato del trattamento. Un elemento essenziale della procedura
è il calcolo della distribuzione di dose all’interno del paziente effettuato con il sistema
di pianificazione del trattamento (TPS). Incertezze o errori nel calcolo della
distribuzione di dose possono portare a una riduzione dell’efficacia della cura o perfino
indurre serie complicazioni.
Per quanto detto, l’alta precisione “balistica” dei protoni deve corrispondere a una
elevata precisione nel posizionamento del paziente e nel calcolo delle distribuzioni di
dose eseguite dal Sistema di Pianificazione del Trattamento (Treatment Planning
6
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
System, TPS). Infatti, il potenziale vantaggio offerto dalla selettività fisica intrinseca di
un fascio di particelle cariche pesanti può essere trasformato in un miglioramento reale
dei risultati clinici solo se combinato con una tecnica precisa di definizione del tumore e
un’accurata pianificazione del trattamento. Affinché si tragga il maggior vantaggio
clinico possibile da questo tipo di terapia, è necessario che tutte le operazioni relative al
sistema dei piani di trattamento prima, e alla somministrazione del trattamento poi,
siano effettuate con grande precisione, senz’altro superiore a quella richiesta nella
radioterapia convenzionale.
Una realistica predizione della distribuzione di dose nei tessuti irradiati con tempi di
calcolo relativamente brevi sono i principali requisiti di un algoritmo per un TPS
dedicato alla protonterapia. L’accuratezza richiesta per il calcolo della distribuzione di
dose per protoni impone di considerare l’intera natura tridimensionale del problema. Un
TPS dedicato alla protonterapia può utilizzare tutte le caratteristiche incluse in un TPS
3D per fotoni quali: gestione delle immagini, strumenti di visualizzazione, tecniche di
simulazioni, documentazione per l’assetto del paziente e per i controlli di qualità, così
come i parametri per il confronto di piani rivali. Rispetto ai TPS per fotoni, gli algoritmi
di calcolo per fasci di protoni sono più complessi e una particolare attenzione deve
essere rivolta al calcolo della distribuzione di dose in presenza di disomogeneità.
È dimostrato che un dettagliato commissioning e delle accurate procedure di quality
assurance per un TPS possono ridurre l’entità delle incertezze e la possibilità di errori
nel processo di pianificazione del trattamento. Esistono diverse linee guida dove sono
presentati i diversi aspetti di commissioning e quality assurance di un TPS. È
importante sottolineare come nessuno dei report attualmente presenti in letteratura,
relativi all’assicurazione della qualità di un TPS, presenta delle sezioni dedicate al
7
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
trattamento radioterapico con fasci di protoni. Le linee guide tracciate dai vari enti sono
comunque di carattere generale e possono estendersi a qualsiasi programma dedicato
alla pianificazione di un trattamento radioterapico. In questo lavoro di tesi, dedicato alla
validazione dosimetrica di un TPS per protonterapia oculare, sarà seguita la linea
proposta da Van Dyk, in seguito ripresa e ampliata dal AAPM Task Group 53.
La prima parte della tesi viene dedicata a considerazioni generali sulla validazione
dosimetrica del TPS studiato: quality assurance, sorgenti di incertezza, tolleranze
previste e controlli iniziali sul sistema. Sono poi analizzati i diversi algoritmi sia
analitici che Monte Carlo impiegati per il calcolo della dose in protonterapia. La
maggior parte di questi algoritmo ha come base la descrizione analitica della
deposizione di energia dei protoni, in particolare il programma EYEPLAN, TPS
impiegato di routine nel trattamento del melanoma della coroide con fasci di protoni da
60 – 70 MeV e studiato in questa tesi.
Le caratteristiche di EYEPLAN sono del tutto simili ai programmi utilizzati per la
simulazione e pianificazione dei piani di trattamento in radioterapia convenzionale con
fasci di elettroni e fotoni, come la definizione tridimensionale della struttura oculare e
del PTV, l’indicazione della direzione ottimale del fascio di radiazione rispetto al
volume bersaglio, l’opportunità di studiare la posizione dell’occhio nello spazio da
arbitrari punti di vista includendo un punto di vista di tipo “Beam’s eye view”, il
disegno e la realizzazione del collimatore personalizzato del paziente, la definizione
della qualità del fascio (in termini di range e modulazione), il calcolo e la
visualizzazione delle curve di isodose su più piani dello spazio, gli istogrammi dose
volume relative alle principali strutture oculari e del PTV, la simulazione del film
portale per la verifica dell’allineamento del paziente.
8
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
A fine di verificare la corretta predizione delle distribuzioni di dose fornite da
EYEPLAN è stato condotto un lavoro di validazione basato sul calcolo Monte Carlo
con il toolkit GEANT4. Il toolkit Monte Carlo GEANT4, sviluppato con la tecnica
object-oriented, è basato sul linguaggio di programmazione C++. Tutti gli aspetti di un
processo di simulazione sono inclusi nel tool e possono essere organizzati in diverse
funzioni per un uso più efficiente con la struttura a classi del C++.
La necessità di realizzare un’applicazione Monte Carlo per il calcolo tridimensionale
delle distribuzioni di dose, nasce dalla impossibilità, con i rivelatori 2D a disposizione,
di ottenere precise misure di dose lungo il piano assiale e quello sagittale in fantocci
appositamente realizzati per le misure delle distribuzioni di dose. I rivelatori 2D
impiegati per questo scopo hanno una risposta fisicamente “veritiera” solo se il fascio di
protoni incide perpendicolarmente al loro piano sensibile. Per i propositi di validazione
dosimetrica programmati, la sola verifica della distribuzione di dose (in un fantoccio di
PMMA rappresentante l’occhio) nel piano direzione perpendicolare alla direzione di
propagazione del fascio è chiaramente insufficiente. Ma, è conveniente, avere una stima
dell’intera distribuzione tridimensionale di dose all’interno delle regioni d’interesse.
D’altra parte, è universalmente riconosciuto che l’approccio migliore per la
realizzazione di un piano di trattamento, che consideri tutti i differenti effetti nel calcolo
della distribuzione di dose, è l’uso di un algoritmo Monte Carlo. Si è, quindi, scelto di
sviluppare, sulla base di un software già esistente, un applicativo che permette di
calcolare le distribuzioni di dose sia all’interno di semplici fantocci usualmente
utilizzati per il controlli di qualità in radioterapia che in fantocci più complessi
appositamente ideati e realizzati per verificare le distribuzioni di dose desiderate. Prima
di confrontare i risultati delle distribuzioni di dose tridimensionali calcolate dal Monte
9
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Carlo con i risultati del TPS analitico, si è verificata la corrispondenza dei dati della
simulazione Monte Carlo con i dati sperimentali validando così l’applicazione Monte
Carlo.
Nell’applicativo sviluppato si è simulata l’intera linea di trattamento di protonterapia,
installata presso i Laboratori Nazionali del Sud dell’ INFN a Catania, dal sistema di
diffusione fino all’isocentro, simulando i vari elementi che la costituiscono. In
particolare, per la ricostruzione del picco monoenergetico da 62 MeV e di quello
modulato abbiamo simulato una camera a ionizzazione piatta Markus; per la
ricostruzione delle distribuzioni trasversali di dose sono stati simulati i film gafcromici.
Inoltre, nella simulazione Monte Carlo si è adoperato lo stesso algoritmo di
ricostruzione della struttura oculare adoperato da Eyeplan.
La parte finale della tesi è dedicata al confronto tra le curve di dose in profondità
misurate in un fantoccio ad acqua con la camera Markus e le distribuzioni 2D ottenute
con i GAFCHROMIC, con le corrispondenti distribuzioni provenienti dalle simulazioni
Monte Carlo. Il confronto tra i dati della simulazione e del TPS è stato ricondotto alla
comparazione delle curve di isodosi, impiegando l’analisi composita. I risultati ottenuti
mostrano un ottimo accordo tra le distribuzioni di dose calcolate e misurate.
10
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Capitolo 1
I sistemi di piani di trattamento in radioterapia convenzionale
e in protonterapia
1.1 Le basi della radioterapia
Scopo di un trattamento radioterapico è il controllo locale del tumore e la limitazione
della diffusione delle cellule tumorali senza indurre serie complicazioni nei tessuti sani
circostanti. A tal fine, un’attenzione particolare deve essere posta a tre differenti
problemi:
− definizione e estensione del tumore e delle strutture critiche prossime (in accordo
con le indicazioni dell’ICRU 50 [1] e dell’ICRU 62 [2] per il contornamento dei
volumi);
− personalizzazione delle modalità e delle tecniche per ottenere la distribuzione di
dose richiesta;
− verifica dell’accordo tra dose prescritta e dose erogata.
Per questo ultimo punto si deve sottolineare che non è possibile misurare la dose dentro
il paziente, ma è possibile calcolarla. In linea con quanto previsto dall’ICRU 24 [3], e
dal più recente ICRU 62, il livello di accuratezza della distribuzione di dose all’interno
del volume d’interesse deve essere noto con una incertezza inferiore al 5%. Questo
valore, combina l’errore della dosimetria al punto di riferimento con la precisione
spaziale del calcolo della dose e con l’accuratezza nel posizionamento del paziente. Tale
valore di accuratezza deve essere valutato in ogni punto all’interno della regione di
trattamento.
11
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
L’effetto principale nell’espletamento di un piano di trattamento è l’ottimizzazione della
distribuzione di dose tenendo nella dovuta considerazione la radiosensibilità dei tessuti
contenuti nei volumi trattati e lo schema adottato per il frazionamento della dose.
1.2 L’ Adroterapia e la Radioterapia convenzionale: il punto di vista
radiobiologico
È noto che la probabilità di curare il tumore senza indurre effetti collaterali indesiderati
aumenta con la “selettività balistica” o “conformità” dell’irradiazione, ovvero con una
tecnica di precisione che permette di adattare esattamente la distribuzione della dose alla
forma del volume bersaglio, diminuendo contemporaneamente la dose ricevuta dai
tessuti sani e degli organi critici. Il successo di un trattamento radioterapico è
relazionato a diversi fattori sia radiobilogici quali radiosensibilità, ricupero,
riossigenazione, ripopolazione e ridistribuzione delle cellule nel ciclo cellulare, sia fisici
come l’intensità della dose, il LET delle radiazioni e la distribuzione della dose. Il LET
costituisce uno dei fattori fisici più importante, considerando che le radiazioni ad alto
LET sono più efficaci di elettroni e fotoni nel danneggiamento delle cellule irradiate.
Tale comportamento è dovuto probabilmente al fatto che gli effetti delle radiazioni ad
alto LET sono dovuti alle elevate cessioni locali di energia direttamente sul DNA delle
cellule colpite. Con un fascio di adroni, particelle cariche ad alto LET, si può aumentare
la probabilità di curare il tumore poiché la dose assorbita è più “concentrata” nei tessuti
tumorali che con fasci di elettroni e fotoni. È possibile quindi:
− ridurre la dose assorbita nei tessuti sani coinvolti nell’irradiazione e perciò
diminuire la probabilità di serie complicazioni, a parità di dose ceduta al
bersaglio;
12
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
− oppure aumentare la dose ceduta al bersaglio e perciò la probabilità di controllo
locale del tumore, a parità di dose ceduta ai tessuti sani sia attraversati dal fascio
che circostanti il bersaglio.
Per quanto detto, l’adroterapia costituisce una tecnica conformazionale di alta
precisione ed è il trattamento di elezione nel caso di volumi bersaglio prossimi a organi
critici particolarmente radiosensibili.
La risposta dei tessuti biologici alla radiazione ionizzante a livello cellulare è
d’importanza fondamentale in radioterapia, dato che gli effetti osservati nei tessuti e
negli individui hanno generalmente origine da alcune modificazioni dei componenti
cellulari.
Il parametro biologico di maggiore rilievo nello studio della radioterapia è l’Efficacia
Biologica Relativa (RBE = Relative Biological Effectiveness), definito come il rapporto
tra la dose di una radiazione di riferimento (generalmente un fascio di fotoni) necessaria
a produrre un dato effetto biologico e la dose della radiazione in esame necessaria a
produrre il medesimo effetto biologico.
Gli adroni, rispetto alle radiazioni a basso LET a parità di dose produrranno un danno
biologico maggiore quindi un maggiore RBE. Nel trattamento radioterapico con adroni,
il fattore RBE dipende dal frazionamento, dal tipo di tessuto irradiato e dalla posizione
nella curva dose – profondità a cui viene misurato. Nel caso dei protoni con energia di
circa 60 MeV lo RBE assume il valore medio di 1.1.
Dalla definizione di RBE è chiaro che questa grandezza è una funzione del LET, nella
figura seguente viene riportato l’andamento degli RBE per una dato effetto biologico su
un sistema cellulare fissato in funzione del LET della radiazione in acqua.
13
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Figura 1.1 – Andamento dei dati sperimentali sulla dipendenza dal LET dello RBE a un livello di
sopravvivenza del 10% [4]
Tale relazione funzionale mostra che nella regione di LET relativa ai protoni, ioni
carbonio e ioni neon, il fattore RBE è una funzione crescente del LET per cui l’effetto
biologico è maggiore per gli ioni pesanti. Quantitativamente parlando, come si vede da
figura 1.1, le radiazioni ad alto LET sono più efficaci dei fotoni e degli elettroni nel
danneggiamento delle cellule colpite anche di un fattore tre (se si considera un livello di
sopravvivenza del 10%).
Per trattamenti idealizzati, il confronto tra radiazione convenzionale e protoni viene
riportato in figura 1.2. La curva (a) rappresenta la probabilità di controllo del tumore,
Tumor Control Probabilty (TPC) e la curva (b) riproduce la probabilità di complicazioni
nel tessuto normale, Normal Tissue Complication Probability (NTCP). Per una data
dose, la differenza tra (a) e (b) rappresenta la probabilità di controllo del tumore senza
complicazioni. Tipicamente, la distanza di (b) da (a) è solo il 5% della dose.
La maggiore efficacia biologica della radiazione adronica e le caratteristiche di
interazioni con i tessuti, traslano di fatto la curva NTCP verso dosi più alte. Ciò
significa che a parità di dose al bersaglio si ha una minore probabilità di insorgenza di
14
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
effetti radioindotti sui tessuti sani (curva (c) e (b)). Modelli di calcolo soddisfacenti di
queste due grandezze possono essere costituiti soltanto partendo da informazioni di
fisica e di radiobiologia fondamentale. La determinazione di queste curve e dello RBE è
rilevante in quanto questi parametri sono di fondamentale ausilio per l’ottimizzazione
dei piani di trattamento e costituiscono un punto chiave per i software di simulazione
dei trattamenti di ultima generazione. La conclusione a cui si può pervenire è che un
piano di trattamento che usi pochi campi protonici abbia un’efficacia terapeutica
migliore di una terapia conformazionale tridimensionale che impieghi un numero più
grande di campi fotonici.
Figura 1.2 - TPC e NTPC per fasci di fotoni e di protoni [4]
15
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
1.3 La simulazione del trattamento: nodo essenziale di un trattamento
radioterapico
Il potenziale vantaggio offerto dalla selettività fisica intrinseca di un fascio di particelle
cariche pesanti può essere trasformato in un miglioramento reale dei risultati clinici solo
se combinato con una tecnica precisa di definizione del tumore e un’accurata
pianificazione del trattamento.
Affinché si tragga il maggior vantaggio clinico possibile da questo tipo di terapia, è
necessario che tutte le operazioni relative al sistema dei piani di trattamento (TPS,
Treatment Planning System) prima, e alla somministrazione del trattamento poi, siano
effettuate con grande precisione, senz’altro superiore a quella richiesta nella radioterapia
convenzionale.
La pianificazione del trattamento in radioterapia consiste sostanzialmente in
quell’insieme di operazioni che consentono la scelta e la definizione dei parametri
necessari per l’effettiva somministrazione della terapia al paziente, ed è, nel suo insieme,
un processo di natura piuttosto complessa. La pianificazione del trattamento è effettuata
mediante l’ausilio di programmi dedicati al tipo di terapia e al tipo di macchina utilizzata
per realizzarla.
La programmazione di un trattamento radioterapico, come detto, è una procedura a più
stadi che si estende dall’iniziale valutazione delle patologie del paziente fino
all’esecuzione del trattamento.
Schematicamente, il processo di ottimizzazione di un trattamento radioterapico può
essere suddiviso in diverse fasi:
− acquisizione di informazioni diagnostiche con valutazione dell’anatomia
tridimensionale del volume bersaglio e delle strutture circostanti;
16
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
− simulazione della terapia con scelta del tipo di radiazione e determinazione delle
direzioni dei fasci esterni, delle aperture che delimitano i campi, dei possibili
blocchi e di altri dispositivi che “modificano” il fascio;
− calcolo della distribuzione della dose seguita da una visualizzazione
tridimensionale della distribuzione di dose e il confronto con le tecniche
alternative;
− verifica del piano di trattamento realizzato;
− esecuzione del trattamento.
Ognuna di queste fasi andrebbe trattata approfonditamente. Di seguito, si sono esaminate
le due fasi di maggiore interesse per questo lavoro.
1.3.1 La simulazione del trattamento
Dopo che si sono acquisite le informazioni diagnostiche (solitamente con immagini CT o
NMR) e definita l’anatomia del volume da trattare, la simulazione del trattamento
avviene attraverso la ricostruzione tridimensionale della regione anatomica e
l’impostazione dei parametri fisico – dosimetrici dei campi di radiazione. Il primo
parametro determinante è l’energia del fascio di particelle: la sua scelta, ove possibile, è
legata alla profondità della struttura bersaglio all’interno del corpo del paziente. Il
momento successivo è rappresentato dalla individuazione della balistica del trattamento,
che consiste formalmente nella scelta delle angolazione dei campi di trattamento. In
questa fase, di notevole utilità sono le cosiddette Beam’s Eye Views (BEV). Esse non
sono altro che delle proiezioni dell’anatomia del paziente, dal punto di vista della
sorgente e in direzione dell’asse del fascio. Le proiezioni BEV permettono di valutare le
orientazioni dei campi che assicurano la completa copertura del bersaglio con il minimo
17
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
coinvolgimento di strutture critiche circostanti. Sempre durante questa fase, è anche
possibile decidere e progettare che tipo di modificatori devono essere inseriti sulla linea
del fascio. Nel caso di un fascio di particelle cariche pesanti ove si impiegano i sistemi di
distribuzione passiva della dose, il controllo in profondità della distribuzione di dose è
ottenuto con degli assorbitori, che realizzano una modulazione in profondità del fascio. Il
loro spessore è calcolato punto per punto in relazione alla forma del profilo esterno del
paziente, alle disomogeneità del tessuto e alla forma della superficie distale del volume
bersaglio. Per quanto riguarda invece il controllo laterale della distribuzione della dose,
facendo ricorso alle BEV è possibile “modellare” l’apertura del fascio in relazione alla
forma presentata dal tumore nella direzione del fascio stesso. Nella pratica questo si
traduce nella realizzazione di collimatori conformi, decidendo in questa fase o la forma
dei blocchi per delimitare ciascun campo oppure l’apertura di un collimatore
multilamellare.
1.4 Sistemi analitici e metodo Monte Carlo come TPS in protonterapia
L’accuratezza richiesta per il calcolo della distribuzione di dose per protoni
impone di considerare l’intera natura tridimensionale del problema. Un TPS dedicato
alla protonterapia può utilizzare tutte le caratteristiche incluse in un TPS 3D per fotoni
quali: gestione delle immagini, strumenti di visualizzazione, tecniche di simulazioni,
documentazione per il setup del paziente e per i controlli di qualità, così come i
parametri per il confronto di piani rivali. Rispetto ai TPS per fotoni, gli algoritmi di
calcolo per fasci di protoni sono più complessi e una particolare attenzione deve essere
rivolta al calcolo della distribuzione di dose in presenza di disomogeneità. In questo
18
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
paragrafo saranno discusse brevemente i principali algoritmi utilizzati per il calcolo della
distribuzione di dose nei TPS 3D impiegati in protonterapia.
1.4.1 Algoritmo del fascio esteso (Broad Beam)
Il metodo più semplice e veloce per calcolare la distribuzione di dose di un fascio di
protoni in un mezzo omogeneo è quello di utilizzare la distribuzione di dose di un fascio
di protoni lungo la direzione dell’asse del fascio in acqua (“Broad Beam”, fascio
esteso). Un Broad Beam è un fascio non divergente, di sezione tanto grande che la curva
dose – profondità misurata lungo l’asse centrale di un fantoccio in acqua non dipende
dall’ampiezza del campo. Nel modello di fascio esteso, i protoni sono seguiti nel loro
percorso dalla sorgente fino al punto d’interesse. Noto l’andamento della dose in acqua,
si ottiene la dose in un punto qualunque del paziente calcolando il percorso acqua –
equivalente (dato dall’integrazione degli stopping power lungo tale percorso) e
utilizzando fattori correttivi per l’intensità del fascio sul piano trasversale, per la legge
dell’inverso del quadrato della distanza e per gli effetti di penombra. La distribuzione di
dose per fasci modulati può essere direttamente un dato di input per il programma di
simulazione, oppure può essere ottenuta come somma di tutti i contributi dei singoli
fasci.
Nello sviluppo dei diversi modelli analitici, il comportamento della penombra del fascio
può essere trattato con differenti livelli di accuratezza. Lee et al., nel loro algoritmo [5],
per il calcolo della penombra hanno assunto un profilo trasversale gaussiano con una
sigma dipendente solamente dalla profondità acqua – equivalente nel paziente, tale
19
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
deviazione standard viene determinata seguendo la trattazione della teoria del multiple
scattering di Gottschalk. Una trattazione più precisa della distribuzione di dose
all’interno del paziente può essere data tenendo in considerazione sia gli effetti dovuti
alle dimensioni finite della sorgente che le modifiche introdotte dai vari elementi lungo
la linea del fascio.
Il principale limite di questo genere di algoritmo è l’impossibilità di considerare gli
effetti di diffusione dovuti alle disomogeneità presenti nel paziente. In questo modo non
possono essere accuratamente calcolate le perturbazioni delle distribuzioni di dose in
corrispondenza di disomogeneità tessutali (per la determinazione di eventuali punti
caldi e punti freddi) e alla fine del range del fascio nelle regioni dove sono presenti
disomogeneità. Lo stesso algoritmo può comunque essere usato per calcolare lo
spessore di eventuali “bolus”, impiegati come compensatori per le disomogeneità
tessutali. L’algoritmo prevede anche la possibilità di aggiungere un margine laterale per
evitare eventuali rischi legati alla possibilità di sottodosaggio dei contorni del volume
bersaglio.
I problemi legati al disegno del bolus, certamente, non sussistono nel caso di un fascio
con scanning 3D, dove la compensazione del range è ottenuta cambiando l’energia del
singolo fascio sottile. In questo secondo caso, comunque, l’uso dell’algoritmo pencil
beam è più appropriato, perché più vicino alla filosofia della distribuzione del fascio.
1.4.2 Algoritmo del fascio sottile (Pencil Beam)
Un campo di protoni esteso può essere considerato coma la sovrapposizione di singoli
fasci sottili (pencil beams) con una sezione trasversale infinitesima. La distribuzione di
dose risultante è allora la somma di singole distribuzioni elementari (kernel),
20
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
opportunamente pesate per l’intensità del fascio di protoni, ovvero la convoluzione del
kernel con la funzione di intensità protonica. Anche nell’utilizzo di questo metodo sono
considerati gli effetti di diffusione multipla sulle distribuzioni di dose. La distribuzione
di dose di un singolo fascio sottile in un fantoccio di acqua può essere calcolata in due
diversi modi:
− la forma del fascio può essere espressa attraverso una funzione analitica
includendo un termine di asse centrale e un termine gaussiano secondario (off-axis
term) la cui la sigma è la radice quadrata media della distanza di diffusione
multipla alla profondità calcolata. Nel caso di disomogeneità la profondità fisica è
ripresa dalla profondità acqua equivalente. Con questa idea di base, per il calcolo
della forma del fascio possono essere sviluppati anche altri metodi, variando, per
esempio, il modo di valutare la sigma. Il dato sperimentale di partenza, dato come
input per l’algoritmo, resta la curva dose – profondità in acqua.
− La stessa forma, per la distribuzione di dose in acqua, può essere precalcolata,
usando un metodo Monte Carlo per calcolare la distribuzione di dose
differenziale, ovvero la dose depositata in un fantoccio d’acqua omogeneo in un
anello cilindrico tra le profondità z e z + dz e i raggi r e r + dr normalizzando al
massimo valore della dose. Nel caso di un mezzo eterogeneo, la profondità è
ancora ripresa con la profondità acqua – equivalente. Anche questo metodo, per il
calcolo della distribuzione della dose in profondità, non considera le differenze
legate agli effetti della diffusione multipla dovuti alla diversa posizione spaziale
delle disomogeneità.
Va notato che i calcoli ottenuti con il modello del fascio sottile sono sempre più accurati
di quelli ottenibili con il fascio esteso. La precisione delle distribuzioni di dose calcolate
21
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
mediante l’algoritmo del fascio sottile non è però soddisfacente in presenza di
disomogeneità parallele alla direzione di propagazione del fascio, nel qual caso
l’approssimazione gaussiana del fascetto non è più valida.
1.4.3 Algoritmo Monte Carlo
L’approccio migliore per la realizzazione di un piano di trattamento, che consideri tutti i
differenti effetti nel calcolo della distribuzione di dose, è probabilmente l’uso di un
algoritmo Monte Carlo. Anche se la linea di trattamento e tutti i suoi elementi possono
essere facilmente simulati, la gestione da parte del programma dell’acquisizione e della
relativa voxelizzazione di immagini CT, richiede tempi di calcolo molto lunghi, non
sempre utilizzabili nella pratica clinica. Molto più ragionevolmente, il metodo Monte
Carlo può essere adottato per caratterizzare qualche particolare effetto stimando le
perturbazioni nelle distribuzioni di dose solo in alcune specifiche situazioni cliniche. Gli
algoritmi Monte Carlo sono anche molto utili per: effettuare esperimenti “teorici”,
verificare gli algoritmi utilizzati nella pratica clinica e calcolare il “nucleo” del modello
di fascio sottile.
Esistono molti codici di calcolo “sviluppati in casa” per simulare il trasporto dei protoni
per il calcolo della distribuzione di dose, ma molto spesso questi ricorrono a drastiche
approssimazioni come il trascurare le interazioni nucleari o il percorso dei secondari
carichi. Nella pratica si possono utilizzare anche dei codici molto più completi per
calcolare la penetrazione dei protoni in materia: i più noti sono PTRAN [6] e GEANT
[7]. PTRAN permette attualmente di calcolare la dose soltanto in un fantoccio omogeneo
d’acqua e considera le particelle cariche prodotte nelle interazioni nucleari come se
fossero assorbite localmente. GEANT, al contrario (vedi Capitolo 3), permette di
22
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
calcolare la traiettoria dei protoni in mezzi disomogenei e in qualsiasi geometria; inoltre
le particelle secondarie prodotte nelle interazioni nucleari sono anch’esse seguite.
1.5 I sistemi di piani di trattamento (TPS) attualmente utilizzati in protonterapia
Molti centri, dove sono già impiegati fasci terapeutici di protoni, hanno
sviluppato in casa dei sistemi per la pianificazione del trattamento; tali sistemi, che per il
calcolo della distribuzione della dose ricorrono a uno dei metodi precedentemente
illustrati, sono in continuo sviluppo.
1.5.1 TPS analitici impiegati nei maggiori centri di protonterapia
Al Paul Scherrer Institut (PSI), in svizzera, è attualmente in uso un prototipo di TPS
sviluppato a partire dall’analogo sistema utilizzato una dozzina di anni fa per la
pionterapia. Il sistema è sostanzialmente dedicato alla tipologia di acceleratore e linea di
trattamento utilizzata per la deposizione della dose nel bersaglio mediante il metodo
dello spot scanning. Il calcolo della distribuzione di dose si basa su un algoritmo pencil
beam, realizzato da S. Scheib [8]. La distribuzione della dose relativa a un campo di
trattamento è ottenuta come sovrapposizione di un gran numero di fascetti discreti,
ognuno dei quali è descritto dal modello di fascio sottile. La dose totale, relativa a un
piano di trattamento costituito da uno o più campi, è calcolata come la somma pesata
delle distribuzioni di dose relative ai singoli campi. Le dosimetrie così realizzate sono
visualizzabili in un modulo grafico, che ne consente anche un’analisi quantitativa,
offrendo la possibilità di realizzare calcoli statistici per i volumi di interesse singoli o
multipli, con varie opzioni sulla normalizzazione. Nell’ambito di questo modulo è stato
inoltre sviluppato un programma per il confronto dei piani di trattamento, che consente
23
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
una valutazione qualitativa di due qualsiasi diversi piani rivali, mediante un confronto
visivo tra le isodose e i DVH per il volume bersaglio e per le strutture anatomiche
critiche. È in corso di studio come implementazione al TPS, la possibilità di realizzare
un confronto anche quantitativo dei diversi piani, mediante l’uso di modelli clinici
(tramite la valutazione della probabilità di controllo tumorale, TCP, e della probabilità di
insorgenza di complicazione nei tessuti sani, NTCP) e radiobiologici. È, inoltre, in fase
di sviluppo un metodo per il calcolo delle incertezze sul percorso dei protoni nelle
regioni ove sono presenti forti disomogeneità tessutali.
Il sistema attualmente utilizzato al Centre de Protonthérapie d’Orsay è sostanzialmente
un’adeguamento per un fascio di protoni del TPS impiegato in radioterapia
convenzionale: l’ISIS. L’algoritmo fa uso del modello fascio esteso considerando sia le
eterogeneità del tessuto lungo il percorso sorgente – punto di calcolo che l’allargamento
della penombra in funzione della profondità, dello spessore del compensatore e dello
spessore d’aria tra il sistema di collimazione e la superficie del paziente. Il sistema offre,
infine, la possibilità di visualizzare le distribuzioni di dose per punti misti che prevedono
la combinazione di sessioni di trattamento con protoni e fotoni. Le BEV sono utilizzate
per progettare e realizzare il collimatore personalizzato per ciascun paziente.
Al Massachusetts General Hospital e al Loma Linda University Medical Center viene
utilizzato un TPS basato su una versione dell’algoritmo del fascio esteso sviluppata da
M. Goitein [10]. Una delle sue caratteristiche più interessanti è la possibilità di
visualizzare l’intervallo di variabilità delle isodosi riconducibile alle incertezze causate
dal movimento del paziente.
24
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Al Royal Marsden Hospital e al NAC è in uso un sistema il cui algoritmo di calcolo del
fascio esteso è stato sviluppato dal gruppo di M. Lee [5].
1.5.2 TPS Monte Carlo attualmente impiegati in protonterapia
Gli algoritmi analitici sono quelli più impiegati per il calcolo della distribuzione di dose
in protonterapia. Essi presentano il vantaggio di avere brevi tempi di calcolo, condizione
essenziale, a esempio, per la protonterapia a intensità modulata (IMPT). Sull’altro lato,
questi algoritmi mostrano un’accuratezza limitata soprattutto per il calcolo del percorso
acqua equivalente in presenza di disomogeneità. Oltre questo, per la preparazione di un
piano di trattamento devono essere valutati
altri due aspetti molto importanti in
protonterapia: gli errori di setup del paziente e il movimento degli organi. Queste
incertezze possono avere un grosso impatto sul successo del trattamento dato che la dose
del fascio di protoni può essere posta con alta precisione in una zona specifica.
Attualmente questi effetti, difficili da simulare con un algoritmo analitico, sono presi in
considerazione durante il piano di trattamento aggiungendo un ulteriore margine “di
sicurezza” al volume bersaglio clinico. Anche se sono stati introdotti diversi metodi per
ovviare a queste incertezze, la determinazione di alcuni fattori quali la diffusione
coulombiana multipla nei mezzi eterogenei, le reazioni nucleari elastiche e inelastiche
possono
essere
implementati
nell’algoritmo
analitico
solo
tramite
opportune
approssimazioni.
Un sensibile miglioramento per il calcolo della distribuzione di dose può essere
effettuato usando un algoritmo Monte Carlo. Per un TPS basato sull’impiego del codice
Monte Carlo, dall’altro lato, è molto semplice “modellare” tutti gli effetti descritti. L’uso
25
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
di questo genere di algoritmo può comportare un aumento nei tempi di calcolo che molte
volte non è praticabile clinicamente. Tuttavia, non pochi programmi per la pianificazione
di trattamenti radioterapici con protoni sono stati sviluppati usando un codice MC. Di
seguito si riportano i maggiori esempi.
Tra i primi a utilizzare un codice MC come TPS è stato il gruppo diretto da R. Kohno.
Questi hanno sviluppato un algoritmo Monte Carlo Semplificato (SMC) per fasci di
protoni basato sulla misura delle distribuzioni di dose in acqua [17]. In tale programma
sono calcolati solo due parametri: la deposizione di dose lungo una direzione
(determinata dalla distribuzione di dose sperimentale) e l’allargamento laterale dei
protoni dovuto sia agli effetti della diffusione multipla che all’angolo di incidenza del
fascio. In tempi di calcolo relativamente brevi i risultati di SMC concordano bene con i
dati sperimentali anche per un fantoccio eterogeneo.
Più recentamnete, Fippel et al [18], hanno sviluppato un algoritmo Monte Carlo
chiamato Voxel Monte Carlo (VMCpro). All’interno di questo programma sono
implementate sia le interazioni elettromagnetiche che le reazioni nucleari. In più, viene
simulato il trasporto di un fascio di protoni in una geometria proveniente da immagini
CT con una voxelizzazione 3D. I tempi di calcolo di VMCpro, confrontanti con quelli di
altri due codici GEANT e FLUKA [19], sono un ordine di grandezza più piccoli e i
risultati sono molto incoraggianti.
Al PSI è stato sviluppato un codice Monte Carlo [20] per valutare le possibili
discrepanze con i calcoli analitici per i trattamenti con protoni a intensità modulata
eseguiti con la tecnica dello spot scanning. Questo codice MC, per diminuire i tempi di
calcolo esamina solo i protoni primari che attraverso la linea di trattamento integrando le
26
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
immagini CT del paziente. I contributi delle reazioni nucleari secondarie sono modellati
analiticamente senza seguire le particelle secondarie. Il codice MC è stato verificato
usando i dati sperimentali in acqua e le radiografie effettuate con protoni attraverso un
fantoccio antropomorfo eterogeneo. I calcoli di dose, basati sul MC, possono servire
come tool per una verifica della distribuzione di dose calcolata analiticamente e possono
essere anche utilizzati per i controlli di qualità sul TPS con protoni.
Un altro programma impiegato per la realizzazione dei piani di trattamento in
protonterapia è ISTAR, basato sul package SRNA – VOX [21]. SRNA – VOX usa una
voxelizzazione della geometria costruita su immagini CT convertendo i numeri
Hounsfield nelle composizioni degli elementi costituenti i tessuti. I tempi di calcolo
questo programma MC sono inferiori a 30 minuti e il software è capace di lavorare
contemporaneamente su due differenti piani di cura.
Recentemente Newhauser et al. [22], hanno dimostrato la possibilità di commissionare
un sistema di piani di trattamento per protoni utilizzando esclusivamente i dati
provenienti da una simulazione MC. Nel loro lavoro è stata simulata una linea di
trattamento dedicata alla protonterapia oculare utilizzando il codice MCNPX. I risultati
ottenuti hanno mostrato un ottimo accordo con i dati sperimentali, anche se i tempi per la
realizzazione di un trattamento (un giorno intero con l’uso del calcolo distribuito) sono
ancora troppo lunghi per la pratica clinica.
27
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Capitolo 2
Validazione dosimetrica di un sistema per i piani di
trattamento radioterapici
2.1 Introduzione
Un trattamento radioterapico è una procedura molto complessa costituita da diverse fasi
che hanno inizio con la diagnosi del paziente e terminano con l’erogazione del
trattamento. L’accuratezza di ognuna di queste fasi ha un impatto diretto sul risultato
del trattamento. Un elemento essenziale della procedura è il calcolo della distribuzione
di dose all’interno del paziente effettuato con il sistema di pianificazione del trattamento
(TPS). Incertezze o errori nel calcolo della distribuzione di dose possono portare a una
riduzione dell’efficacia della cura o perfino indurre serie complicazioni. È stato
dimostrato [23] che una dettagliata accettazione (commissioning) e delle accurate
procedure per l’assicurazione della qualità (quality assurance) di un TPS possono
ridurre l’entità di tali incertezze e la possibilità di errori nel processo di pianificazione
del trattamento. Esistono diverse linee guida dove sono presentati i diversi aspetti di
commissioning e quality assurance di un TPS [23 – 27]. È importante sottolineare come
nessuno dei report attualmente presenti in letteratura, relativi all’assicurazione della
qualità di un TPS, presenta delle sezioni dedicate al trattamento radioterapico con fasci
di protoni. Le linee guide tracciate dai vari enti sono comunque di carattere generale e
possono estendersi a qualsiasi programma dedicato alla pianificazione di un trattamento
radioterapico. In questo lavoro di tesi, dedicato alla validazione dosimetrica di un TPS
per protonterapia oculare, sarà seguita la linea proposta da Van Dyk [23], in seguito
ripresa e ampliata dal AAPM Task Group 53 [24].
28
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Il presente capitolo è inizialmente dedicato a delle considerazioni generali sulla
validazione dosimetrica del TPS studiato: quality assurance, sorgenti di incertezza,
tolleranze previste e controlli iniziali sul sistema. Sono quindi approfonditi i principali
aspetti dosimetrici sul calcolo della distribuzione di dose e proposti dei controlli di
qualità sull’algoritmo implementato nel TPS in esame. Alla fine del capitolo, sono
esaminati strumenti di analisi impiegati per valutare quantitativamente il confronto dei
calcoli del TPS con il dato sperimentale e con i risultati delle simulazioni Monte Carlo.
2.2 Quality Assurance di un TPS
Per “quality assurance” di un sistema di pianificazione del trattamento si intende
l’insieme delle procedure necessarie ad assicurare l’accuratezza e l’affidabilità del
sistema in modo che questo segua le specifiche per cui è stato costruito. Questo
processo è essenzialmente costituito da tre momenti: (1) la misura delle prestazioni del
TPS, (2) il confronto di queste performance con gli standard stabiliti secondo il
protocollo adottato e (3) le corrispondenti azioni da intraprendere necessarie a
mantenere o riguadagnare l’accordo con gli standard prefissati. Nel contesto della
realizzazione di un programma di assicurazione della qualità per un TPS, il protocollo
adottato e le tolleranze previste devono essere chiaramente definiti.
La realizzazione di un programma di pianificazione dei trattamenti coinvolge un diverso
numero di step, che includono:
1) Lo sviluppo di un algoritmo di calcolo della distribuzione di dose basato su uno
specifico modello fisico che simuli le interazioni delle radiazioni con la materia.
Come visto nel primo capitolo, tali processi sono molto complessi, e tutti gli
algoritmi di calcolo utilizzati per simularli ricorrono ad approssimazioni. Il
29
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
risultato di queste approssimazioni fa si che il modello fisico implementato
contenga delle incertezze intrinseche. A questo, va aggiunto che le condizioni di
utilizzo di un TPS sono fortemente relazionate alla linea di trattamento, così il
modello fisico implementato lavora con un’accuratezza accettabile solo su un
limitato intervallo di condizioni cliniche.
2) La determinazione delle grandezze fisiche necessarie all’algoritmo per il calcolo
della distribuzione di dose. La misura di queste grandezze insieme alle
caratteristiche
geometriche
della
linea
di
trattamento
consentono
la
compilazione di file d’ingresso necessari al funzionamento del TPS. È
importante notare come i dati ottenuti sono definiti su un intervallo di utilizzo
limitato e la loro determinazione presenta delle incertezze.
3) L’impiego clinico del TPS. Fanno parte di questa ultima fase l’uso dei dati
personalizzati dei singoli pazienti (come le immagini CT e il contornamento dei
volumi d’interesse), l’applicazione dell’algoritmo di calcolo con i corrispettivi
dati d’ingresso e i risultati del TPS.
I TPS attualmente in uso, permettono un controllo molto limitato dei calcoli eseguiti
dagli algoritmi integrati. È, quindi, estremamente difficile per l’utente assicurare il
corretto funzionamento degli algoritmi e l’accuratezza di ogni tool presente nel codice
del TPS. All’utente è affidata:
-
l’esecuzione di tutte le procedure finalizzate alla realizzazione dei file d’ingresso
da inserire preliminarmente nel TPS
-
la valutazione sia qualitativa che quantitativa sull’output del TPS.
Il processo valutativo in questione, normalmente, non testerà mai tutti i possibili casi
che si possono presentare nella pratica clinica. Ma, fornisce all’utente, con un opportuno
30
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
grado di confidenza, l’entità delle incertezze sui parametri di trattamento comunemente
usati.
I principali aspetti per l’assicurazione della qualità di un TPS sono così riassunti:
a) documentazione del programma e del sistema,
b) sorgenti di incertezza,
c) tolleranze suggerite,
d) controlli iniziali sul sistema,
e) controlli ripetuti sul sistema,
f) verifica dell’output del sistema.
Nel lavoro di validazione proposto sono, di seguito, esaminate le sorgenti di incertezze e
le relative tolleranze.
2.2.1 Sorgenti di incertezze
Secondo il Report 42 dell’ICRU, “la conoscenza della dose in un punto all’interno del
paziente è il risultato di tre step distinti: la determinazione della dose assorbita nel punto
di riferimento in condizioni di riferimento, il calcolo da parte del computer della dose
nei punti del paziente a partire dalla dose al punto di riferimento e il setup per il
trattamento del paziente. L’incertezza nel calcolo della distribuzione di dose è una
combinazione delle incertezze insite in ognuno degli step menzionati.
Una verifica sperimentale dei calcoli effettuati dal computer, non solo deve essere
effettuata in specifici punti d’interesse, ma anche nel punto di riferimento o di
normalizzazione. Alcune delle sorgenti di incertezza nel processo di pianificazione del
trattamento sono di seguito riassunte:
31
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
I.
Inaccuratezza delle misure effettuate. Queste incertezze sono associate alle misure
effettuate per due diversi contesti. Il primo coinvolge le incertezze nelle misura
dei parametri fondamentali del fascio, come a esempio le misure di dose in
profondità lungo l’asse centrale del fascio (PDD). Il secondo contesto riguarda le
incertezze legate ai dati del paziente, come la misura dei contorni esterni del
paziente e la composizione interna del paziente ottenuta dalle immagini CT.
Questa seconda situazione comprende non solo le incertezze legate alle
informazioni spaziali del paziente, ma anche quelle relative alla corrispondenza tra
numeri CT e densità elettroniche ovvero alla ricostruzione tridimensionale
dell’anatomia del paziente.
II.
Inaccuratezza dei dati di input nel TPS. Un’altra fonte di incertezza interessa la
modalità richiesta dal TPS per inserirne all’interno i parametri fisico-dosimetrici
del fascio e le informazioni anatomiche del paziente. Nel caso particolare del TPS
in esame, i parametri del fascio sono inseriti al suo interno tramite un file
d’ingresso che deve essere accuratamente controllato (vedi sezione 3.3.3). Per
quanto riguarda la ricostruzione dell’anatomia del paziente, questa viene
automaticamente realizzata utilizzando alcuni parametri anatomici del paziente.
Per inserire ulteriori parametri necessari al contornamento della lesione viene
utilizzato un digitalizzatore. Prima di ogni utilizzo e periodicamente, deve essere
controllata l’accuratezza del digitalizzatore impiegato.
III.
Inaccuratezza dei dati di output. La distribuzione di dose (output del TPS) viene
normalmente visualizzata su un monitor dedicato, sotto forma di isodosi
sovrapposte alle immagini del paziente. L’accuratezza dei dati di output è
fortemente dipendente dalla spaziatura della griglia utilizzata per il calcolo della
32
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
distribuzione di dose e dai corrispondenti schemi di interpolazione impiegati per
determinare i valori delle isodosi. Le inaccuratezze dei dati visualizzati nel video
possono avere delle ripercussioni sul piano di cura. Per esempio, possono influire
sulla scelta delle orientazioni dei fasci o sul posizionamento del paziente.
IV.
Inaccuratezza dell’algoritmo. Forse, la più grande fonte di inaccuratezza, difficile
da controllare da parte di chi pianifica il trattamento, è dovuta alle
approssimazioni contenute negli algoritmi di calcolo della distribuzione di dose.
2.2.2 Criteri di accettabilità suggeriti
Un diverso numero di autori ha pubblicato riguardo le raccomandazioni suggerite per i
livelli di accuratezza che devono essere ottenuti con un sistema di pianificazione del
trattamento per fasci di fotoni ed elettroni. Seguendo, ancora, la linea generale proposta
da Van Dyk e dal Task Group 53 dell’AAPM, gli aspetti più importanti per fissare i
criteri di accettabilità di un TPS sono:
(A) l’inaccuratezza e la riproducibilità dei valori di dose misurati e calcolati;
(B) la presenza nella regioni d’interesse di un basso o alto gradiente di dose.
Inoltre, i differenti livelli di accettazione sono relazionati alla fonte dei dati utilizzati per
il TPS, distinguendo se questi dati sono stati misurati e impiegati direttamente nel TPS o
se provengono da un istituto diverso. I criteri di accettabilità presenti in letteratura
riguardano principalmente fasci di fotoni ed elettroni. Simili criteri di accettabilità, per
il calcolo della distribuzione di dose, non sono stati pubblicati per fasci di protoni.
Nel valutare i criteri di accettabilità per i calcoli delle distribuzione di dose relative a
fasci di protoni, altre considerazioni addizionali devono essere formulate. Alle
33
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
incertezze legate alla presenza di regioni ad alto e basso gradiente di dose, vanno
aggiunte altre considerazioni, aumentando così l’incertezza totale. Queste includono:
-
Le incertezze associate alle eventuali correzioni dovute alla disomogeneità dei
tessuti attraversati dal fascio di protoni;
-
Le incertezze legate alla modellizzazione delle regioni anatomiche coinvolte;
-
Le incertezze associate alla dosimetria con piccoli campi;
-
Le incertezze associate alla presenza di cunei o attenuatori.
Ogni criterio di accettabilità formulato deve quindi considerare tutte le situazioni che si
possono realizzare nella clinica. I criteri di accettabilità suggeriti in questo lavoro,
riflettono solo le possibili applicazioni che possono essere effettuate con il particolare
TPS impiegato. Questi valori sono basati sui pochi lavori presenti in letteratura e
sull’esperienza acquisita e vogliono rappresentare una combinazione delle incertezza
casuali e sistematiche che si presentono per l’attuazione di un piano di cura. Essi,
tuttavia, sono da considerarsi puramente indicativi dato ancora il poco numero di
lavori presenti in letteratura. Inoltre, i livelli di accettabilità proposti sono soggetti a
facile modifica in base ai miglioramenti futuri che seguiranno.
Sulla base dei dati presenti in letteratura e sulla esperienza acquisita con il TPS in
esame, si suggeriscono come ragionevoli i seguenti criteri di accettabilità utilizzati per il
confronto tra i dati sperimentali e i dati calcolati dal computer per un fascio di protoni
(Tabella 2.1). È importante sottolineare che i dati d’ingresso del TPS provengono da
misure effettuate sulla stessa linea di protonterapia utilizzata per i trattamenti.
34
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Tabella 2.1 Criteri di accettabilità per il confronto tra i dati misurati e calcolati per fasci di protoni
Fantoccio omogeneo di
acqua
Regione
Asse centrale del fascio
Alta e bassa concentrazione di dose in
presenza di un piccolo gradiente di dose
Alti gradienti di dose
Criterio
4%
5%
< 3 mm
I criteri suggeriti in Tabella 2.1 sono solo indicativi e saranno meglio approfonditi nella
sezione 2.4 dove si riportano le esatte condizioni per cui devono verificarsi le tolleranze
suggerite. Inoltre, è stato effettuato uno studio (capitolo 5) in presenza di alti gradienti
di dose, investigando sul comportamento delle distribuzioni di dose al variare del grado
di tolleranza previsto (da 1 a 3 mm).
2.3 Test iniziali sul sistema di piani di trattamento
In questo paragrafo sono riportate alcune considerazioni generali sui test iniziali da
eseguire sul TPS studiato. Tali suggerimenti sono utilizzati nel Capitolo 3 per verificare
il corretto funzionamento dell’algoritmo.
I test iniziali sono usualmente eseguiti sia per verificare che il TPS segua le specifiche
per cui è stato ideato che per investigare il comportamento del sistema nelle varie
situazioni clinicamente realizzabili. La determinazione delle specifiche deve essere fatta
in modo che queste siano quantificabili, testabili e misurabili. È importante evidenziare
come la richiesta di soddisfare una determinata specifica deve essere sempre
accompagnata da una serie di condizioni dosimetriche a contorno che devono essere
verificate. Per esempio, ha poco senso scrivere che una particolare specifica (come la
distribuzione di dose in profondità o un profilo trasversale a una data profondità)
richiede una accuratezza del 2% nel calcolo della dose. Questa è una dichiarazione
35
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
troppo generica. Dove? Sotto quali circostanze? Con quali parametri d’ingresso del
fascio? Inoltre, la soddisfazione di tutte le specifiche del TPS, di norma, non dovrebbe
dipendere dai particolari dati clinici del fascio. Gli elementi utili per la determinazione
delle specifiche di un TPS possono essere divisi in tre ampie categorie:
•
Hardware del computer: questa include la CPU e tutte le periferiche che fanno
parte del TPS, come il monitor, la stampante, il recorder, etc.
•
Funzioni e caratteristiche del software: molte delle caratteristiche del software
danno valutazioni di tipo qualitativo piuttosto che una descrizione quantitativa.
•
Test di efficienza: la risposta ai test di efficienza indica l’accuratezza del calcolo
della dose da parte dell’algoritmo usato sotto specifiche circostanze.
Nello scrivere le specifiche da soddisfare per il TPS in esame, non si deve solo valutare
la capacità del TPS di predire la distribuzione di dose all’interno del paziente, ma si
devono considerare anche tutti gli altri aspetti del processo di pianificazione. Quali le
funzionalità e le capacità richieste? Che tipo di input è necessario? Che livello di
accuratezza è richiesto? Tutte queste informazioni sono importanti per la
determinazione delle specifiche e dei controlli iniziali da effettuare sul TPS.
È rilevante assicurare che le procedure attuate sono in grado di testare le caratteristiche
del TPS e, allo stesso tempo, capaci di determinare se le specifiche stabilite sono
soddisfatte o meno. I risultati sui test iniziali dovrebbero essere accuratamente
documentati, insieme alle variazioni della procedura utilizzata.
2.4 Accettazione finale del sistema di calcolo della dose
Storicamente, l’assicurazione della qualità nei sistemi di pianificazione del trattamento è
stata primariamente collegata ai problemi dosimetrici, particolarmente alla verifica dei
36
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
calcoli effettuati dal TPS. Molti utenti, data la grande importanza che il calcolo della
distribuzione di dose ricopre in un trattamento radioterapico, hanno realizzato molti
controlli sui loro sistemi per verificare l’accordo tra i dati misurati e quelli calcolati. La
maggior parte dei report pubblicati ha esclusivamente concentrato la loro attenzione
sulla verifica delle distribuzioni bidimensionali di dose. Anche se, il lavoro proposto da
Van Dyk contiene ulteriori specifiche raccomandazioni per l’assicurazione della qualità
dosimetrica, sono, comunque, molto pochi gli studi che evidenziano in dettaglio i
problemi e le tecniche che devono essere applicate alla verifica dosimetrica dei calcoli
effettuati da un sistema di pianificazione del trattamento. In questo paragrafo, si
presenta l’approccio proposto dal Task Group 53 dell’AAPM. Tale approccio, anche se
dedicato ai TPS impiegati per fotoni ed elettroni, è molto flessibile e adattabile a un
qualunque TPS.
2.4.1 Introduzione
Le principali problematiche inerenti la verifica dei calcoli di dose sono di seguito
definite:
•
Controllo dei dati di input. Molti TPS richiedono dei dati d’ingresso. Uno dei
controlli basilari richiesti in un programma di quality assurance è verificare che
il TPS riproduca accuratamente i dati di input.
•
Verifica dell’algoritmo. I test di funzionamento dell’algoritmo verificano
l’algoritmo esegua le istruzioni per cui è stato progettato.
•
Verifica del calcolo. I test sulla verifica del calcolo della distribuzione di dose
confrontano le dosi calcolate dal TPS con i dati misurati in alcune situazioni
cliniche specifiche. Questi confronti permettono di verificare l’accordo (o il
37
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
disaccordo) tra la dose calcolata dal TPS e i dati misurati. I possibili disaccordi
in questi tipi di test non sono necessariamente legati al software o ai calcoli
dell’algoritmo, ma possono semplicemente esprimere delle anomalie nell’uso
del sistema e/o nei dati misurati.
•
Applicabilità e limiti dell’algoritmo di calcolo. Alcuni dei più importanti
controlli che si possono realizzare sull’algoritmo di calcolo sono rivolti a
investigare i limiti di applicabilità dell’algoritmo stesso.
•
Verifica della dose su un intervallo di utilizzo clinico. Questi controlli sono
simili a quelli che si usano per testare i limiti dell’algoritmo, anche se in questo
caso il confronto con il dato sperimentale è più rilevante. Inoltre, è importante
effettuare una valutazione delle situazioni cliniche per cui il modello non è
adeguato.
Nel valutare gli aspetti appena descritti e nell’ambito di un programma di assicurazione
della qualità dosimetrica si devono valutare anche i seguenti aspetti:
•
Molti dei test di verifica delle distribuzioni di dose tradizionalmente
racchiudono semplici confronti tra valori di dose calcolati e misurati per un
range di situazioni cliniche attuabili. Se il TPS diventa più sofisticato,
l’intervallo dei test dosimetrici deve ampliarsi diventando più esteso e articolato.
•
I test di verifica dei calcoli si dividono generalmente in due categorie: 1)
confronti che interessano semplici fantocci ad acqua di opportuna geometria, che
sono semplici da interpretare; e 2) confronti che interessano geometrie più
complesse in situazioni cliniche realistiche, che sono più difficili da interpretare.
38
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
•
Spesso le misure di qualche controllo sono ripetute per verificare diversi aspetti
del TPS. Quando questo è fatto, i test devono essere preparati per essere più
indipendenti possibili.
•
Tutta questa serie di verifiche devono essere programmate, attuate, analizzate e
valutate prima di utilizzare il TPS nella pratica clinica. Alcuni strumenti, come
un sistema a scansione in un fantoccio di acqua, rivelatori 2D, fotodensitometri
dedicati e fantocci appositamente ideati devono essere utilizzati per migliorare la
qualità. Lo sforzo richiesto per questi controlli dosimetrici aumenta
drammaticamente se gli strumenti appropriati sono difficili da ottenere.
2.4.2 Misure di autoconsistenza
La misura di un insieme di dati autoconsistenti è parte fondamentale del commissioning
e del QA per un TPS. L’insieme di questi dati misurati è inizialmente adoperato come
input per sistema di pianificazione e nei controlli di verifica per i calcoli eseguiti dal
TPS. Per un sistema che utilizza un algoritmo 3D in particolare, è necessario che tutti i
parametri dosimetrici di base siano accuratamente misurati. Molti sistemi necessitano,
di norma, della distribuzione di dose in profondità lungo l’asse centrale del fascio e dei
profili sul piano trasversale a diverse profondità in un fantoccio di acqua. Questi dati,
come detto, oltre ad essere impiegati per modellare il fascio, possono anche essere
utilizzati per i controlli di verifica del calcolo della dose. È molto importante, quindi,
avere a disposizione un insieme di dati d’ingresso autoconsistenti. Questo significa, a
esempio, che tutte le curve di dose in profondità, i profili sui diversi piani e le
distribuzioni 2D di dose insieme a ogni altro dato, per un particolare esperimento,
possono essere combinati in una sola distribuzione di dose. Dato che i dati acquisiti
39
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
sono riuniti in un singolo insieme autoconsistente, sarà sicuramente necessario l’analisi
e rielaborazione dei suddetti dati unitamente a eventuali processi di rinormalizzazione e
smoothing. Molte di queste operazioni possono essere effettuate con lo stesso TPS.
2.4.3 Dati d’ingresso per il TPS e determinazione dei parametri per il calcolo della
dose
Tutti i sistemi di pianificazione del trattamento richiedono dei dati d’ingresso associati
alla specifica linea di trattamento. I dati necessari possono variare sostanzialmente in
funzione del tipo di algoritmo che viene utilizzato dal sistema per il calcolo della dose.
È consigliabile che solo i dati misurati sulla specifica linea di trattamento siano usati per
la pratica clinica e per le verifiche dosimetriche. Eventuali dati generici sulla
distribuzione di dose possono essere utilizzati solamente per i controlli di
autoconsistenza del software. È, inoltre, opportuno mantenere un registro che documenti
l’acquisizione e la rielaborazione dei dati d’ingresso con gli eventuali processi di
rinormalizzazione o di smoothing eseguiti.
Il tipo di dati da introdurre e la metodica usata per inserirli all’interno del TPS sono
piuttosto variabili. Per ogni particolare situazione è, quindi, necessario avere una chiara
comprensione dei dati di input richiesti dal sistema. È utile avere a disposizione al
momento dell’istallazione del TPS un set completo di dati dosimetrici del fascio, una
copia dei quali è, di norma, allegata alla documentazione del TPS.
Nei moderni TPS i dati dosimetrici più importanti vengono inseriti direttamente nel
sistema utilizzando un sistema computerizzato in grado di controllare un fantoccio ad
acqua in cui vengono effettuate le misure. Non sempre è possibile trasferire i dati
tramite l’uso di un computer, allora è necessario inserire i dati manualmente tramite la
compilazione di appropriati file d’ingresso. Nel TPS studiato, i parametri dosimetrici
del fascio sono inseriti tramite un file d’ingresso (vedi Capitolo 3). Dopo che i dati sono
40
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
stati inseriti nel TPS, l’utente deve verificare che i dati siano inseriti correttamente.
L’algoritmo di calcolo presente nel TPS analizzato calcola le distribuzioni di dose
direttamente sulla base dei dati di input inseriti. Quindi, è possibile verificare i dati di
ingresso riproducendo nel TPS l’assetto sperimentale usato per ottenere i parametri
dosimetrici iniziali e confrontando questi ultimi con l’output del TPS. I risultati ottenuti
in questo confronto devono essere attentamente analizzati, eventuali errori presenti in
questa fase si ripercuoteranno in tutti gli ulteriori confronti tra le distribuzioni misurate
e calcolate.
2.4.4 Verifica dei calcoli del TPS
Esiste un numero di differenti (ma validi) approcci per programmare e fissare i controlli
di verifica sui calcoli delle distribuzione di dose eseguiti dall’algoritmo di calcolo
presente nel TPS studiato. In questa paragrafo è delineato un possibile approccio per il
confronto delle distribuzioni di dose. Nel programmare questi controlli e nel fissare le
relative tolleranze si devono considerare tutte le valutazioni effettuate nei paragrafi
precedenti. Inoltre, si devono analizzare le necessità cliniche, l’algoritmo di calcolo, la
linea di trattamento e la specifica tecnica di trattamento. Ogni genere di test da
realizzare deve essere chiaramente inquadrato e identificato in uno dei seguenti
controlli:
a. controllo dei dati d’ingresso del TPS,
b. controlli sull’algoritmo,
c. test di verifica delle distribuzioni di dose.
In qualche circostanza, uno stesso controllo può essere usato per soddisfare più
necessità. Per esempio, è possibile per un particolare test accertare il corretto
41
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
funzionamento dell’algoritmo e verificare che i risultati ottenuti siano clinicamente
accettabili.
Per ogni tipologia di controllo, è opportuno conoscere indicativamente una stima
dell’accordo atteso dal confronto dei calcoli effettuati dell’algoritmo con il dato
sperimentale.
La determinazione dei valori attesi dipende da diversi fattori quali la conoscenza
dell’algoritmo e la sua implementazione, la conoscenza da parte dell’utente del modello
fisico, e la conoscenza dell’accuratezza dei dati inseriti nel TPS già confrontati con
quelli calcolati.
I valori dell’accuratezza dosimetrica richiesta e/o raggiungibile sono soggetti a molte
discussioni. Molti autori hanno indicato che una accuratezza globale del 5%, par fasci di
fotoni ed elettroni di alta energia, nel calcolo della distribuzione di dose può essere un
buon obbiettivo dal punto di vista radiobiologico. Il gruppo canadese guidato da Van
Dyk ha speso una grande quantità di energie per determinare i criteri di accettabilità per
tutta una serie di situazioni dosimetriche per fasci di fotoni ed elettroni. I loro
suggerimenti sono estremamente utili se applicati alle specifiche situazioni riportate nel
loro report e possono essere una buona guida per l’utente. Tuttavia, così come
consigliato nella linea guida proposta dall’AAPM, ogni TPS, istituto e situazione
dosimetrica avrà le proprie richieste, capacità, e limiti. I risultati dei calcoli ottenuti con
i vari algoritmi hanno un intervallo di accuratezza molto ampio ed è quindi importante
che l’utente determini l’accuratezza aspettata del proprio sistema nella particolare
situazione di lavoro.
Nel lavoro presentato da Van Dyk e nel report dell’AAPM si propone, per un sistema di
trattamento 3D dedicati a fasci di fotoni ed elettroni, un metodo per la caratterizzazione
42
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
dell’accuratezza dei calcoli di dose in cui l’analisi dell’accordo tra il dato calcolato e
misurato, è effettuata dividendo la distribuzione di dose in diverse regioni. Queste due
regioni sono analizzate separatamente in modo che la caratterizzazione dell’accordo tra
i calcoli e i dati sperimentali può essere effettuata senza combinare le regioni ove sono
presenti alti gradienti di dose da quelle con piccoli gradienti di dose e per ognuna delle
due regioni sono suggerite le condizioni e i criteri di accettabilità. I criteri da loro
suggeriti rappresentano solo un esempio dei generi di variazione nell’accordo tra dose
calcolata con quella misurata che si possono aspettare per un sofisticato algoritmo di
ricostruzione della dose.
Nel presente lavoro, in analogia con quanto proposto
dall’AAPM, al fine di confrontare la distribuzione di dose
calcolata dal TPS con quella sperimentale, si divide questa
distribuzione in differenti regioni: l’asse centrale, regione
prossimale, la regione interna, la penombra laterale e la
penombra distale (figura 2.1).
43
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Figura 2.1 – Schematizzazione delle regioni d’interesse per il confronto dosimetrico
I criteri mostrati in Tabella 2.2 riassumono le raccomandazioni proposte nei paragrafi
precedenti considerando l’esperienza acquisita con il TPS e i pochi lavori presenti in
letteratura. Inoltre, si è investigato sul comportamento dei parametri di analisi al variare
della tolleranza prevista nelle regioni ove sono presenti ripidi gradienti di dose. I criteri
proposti non devono essere usati come obbiettivo o richiesta per ogni particolare
situazione.
Tabella 2.2 – Divisione delle regioni di maggiori interesse per il confronto dosimetrico
Fantoccio
Omogeneo in
PMMA
Asse
Centrale del
fascio
(%)
4
Regione
interna
(%)
Regione
prossimale
(%)
Penombra
distale
(mm)
Penombra
laterale
(mm)
5
5
<3
<3
2.4.5 Metodi per la verifica e il confronto dosimetrico
I test di verifica dosimetrica del TPS hanno come fine il confronto delle distribuzioni di
dose calcolate con quelle misurate. Il metodo più semplice per confrontare due
distribuzione di dose bidimensionali consiste nel sovrapporre i grafici opportunamente
44
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
normalizzati delle dosi calcolate e misurate sotto forma di profili trasversali, dose in
profondità, o distribuzione di isodosi. Per un’analisi più quantitativa di distribuzioni di
dose tridimensionali è necessaria impiegare tecniche più sofisticate. Nel paragrafo
successivo sono proposti tre differenti metodi per confrontare due distribuzioni di dose.
2.5 Analisi per il confronto di due distribuzioni di dose
La verifica dosimetrica di un sistema di pianificazione del trattamento passa attraverso
il confronto delle distribuzioni di dose calcolate dal sistema con quelle misurate
dall’utente. Una valutazione qualitativa dei calcoli eseguiti dal TPS può essere eseguita
dall’utente, tramite l’impiego di specifici software o manualmente, semplicemente
sovrapponendo le due distribuzioni di dose da confrontare. Anche se questo tipo di
valutazione evidenzia le aree ove è presente un significativo disaccordo tra le due
distribuzioni, per verificare il corretto funzionamento del sistema è comunque
necessaria una stima quantitativa dell’accordo tra le distribuzioni in esame. Benché,
molti TPS sono in grado di calcolare la distribuzione tridimensionale di dose all’interno
del paziente, la distribuzione di dose è sempre rappresentata su diverse sezioni avendo
come dato di output matrici bidimensionali. Il passo della matrice dipende dalla
risoluzione spaziale della griglia usata dal TPS per i calcoli delle distribuzioni. I metodi
di valutazione quantitativa presentati in questa sezione sono applicati direttamente, a
meno di processi di rinormalizzazione, alle matrici bidimensionale ottenute dal TPS
confrontandole direttamente con i valori delle distribuzioni di dose misurate ovvero, in
assenza del dato sperimentale, con le matrici provenienti dalla simulazione Monte
Carlo.
2.5.1 L’analisi composita: Dose Difference, DTA e Indice gamma
45
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Come visto nei paragrafi precedenti, il lavoro presentato da Van Dyk descrive le
procedure per l’assicurazione della qualità di TPS suddividendo i confronti delle
distribuzioni di dose in regioni di alto e basso gradiente e, per ognuna, è dato un
differente criterio di accettabilità (sezione 2.4). L’analisi composita, e in generale tutti
gli strumenti utilizzati per il confronto di due distribuzioni di dose, utilizzano questo
tipo di distinzione.
Low et al. [28] sono stati tra i primi a sviluppare una tecnica per un’analisi quantitativa
dedicata al confronto di due distribuzioni di dose. Di seguito, si riportano le
caratteristiche principale di questo strumento di analisi. Questa tecnica valutativa è
basata sull’introduzione di due nuove quantità: la “differenza di dose” (Dose
Difference) e la “distanza di accordo” (distance to agreement, DTA) utilizzate
rispettivamente nelle regioni dove sono presenti piccoli gradienti di dose e in regioni
con alti gradienti di dose. L’analisi in questione può essere utilizzata sia per il confronto
di distribuzioni monodimensionali (1D) che bidimensionali (2D).
Nelle regioni a basso gradiente di dose, le due distribuzioni sono direttamente
confrontate eseguendo la semplice differenza puntuale tra le due matrici rinormalizzate,
ove il punto di normalizzazione deve essere accuratamente scelto. Il risultato di questa
differenza è ancora una distribuzione chiamata Dose Difference. Il Dose Difference
identifica quindi la differenza (di solito viene fornito il dato percentuale) tra le due
distribuzioni. Nelle regioni in cui sono presenti alti gradiente di dose, un piccolo errore
spaziale, sia nella distribuzione calcolata che in quella misurata, comporta alti valori di
Dose Difference. Quindi, la quantità Dose Difference, in regioni con alti gradienti di
dose, risulta dal punto di vista dosimetrico poco significativa. Per determinare
l’accettabilità dei calcoli di dose da parte del TPS nelle regioni dove sono presenti ripidi
46
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
gradienti di dose viene introdotto il concetto di distance-to-agreement (DTA). Il DTA è
definito, per ogni punto sperimentale, come la distanza tra questo punto e il punto più
vicino, nella distribuzione di dose calcolata, che presenta lo stesso valore di dose. Le
valutazioni di Dose Difference e DTA si completano a vicenda, e hanno la stessa
importanza nel determinare la qualità dei calcoli delle distribuzioni di dose eseguite dal
TPS. In generale, per la determinazione di queste due grandezze si utilizzano due
distribuzioni di dose, una definita come distribuzione di riferimento e una come
distribuzione valutata. Questa nomenclatura è necessaria dato che il tool, per come è
definito il DTA, non è simmetrico rispetto allo scambio delle due matrici. La
distribuzione di riferimento è di norma quella misurata, alla quale la distribuzione
calcolata (valutata) sarà confrontata.
L’analisi composita confronta, per ogni punto della distribuzione misurata, i valori di
Dose Difference e DTA con i rispettivi criteri di accettabilità stabiliti utilizzando un
principio del tipo “SI – NO”. Solo i punti che non superano entrambi i criteri (Dose
Difference e DTA) sono identificati sulla distribuzione composita. La distribuzione
ottenuta è di tipo binario e quindi non si presta a essere convenientemente visualizzata.
Nell’utilizzo dell’analisi composita, per convenzione, la grandezza che viene
visualizzata è la distribuzione del Dose Difference.
L’analisi composita, come appena visto, evidenzia solo le regioni di disaccordo tra le
due distribuzioni senza dare alcuna indicazione quantitativa. Inoltre, la sola
visualizzazione del Dose Difference può accentuare l’impressione di un fallimento del
test nelle regioni dove sono presenti ripidi gradienti di dose. Oltre a queste due
limitazioni, un ulteriore restrizione di questa tecnica è la mancanza di un unico indice
numerico che sia in grado di indicare la bontà dell’analisi effettuata.
47
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Proprio per superare, almeno in parte, questi limiti viene introdotto l’Indice gamma.
Questa grandezza racchiude nella sua definizione contemporaneamente i concetti di
Dose Difference e DTA ed è ancora una distribuzione. La quantità gamma, calcolata
indipendentemente per ogni punto di riferimento, è la minima distanza in uno spazio
multidimensionale rinormalizzato tra la distribuzione di dose valutata e quella di
riferimento. La quantità gamma analiticamente si trasforma nel semplice test del Dose
Difference o in quello del DTA nelle regioni dove sono presenti rispettivamente bassi e
alti gradienti di dose.
Al contrario della distribuzione composita, la distribuzione gamma può essere
presentata in forma grafica fornendo una rapida ed efficiente valutazione della qualità
dell’accordo delle due distribuzioni. Nell’analisi è sottointesa l’implicita assunzione
che, una volta fissati i criteri di tolleranza per le due quantità, il Dose Difference e il
DTA hanno un peso equivalente nel determinare l’indice gamma. Per completezza, di
seguito è brevemente riepilogato il formalismo matematico che descrive il Dose
Difference, il DTA e l’Indice gamma.
Figura 2.2 (a) mostra una rappresentazione schematica dell’analisi composita applicata,
per un singolo punto di misura rm, a due distribuzioni di dose bidimensionali. In questo
e in tutti i casi seguenti, la valutazione presentata riguarda un singolo punto di misura
rm, posizionato all’origine del sistema di assi presente in figura 2.2 sono indicati
rispettivamente con ΔDM e ΔdM
i criteri di accettabilità rispettivamente
per il Dose Difference e per il DTA. Ovviamente, per le
valutazioni cliniche i confronti vanno ripetuti per tutti i punti
della distribuzione di dose misurata.
48
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Figura 2.2 – Rappresentazione geometrica dell’analisi composita nel caso bidimensionale (a) e
monodimensionale (b)
I due assi x e y (figura 2.2) rappresentano la localizzazione spaziale rc della
distribuzione di dose calcolata relativa a un punto misurato. Il terzo asse (δ) rappresenta
la differenza tra la dose misurata [Dm(rm)] e quella calcolata [Dc(rc)]. Il criterio di
accettabilità per il DTA, ΔdM, è rappresentato da un disco nel piano rm - rc con un raggio
uguale a ΔdM. Se la superficie di distribuzione calcolata, Dc(rc), interseca il disco, il
DTA è dentro il valore di tolleranza fissato, e la distribuzione calcolata supera (in quel
punto) il test del DTA. La linea verticale rappresenta il Dose Difference, la sua
lunghezza è 2ΔDM. Se la superficie della distribuzione calcolata attraversa la linea [|
Dc(rc) - Dm(rm)| ≤ ΔDM], la distribuzione calcolata supera il test del Dose Difference nel
punto in questione. Figura 2.2 (b) mostra l’analogo monodimensione di figura 2.2 (a).
Figura 2.3 mostra una rappresentazione del metodo
usato per determinare
l’indice gamma, come si vede il un criterio di accettazione
considera simultaneamente sia il Dose Difference che il DTA.
49
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Figura 2.3 – Rappresentazione geometrica della definizione dell’Indice gamma nel caso
bidimensionale (a) e monodimensionale (b)
50
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Un ellissoide è selezionato come la superficie che rappresenta il criterio di accettabilità.
L’equazione che definisce la superficie è:
1=
r 2 (rm , r ) δ 2 (rm , r )
+
∆ d M2
∆ DM2
(1)
Dove
r ( rm , r ) = r − rm
(2)
e
δ (rm , r ) = D(r ) − Dm (rm )
(3)
Se ogni parte della superficie di Dc(rc) interseca l’ellissoide definito nell’equazione (1),
il calcolo supera il test nel punto rm.
La quantità alla sinistra dell’equazione (1) può essere usata per identificare l’indice di
qualità γ in ogni punto nel piano di valutazione rm - rc per il punto di misura rm,
γ (rm ) = min{ Γ (rm , rc )} ∀ { rc }
(4)
Dove
Γ (rm , rc ) =
r 2 (rm , rc ) δ 2 (rm , rc )
+
∆ d M2
∆ DM2
(5)
con
r (rm , rc ) = rc − rm
(6)
e
δ (rm , rc ) = Dc (rc ) − Dm (rm )
(7)
è la differenza tra i valori di dose rispettivamente sulle distribuzioni calcolate e
misurate. Il criterio passa – fallisce diventa quindi:
γ(rm) ≤ 1, il calcolo supera il test,
γ(rm) > 1, il calcolo fallisce.
(8)
51
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Una caratteristica importante di questo metodo è che la valutazione finale della qualità
della distribuzione di dose calcolata, il valore di γ(rm) può essere mostrato in una
distribuzione di iso-γ. Le regioni dove γ(rm) è maggiore di uno, ma vicino all’unità sono
quelle di più significativo disaccordo.
Uno dei vantaggi della distribuzione gamma è che, dato che questa fornisce valori
numerici continui, la distribuzione gamma può essere riepilogata in un istogramma.
L’uso di un istogramma fornisce all’utente un’efficiente riassunto della qualità del
confronto tra le due distribuzioni di dose. L’utente può quindi quantificare la frazione
dei punti di riferimento che sono dentro la tolleranza accettabile (γ(rm) < 1). Ulteriori
informazioni sull’analisi composita e sull’indice gamma sono presenti in letteratura [28
– 32].
2.5.2 L’analisi NDD e MADD
Ogni metodo utilizzato per confrontare due distribuzioni di dose presenta i suoi punti di
forza e le sue debolezze. Nel precedente paragrafo sono stati analizzati i limiti
dell’analisi composita, ed è stato introdotto l’indice gamma per superare, almeno in
parte, queste restrizioni. Sebbene l’indice gamma è uno strumento molto potente per il
confronto di due distribuzioni di dose, anche questa quantità presenta alcune limitazioni.
A esempio, il suo valore, benché quantitativo, è clinicamente molto meno intuitivo del
Dose Difference. Inoltre, l’indice gamma non ha un segno, non è quindi possibile
affermare che una data distribuzione di dose misurata ha un valore più alto o più basso
del valore calcolato. Inoltre, il valore della distribuzione gamma è sensibile alla
risoluzione della griglia utilizzata per calcolare le distribuzioni di dose.
52
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Nel calcolo dell’indice gamma, confrontando due diverse distribuzioni di dose, sono
esaminate le differenze delle due matrici sia nel dominio della dose (Dose Difference)
che in quello dello spazio (DTA). Nell’introdurre questo nuovo metodo di analisi, per
uno specifico punto di misura, non viene confrontato il Dose Difference direttamente
con una tolleranza in dose predeterminata e neanche la differenza spaziale con una
predeterminata tolleranza spaziale. Il cuore dell’idea di questo metodo è convertire il
confronto effettuato nel dominio dello spazio in un confronto nel dominio della dose.
Per chiarire questa idea, si definisce il concetto di tolleranza equivalente di dose che
corrisponde alla tolleranza spaziale predeterminata. È come dire che, se la differenza
spaziale in un punto di confronto è più piccola della tolleranza spaziale predeterminata,
allora il Dose Difference in quel punto deve essere più piccolo della tolleranza
equivalente di dose, e viceversa. La tolleranza predeterminata in dose e la tolleranza
equivalente di dose sono combinate per formare la massima differenza di dose
permessa (maximum allowed dose difference, MADD), che rappresenta la variante
spaziale della tolleranza in dose. Se il valore assoluto del Dose Difference in un dato
punto di confronto è minore o uguale al MADD, il punto in questione supera il test sia
nel dominio della dose che in quello dello spazio. Se è possibile calcolare il MADD per
ogni punto della distribuzione di dose misurata allora è solamente necessario
confrontare la matrice del Dose Difference con quella del MADD, e non interessa più
confrontare le due distribuzioni di dose nel dominio dello spazio. Il valore di MADD
varia da punto a punto, in particolare è più grande nelle regioni ad alto gradiente di dose
rispetto alle regioni a basso gradiente di dose e il suo valore è sempre più grande della
tolleranza in dose predeterminata. Per avere una valutazione più quantitativa, si è
sviluppato un metodo [33] per rinormalizzare la matrice del Dose Difference rispetto
53
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
alla matrice del MADD, identificando così una nuova quantità: la differenza di dose
normalizzata (normalized dose difference, NDD). La distribuzione di dose finale, NDD,
deve essere confrontata con la tolleranza di dose predeterminata che è invariante nel
dominio dello spazio. L’implementazione numerica di queste formule non è sensibile
alla risoluzione della griglia utilizzata dal TPS per calcolare la distribuzione di dose.
Confrontata al semplice test del Dose Difference, la grandezza NDD diminuisce il
valore del Dose Difference nelle regioni con alti gradienti di dose e, quindi, rappresenta
la differenza delle due distribuzioni di dose in una modalità clinicamente più
significativa in entrambe le regioni di basso e alto gradiente. La metodologia proposta si
presenta molto accurata, semplice, clinicamente intuitiva e insensibile alla risoluzione
della griglia e può essere semplicemente implementata in un utile strumento utilizzato
per il confronto di due distribuzioni di dose. La trattazione teorica e il formalismo
matematico molto più complesso rispetto all’analisi composita sono riportati in
letteratura [33].
2.5.3 La distribuzione NAT
In questo ultimo paragrafo si propone un differente metodo per confrontare due
distribuzioni di dose. Questo ultimo metodo implementa alle due grandezze
fondamentali (Dose Difference e DTA), introdotte per determinare il livello di
confidenza di due distribuzioni, anche considerazioni di tipo clinico. Secondo gli autori
del metodo [34], le tradizionali quantità di confronto quali Dose Difference, DTA, e
indice gamma, in certi casi, possono non essere clinicamente significative. La
distribuzione gamma, infatti, opera eccellentemente combinando i valori delle
differenze di dose e del DTA, ma il risultato finale è una distribuzione che rappresenta
54
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
solo l’accordo fisico tra le due matrici. Come detto nel precedente paragrafo le
immagini DTA sono clinicamente utili solo per determinare le possibili differenze in
dose dovute a piccoli spostamenti spaziali. Inoltre, nessuno di questi tre tool può essere
usato come base per rappresentare i dati delle discrepanze 2D di dose in un singolo
valore per contribuire a determinare degli standard clinici. Nell’analisi proposta, per
tenere nella dovuta considerazione anche le valutazioni di tipo clinico viene introdotta
l’analisi NAT (normalized agreement test) in cui i tool esistenti Dose Difference e DTA
sono resi clinicamente più potenti, inoltre non sono richiesti i lungi tempi di solito
necessari al calcolo della distribuzione gamma.
Questo tipo di analisi introduce due nuove grandezze: la distribuzione di valori NAT 2D
e l’indice NAT. Tali parametri non sostituiscono i tradizionali test del Dose Difference
e del DTA, ma rappresentano un ulteriore integrazione all’analisi composita
aggiungendo considerazioni di tipo clinico.
Per il calcolo dei valori NAT si assume che le due immagini (matrici di dose) delle
distribuzioni di dose sono registrate in modo che lo stesso pixel è correlato allo stesso
punto fisico. Inoltre, per ogni punto delle matrici devono essere calcolati i volori del
Dose Difference e le distanza DTA. Noti questi due valori, per definizione si assume un
valore NAT zero per un determinato pixel se sono soddisfatti entrambi i criteri ΔDM e
ΔdM. Oltre a ciò, il valore NAT è zero se la dose misurata è inferiore alla dose calcolata
nelle arie fuori dal PTV. Queste aree saranno definite come le aree con le dosi calcolate
inferiori al 75% del valore massimo di dose calcolata. Altrimenti, se non sono
soddisfatte queste condizioni si utilizza la seguente equazione per calcolare il valore di
NAT in ogni pixel: NATvalore = Dscale · (δ – 1) .
55
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Dove δ è il più piccolo tra | ΔDM /DM| e | ΔdM/dM| e Dscale è il più piccolo tra il valore di
dose calcolato e misurato nel pixel d’interesse diviso per il massimo valore di dose
calcolato. Questo metodo per calcolare i valori di NAT garantisce che un punto che
soddisfi i criteri sia del ΔDM o del ΔdM non è penalizzato o premiato di stare dentro la
tolleranza sistematica.
Oltre ai valori NAT 2D, è possibile da questa analisi tirar fuori un unico indice
numerico che permetta di valutare il confronto tra le due distribuzioni di dose. La
seguente equazione mostra il modo di trasformare una matrice di valori NAT 2D a un
più generale indice NAT.
Indice NAT = (Valore medio di NAT)/(Media della Matrice Dscale) × 100
(9)
L’indice NAT fisicamente rappresenta la deviazione media dai criteri ΔDM e ΔdM per
ogni pixel calcolato, ignorando le aree che hanno errori inferiori ai criteri prefissati. In
questo modo l’indice NAT è analogo al concetto di dose uniforme equivalente, dove la
distribuzione di dose multidimensionale in un organo è rappresentata da un singolo
valore di dose. Di seguito è rappresentato il diagramma di flusso impiegato per
calcolare i valori NAT 2D. Per una trattazione più estesa e completa sull’analisi NAT si
rimanda al riferimento [34].
56
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Figura 2.3 – Diagramma dell’Analisi NAT
57
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Capitolo 3
Sistemi analitici e sistemi Monte Carlo: due differenti
approcci nella facility CATANA
3.1 Introduzione
In questo capitolo sono analizzate le due diverse modalità per il calcolo della
distribuzione di dose utilizzate nella facility CATANA, che all’interno dei Laboratori
Nazionali del Sud – Istituto Nazionale di Fisica Nucleare è l’unico centro oggi operante
in Italia per la cura di lesioni oculari con fasci di protoni [38].
La prima parte del capitolo è dedicata a una breve analisi della linea di trattamento
utilizzata per le misure sperimentali di questa tesi (sezione 3.2). In seguito, è presentata
la procedura per la realizzazione di un trattamento radioterapico con fasci di protoni per
il melanoma della coroide utilizzando il TPS analitico maggiormente impiegato nella
protonterapia oculare: Eyeplan. Le caratteristiche di questo TPS sono del tutto simili ai
programmi utilizzati per la simulazione e pianificazione dei piani di trattamento in
radioterapia convenzionale con fasci di elettroni e fotoni. La validazione dosimetrica di
verifica delle distribuzione di dose fornite dal TPS analitico è attuata con il metodo
Monte Carlo (sezione 3.4), tramite il toolkit Geant4 (sezione 3.4.2). In Geant4 è
simulata l’intera linea di trattamento, dall’uscita del fascio in aria fino all’isocentro.
Inoltre, all’interno dell’applicazione Monte Carlo si sono riprodotte le modalità con cui
Eyeplan ricostruisce la struttura oculare.
58
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
3.2 Linea di trattamento CATANA
Nel commissioning della linea di protonterapia CATANA utilizzata per la cura delle
lesioni oculari, si sono tenuti in considerazione due requisiti fondamentali:
-
l’energia del fascio, sufficiente a raggiungere la profondità del tumore,
-
l’omogeneità del fascio di protoni, in termini di distribuzione laterale della dose,
tale da permettere un irraggiamento uniforme e selettivo del volume da trattare.
Prima
di
soffermarsi
sulle
caratteristiche
del
TPS
analitico
utilizzato
e
sull’implementazione di un trattamento radioterapico sono schematicamente descritti i
vari elementi della linea di trasporto del fascio nella sua parte finale, cioè quella che
adatta il fascio agli scopi terapeutici. Per descrivere la linea di trattamento, si fissa un
sistema di riferimento definendo asse Z la direzione di propagazione del fascio con il
verso diretto all’isocentro (posto a una distanza di 83 mm dall’ultimo elemento della
linea). Si definiscono, quindi, gli assi X e Y in modo da individuare un piano ortogonale
al direzione di propagazione del fascio chiamando asse X l’asse che descrive gli
spostamenti laterali e Y quello che descrive gli spostamenti verticali.
Il fascio di protoni giunge all’interno della sala di trattamento con un diametro non
superiore agli 8 mm e quindi completamente insufficiente per le esigenze di trattamento.
Considerato che il tumore può avere un volume di qualche cm³, diventa, quindi,
necessario “allargare” il fascio su una zona adeguatamente ampia in direzione
trasversale (piano XY). A tale scopo, viene utilizzato un set di due diffusori costituiti da
due sottili fogli di Tantalio. La tecnica del doppio diffusore consente di avere una
migliore uniformità di distribuzione dei protoni sul piano XY permettendo di ridurre
decisamente entrambi gli spessori dei fogli (che non vanno oltre i 30 µm), con un certo
risparmio energetico rispetto alla tecnica che utilizza un singolo foglio. Per eliminare la
59
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
componente centrale, più pronunciata, della distribuzione gaussiana dei protoni diffusi
dal primo foglio viene posizionato sul secondo diffusore uno stopper in ottone. In
questo modo, all’isocentro, a parità di spessore attraversato, si ha una distribuzione di
dose con una più ampia zona di uniformità rispetto al singolo foglio e,
contemporaneamente, una minore perdita di energia da parte dei protoni.
Superati i due diffusori, il fascio attraversa i due elementi che costituiscono il sistema di
distribuzione longitudinale. Il primo di tali elementi è il range shifter (RS) ossia un set
di spessori in alluminio o in PMMA il cui assorbimento del fascio permette di regolare
la profondità massima alla quale arrivano i protoni in fase di trattamento. Lo spessore
del range shifter è calcolato per singolo trattamento (sezione 3.3), sulla base della
profondità del tumore, in modo da far perdere ai protoni l’energia in eccesso e quindi
ridurne il intervallo massimo alla profondità del tumore. Il secondo elemento è
costituito dal sistema di modulazione passiva del fascio, ossia una struttura realizzata da
una ruota di PMMA motorizzata che ha esternamente una serie di differenti spessori che
messi in rotazione permettono di “modulare” l’energia del fascio dando luogo al picco
di Bragg modulato (Spread – Out Bragg Peak, SOBP). Tale elemento è essenziale per
l’intera irradiazione longitudinale del tumore. La linea di trattamento prosegue con il
sistema di monitoraggio del fascio costituito da due camere monitor, ed è completata da
dei collimatori, in PMMA, la cui funzione è quella di fermare i protoni diffusi ad angoli
troppo grandi (tagliando le code delle distribuzioni gaussiane), evitando dannose
contaminazioni della sala di trattamento. Il collimatore finale, in ottone, è
personalizzato per ogni singolo trattamento in conformità alla zona da irradiare. La
figura che segue riassume interamente l’ultimo tratto della linea evidenziando la
collocazione degli elementi di cui si è detto.
60
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
300
3000
83 mm
Collimatore,
1° Diffusore
2° Diffusore + Φ = 35 mm
stopper
Range
shifter
Modulator
Camere
Monitor
Collimatore
Isocentro
Figura 3.1
Elementi posti in aria nel tratto finale della linea di fascio che ne determina le caratteristiche
terapeutiche assicurandone il monitoraggio
(Linea di Trattamento, le misure sono tutte espresse in mm)
3.3 Il TPS per il trattamento delle neoplasie oculari: Eyeplan
Eyeplan costituisce il sistema di pianificazione del trattamento analitico maggiormente
impiegato per la cura delle lesioni oculari con fasci di protoni. La prima versione di
questo TPS è stata inizialmente sviluppata da Goitein and Miller nel 1983 [39] al
Massachusetts General Hospital di Boston. Una descrizione più recente del sistema è
stata riportata da Adams et al. [40]. In questo lavoro è usata la versione 3.01 del
software sviluppato e mantenuto da Martin Sheen [41] al Clatterbridge Centre for
Oncology (CCO).
3.3.1 Caratteristiche del TPS
Come riportato da Goitein [39], gli obiettivi di un programma per la pianificazione del
trattamento per protonterapia oculare devono includere le seguenti specifiche:
− selezionare la migliore direzione possibile per posizionare la luce di fissazione
per il paziente,
61
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
− designare la forma del campo che definisce l’apertura del fascio,
− determinare il range dei protoni e la modulazione necessari a coprire il volume
bersaglio,
− determinare quali sono le strutture più importanti interessate dal fascio e la dose
che queste ricevono,
− indicare la posizione delle clips, della apertura del fascio, e del cross – hairs che
devono essere osservati nel film portale quando il paziente è perfettamente
allineato.
Il TPS realizzato da Goitein integra tutte le specifiche appena elencate in maniera del
tutto simile ai programmi utilizzati per la simulazione e pianificazione dei piani di
trattamento in radioterapia convenzionale con fasci di elettroni e fotoni. Le
caratteristiche principali del TPS studiato sono: la definizione tridimensionale della
struttura oculare e del PTV, l’indicazione della direzione ottimale del fascio di
radiazione rispetto al volume bersaglio, l’opportunità di studiare la posizione
dell’occhio nello spazio da arbitrari punti di vista, includendo un punto di vista di tipo
“beam’s eye view”, il disegno e la realizzazione del collimatore personalizzato del
paziente, la definizione della qualità del fascio (in termini di range e modulazione), il
calcolo e la visualizzazione delle curve di isodose su più piani dello spazio, gli
istogrammi dose volume (HDV) relative alle principali strutture oculari e del PTV, la
simulazione del film portale per la verifica dell’allineamento del paziente.
Eyeplan, per il calcolo della distribuzione di dose all’interno dell’occhio, non usa
immagini tomografiche dell’anatomia del paziente. Ma, sulla base di informazioni
biometriche ed utilizzando una opportuna modellizzazione dell’occhio, ricostruisce un
modello dell’occhio del paziente (sezione 3.3.2). Il programma rappresenta le varie
62
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
strutture con una serie di linee in uno spazio di coordinate tridimensionale, con due
diversi sistemi di riferimento. Il primo sistema di coordinate è riferito al fascio, in cui
l’asse principale coincide con l’asse del fascio avendo come origine “l’isocentro”. Il
secondo sistema di riferimento in coordinate polari (riferito all’occhio) ha l’asse
principale che attraversa la macula e il centro della cristallino. All’interno del
programma è, inoltre, possibile visualizzare la struttura dell’organo, selezionando
differenti punti di vista sia nel sistema di coordinate dell’occhio (luce di fissazione, lato
dell’occhio, etc) che nel riferimento del fascio (sorgente del fascio e beam’s eye view).
3.3.2 Ricostruzione dell’occhio e delle strutture oftalmologiche
Come detto, Eyeplan non impiega immagini tomografiche dell’anatomia del paziente.
Per determinare la geometria anatomica dell’occhio del paziente e per modellare la
forma delle palpebre e del tumore viene impiegato un modello matematico – geometrico
basato, per ogni paziente, sulle dimensioni proveniente da misure cliniche eseguite sul
paziente come le immagine del fundus oculi e quelle ecografiche (sezione 3.3.4). Il
programma richiede un input manuale dei dati sperimentali dell’occhio ricavati da
queste misure eseguite durante la fase chirurgica del trattamento, e la digitalizzazione
della posizione di clips in tantalio per le coppie di radiogrammi ortogonali ottenuti in
simulazione del trattamento (sezione 3.3.4). Per la ricostruzione anatomica dell’organo
l’utente deve specificare l’occhio di trattamento (destro o sinistro, questo influenza la
localizzazione del nervo ottico e del disco ottico) e la modalità di fissazione.
Inoltre, i dati di input necessari alla modelizzazione dell’occhio sono:
−
la lunghezza assiale (tale dimensione è presa a partire dalla superficie anteriore
dell’occhio sino alla superficie della retina lungo l’asse ottico),
63
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
− lo spessore della parete oculare,
− la distanza tra la superficie anteriore della cornea e quella posteriore del
cristallino,
− lo spessore del cristallino.
La lunghezza antero – posteriore (AP) dell’occhio è data dalla somma della lunghezza
assiale e da un ulteriore margine aggiuntivo che tiene in considerazione lo spessore
posteriore dell’occhio dovuto alla combinazione degli spessore di retina, coroide e
sclera rappresentato dallo spessore della parete oculare (dato di input). Questa
lunghezza
è
di
fondamentale
importanza
per
determinare
la
ricostruzione
tridimensionale dell’organo con tutte le sue strutture anatomiche. In questo modo, la
ricostruzione dell’occhio e delle strutture critiche circostanti è effettuata con uno sforzo
trascurabile da parte dell’operatore. All’interno del programma, le strutture oftalmiche
sono separate in due categorie: quelle che sono rappresentate nello spazio da una serie
di spezzate in modo da realizzare un disegno a linea (limbo, disco ottico, nervo ottico,
macula, ora serrata, asse ottico ed equatore) e quelle rappresentate da un volume (globo
principale e cornea). Figura 3.2(A) mostra lo schema geometrico impiegato da Eyeplan
per ricostruire l’occhio, in figura 3.2(B) è presentata una visione laterale dell’occhio in
Eyeplan, il globo principale è empiricamente rappresentato dall’unione di due sfere
intersecanti; la sfera posteriore più grande presenta un diametro pari al 97% della
distanza totale antero – posteriore (AP), la sfera anteriore più piccola presenta un
diametro uguale al 77% della distanza totale AP, questo volume è centrato
anteriormente al centro della sfera più grande di una distanza pari al 13% di AP.
64
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Figura 3.2 (A)
Ricostruzione geometrica dell’occhio impiegata da Eyeplan per modellarlo
Figura 3.2(B)
Visione laterale di una sezione centrale dell’occhio ricostruito in Eyeplan
65
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
3.3.3 Configurazione dell’Enviroment file: personalizzazione della linea di
trattamento
Il TPS in esame per predire la distribuzione di dose all’interno dell’occhio impiega un
algoritmo di tipo broad beam molto semplice adoperando dei valori dosimetrici
precedentemente inseriti. L’algoritmo trascura il contributo dovuto all’aumento della
penombra causato dalla diffusione coulombiana multipla. Inoltre, il software
approssima la regione di alta dose del picco modulato a un valore costante, trascurando
così le non uniformità che possono risultare dagli effetti di scattering laterale e le
ondulazioni nella funzione di modulazione del intervallo. Questo semplice approccio ha
il vantaggio di richiedere relativamente pochi dati per configurare correttamente
l’algoritmo. In particolare, vengono inseriti due parametri geometrici e tre profili di
dose assorbita. I dati dosimetrici appena riportati insieme ai parametri geometrici della
linea di trattamento sono inseriti nel programma di pianificazione attraverso la
compilazione di un file d’ingresso, l’Enviroment file. I parametri geometrici più
importanti da inserire all’interno dell’enviroment file sono la distanza tra il collimatore
finale e l’isocentro e la distanza tra la sorgente virtuale (finestra di uscita in aria del
fascio) e lo stesso isocentro.
I parametri dosimetrici da inserire nell’Enviroment file sono:
− La distribuzione di dose in profondità lungo l’asse centrale del fascio per un
picco modulato (SOBP),
− la distribuzione trasversale a una profondità corrispondente circa al centro del
picco modulato.
I profili di dose di riferimento inseriti nel file di input dell’algoritmo sono stati ottenuti
con delle misure effettuate in un fantoccio omogeneo di PMMA su un picco modulato
con range e modulazione intermedia tra quelli utilizzati nella pratica clinica. Questi dati
66
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
sono necessari a descrive, per il programma: la regione prossimale del picco di dose in
profondità (dall’entrance alla regione di alta dose), la penombra laterale e la regione
della caduta distale della dose per un singolo fascio. I valori di dose ottenuti dai dati
sperimentali sono rinormalizzati e inseriti in tabelle all’interno del file d’ingresso del
TPS. Il profilo di dose lungo la direzione di propagazione del fascio è ottenuto con un
fotodiodo in un fantoccio di PMMA a spessore variabile, la distribuzione 2D nel piano
trasversale è ottenuta con un film radiocromico posizionato in un fantoccio omogeneo
di PMMA alla profondità corrispondente al centro del intervallo di modulazione del
fascio. Le misure sperimentali sono state effettuate per un fascio di protoni modulato
(10.5 mm regione di modulazione) con intervallo in PMMA di 25.6 mm di forma
circolare dal dimensione 15 mm all’apertura del collimatore. La posizione finale del
sistema di collimazione fu settata a 83 mm dall’isocentro, basata sulle misure effettuate
sulla linea di protonterapia. La posizione della sorgente virtuale fu fissata in aria
all’uscita del fascio a una distanza di 3000 mm dall’isocentro.
Nel configurare il TPS, l’approccio raccomandato dagli sviluppatori del TPS è inserire i
dati in modo che la larghezza dello SOBP (intervallo di modulazione) è definita dalla
distanza tra il primo punto prossimale che corrisponde al 100% del valore di dose e il
punto di dose distale corrispondente al 90%. Tuttavia, questo è solo un possibile
approccio per la configurazione del TPS. Infatti, il processo di configurazione può
essere adattato in modo che la larghezza dello SOBP sia compresa tra il 95% prossimale
e 95% distale, così come avviene nella definizione di regione di modulazione usata per i
trattamenti.
Inoltre, gli sviluppatori del programma raccomandano di corregere i valori delle
profondità ottenute dalla pianificazione di un fattore 1.05 per tenere in considerazione le
67
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
leggere differenze di densità dei tessuti dell’occhio rispetto alla densità dell’acqua.
Tuttavia, si è intenzionalmente omesso questo step in modo da facilitare il confronto
delle distribuzioni di dose. I confronti tra i valori calcolati dal sistema analitico e quelli
sperimentali sono fatti utilizzando solo misure in PMMA. È importate sottolineare come
in Eyeplan non ci sono misure di densità, poiché come output del programma si ha la
modulazione e il intervallo nei millimetri qualunque sia il materiale di cui è composto
l’occhio [42] in relazione alla configurazione dell’Enviroment file. Così, se il intervallo
calcolato da Eyeplan è 25 mm, questi sono 25 mm di eyetissue in un occhio reale, se il
valori inseriti nell’Enviroment file sono dati misurati in mm di eye tissue, o 25 mm di
PMMA in un fantoccio omogeneo se i dati inseriti corrispondono ai valori misurati in
PMMA.
Come detto, Eyeplan, per il calcolo della distribuzione di dose, impiega solamente un
unico modello di distribuzione di dose in profondità (SOBP) e una unica penombra del
fascio per tutte le combinazioni di intervallo e di modulazione. Questo semplice
approccio è dovuto al fatto che la forma della penombra e della salita prossimale nonché
della caduta distale non cambiano molto con il intervallo e con la modulazione. Per un
accurato confronto di validazione dosimetrica e per il calcolo della distribuzione di dose
si è usato lo stesso intervallo e la stessa modulazione adoperati per la preparazione del
piano di cura da confrontare con il dato sperimentale e i risultati delle simulazioni
Monte Carlo.
68
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Tabella 3.1 – Valori di riferimento utilizzati per la configurazione dell’Enviroment file di Eyeplan,
nell’ultima colonna sono riportati i valori di intervallo e modulazione impiegati
Dati inseriti
nell’Enviroment
file
Penombra
d80% - d20%
(mm PMMA)
Profilo Laterale
Regione
Prossimale (PDD)
Regione Distale
(PDD)
1
Rapporto
Picco – Plateau
d60% - d100%
(mm PMMA)
=
=
14
1
=
Modulazione
utilizzata
(mm PMMA)
10.5
Range
(mm PMMA)
25.6
3.3.4 Implementazione di un piano di trattamento in Eyeplan
L’iter procedurale del trattamento radioterapico del melanoma della coroide con fasci
modulati di protoni si articola in quattro fasi:
1) fase chirurgica e biometrica
2) la fase di pianificazione del trattamento, quindi di simulazione ed elaborazione
del piano di cura
3) la verifica del trattamento
4) l’erogazione del trattamento.
La fase chirurgica consiste nell’applicazione di quattro o cinque clips radioopache di
tantalio sulla superficie della sclera attorno alla base del tumore. Le clips delimitano il
perimetro del tumore e costituiscono un riferimento preciso nel riconoscimento del
bersaglio sia in fase di simulazione che di verifica del trattamento. Le informazioni
necessarie all’elaborazione del piano di trattamento sono acquisite con misure dirette
durante la fase chirurgica, con esami ecografici, in fluoroangiografia retinica e con
l’esame obiettivo del fundus oculi. I dati più importante da inserire nel TPS per la
ricostruzione dell’occhio e della lesione intraoculare sono di seguito riportate:
69
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
− misurazioni oculari, sostanzialmente di tipo ecografico: lunghezza assiale,
spessore della parete oculare, distanza tra la superficie anteriore della cornea e
quella posteriore del cristallino, spessore del cristallino,
− misurazioni sulle clips durante la fase chirurgica: distanza tra clip e clip, tra clip
e margine tumorale, tra clip e limbus, diametro del limbus,
− misure sul tumore, finalizzate a identificare posizione e dimensione della
neoplasia: diametro longitudinale e trasversale della base, spessore, distanza dal
disco ottico, distanza dalla fovea, distanza dal limbus.
Viene fornita anche una immagine del fundus oculi, con la localizzazione spaziale delle
clips e una prima parziale ricostruzione della lesione, come forma e dimensione.
La pianificazione del trattamento ha come primo momento l’immobilizzazione del
paziente, la fissazione delle palpebre e il posizionamento del paziente in modo tale che
il centro del fascio, definito dall’asse del collimatore finale, passi per il centro
dell’occhio in modo che quest’ultimo coincida orientativamente con la posizione
dell’isocentro. Le coordinate della sedia in questa posizione costituiscono le coordinate
di partenza. Il paziente è quindi invitato a fissare con l’occhio affetto un piccolo LED
luminoso rosso, la cui posizione è univocamente definita nella spazio rispetto al centro
dell’occhio in coordinate polari. In questa condizione (fase di simulazione) vengono
effettuate due radiografie ortogonali, assiale e laterale, ove i relativi radiogrammi
mostreranno la disposizione delle clips all’interno dell’occhio. Questo processo è
ripetuto cinque volte, quindi cinque coppie di radiogrammi ortogonali, con l’asse
dell’occhio diretto verso cinque differenti angoli di fissazione. Le simulazioni
radiografiche, unitamente ai dati oftalmoscopici ed ecografici, costituiscono l’input per
l’elaborazione del trattamento. Sulla base di queste informazioni, Eyeplan ricostruisce,
70
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
per ogni simulazione, un modello dell’occhio del paziente, la cui consistenza è
verificata confrontando le caratteristiche del modello con i dati chirurgici e clinici
dell’occhio reale. Dei cinque modelli relativi alle cinque simulazioni, viene adottato per
il planning quello in cui lo scarto, in termini di chi quadro, tra i dati ricostruiti e i dati
reali è minore. Un ulteriore criterio è scegliere la simulazione in cui la differenza tra le
distanze clip-limbus e clip-clip misurate e ricostruite dal programma, è minima.
Le posizioni delle clips localizzano il tumore sulla superficie coroidale, la ricostruzione
3D del tumore si basa sulla forma del contorno della base del tumore, digitalizzata su
una proiezione tipo fundus oculi, sull’altezza del tumore dalla sclera, dato ecografico, e
scegliendo, tra una serie di funzioni polinomiali, quella che meglio fitta il profilo del
tumore. Si definisce PTV la lesione macroscopica ricostruita al computer con un
margine di sicurezza di 2,5 mm in tutte le direzioni; il margine, adottato anche negli
altri centri che utilizzano lo stesso TPS, tiene conto della penombra laterale e della
penombra distale, di un eventuale spread microscopico del tumore e della stabilità della
sedia di trattamento e del sistema di immobilizzazione. Una volta scelto il modello
fisico più realistico dell’occhio e definito il PTV, l’ottimizzazione del piano di
trattamento consiste nel definire un appropriato punto di fissazione dell’occhio, nel
intervallo di quelli praticabili dal paziente, che consenta di racchiudere il volume
focolaio nell’isodose del 90%, con un risparmio, non sempre possibile, delle strutture
sane circostanti, disco e nervo ottico, fovea, corpo ciliare, palpebre e cristallino. Per
ognuno di questi organi e per il PTV è fornito l’istogramma dose – volume (sezione
successiva), con la possibilità di valutare piani rivali. Il sistema, una volta definito
l’angolo di fissazione per il trattamento, fornisce come output le isodosi su diversi piani,
il range del fascio, l’ampiezza e la posizione della zona di modulazione, la forma del
71
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
collimatore personalizzato e le coordinate della sedia, come variazione rispetto a quelle
della simulazione. Il programma fornisce, inoltre, l’immagine delle clips in condizioni
di trattamento riferite al piano del portacassetta, assiale e laterale, immagini che
costituiscono il riferimento per la verifica del trattamento, paragonabili, per così dire,
alle DRR di un trattamento convenzionale.
3.3.5 Metodo di calcolo delle distribuzioni di dose in Eyeplan
Per il calcolo delle distribuzioni di dose all’interno della ricostruzione anatomica
effettuata dal TPS, viene utilizzato un algoritmo di tipo broad beam molto semplice
impiegando la combinazione di valori inseriti nell’Enviroment file per ottenere un fascio
esteso non divergente, (trascurando così il contributo dovuto all’aumento della
penombra causato dalla diffusione coulombiana multipla), sufficientemente esteso
trasversalmente da poter considerare la curva di dose in profondità indipendente
dall’ampiezza del campo di radiazione. I dati da inserire sono misurati su una curva
sperimentalmente lungo l’asse centrale di un fantoccio omogeneo (sezione 3.3.3).
Inoltre, la regione di alta dose del picco modulato è approssimata a un valore costante e
sono trascurate le non uniformità che possono risultare dagli effetti di scattering laterale
e le ondulazioni nella funzione di modulazione del intervallo.
Fissato l’angolo di fissazione per il trattamento, Eyeplan lasciando il margine di 2,5 mm
ricostruisce la distribuzione di dose in modo che l’isodose del 90% copra interamente la
lesione. Il calcolo della dose viene effettuato su un piano voxellizato di dimensione
variabile che può essere collocato in qualsiasi posizione all’interno dell’occhio. Il
calcolo del range e della modulazione del fascio è effettuato in modo che il picco di
Bragg modulato ricopra, dal 90% prossimale a 90% distale, la lesione.
72
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Il programma calcola, la distribuzione di dose utile per coprire interamente la lesione,
ripetendo più volte il picco modulato come in figura 3.3. I punti per il calcolo della dose
sono spaziati regolarmente e le loro posizioni sono immagazzinate all’interno di un file
di output.
Figura 3.3
Modalità di ricostruzione della distribuzione di dose lungo una sezione dell’occhio
Il piano per il calcolo della dose viene diviso complessivamente in 40 punti lungo ogni
lato. Per esempio, se la dimensione del piano di dose è 33 mm lungo ogni lato, allora la
spaziatura dei punti sarà 33/(40–1) = 0.846 mm. In questo caso, il file di output, tramite
la funzione “save dose grid”, non darà una spaziatura regolare. Ma, essendo le
posizioni dei punti scritte con un posto decimale, la spaziatura della matrice salvata sarà
a volte 0.8 mm e a volte 0.9 mm. Per ottenere una file di output con un passo regolare,
73
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
utile per i successivi confronti, si deve agire sulle dimensioni del piano in modo da
avere rapporto costante. Per ottenere una risoluzione spaziale minore è necessario
ridurre la dimensione del piano per il calcolo della dose. Tuttavia, è noto che se è
inserita la modellizzazione delle palpebra, Eyeplan da un errore se la risoluzione della
griglia è più piccola di 5 mm.
3.3.6 Output di Eyeplan: isodosi su diversi piani e DVH
La distribuzione di dose dal TPS viene data come visualizzazione delle curve di isodose
su un piano posto in una qualsiasi posizione all’interno dell’occhio, dando così una
“mappa” delle isodosi davanti o dietro la superficie interna dell’occhio. L’utente
definita la geometria, scelta l’apertura del fascio e fissando i margini dalla lesione può,
quindi, calcolare le curve di isodose. Nel visualizzare le curve di isodose su un piano
arbitrario, è selezionata sempre una visone BEV dell’occhio. Le curve vengo sempre
visualizzate all’interno di un piano che taglia l’occhio in una sottile fetta. Il piano è
rappresentato da un quadrato che è in genere poco più grande del diametro dell’occhio
contenente gli assi che indicano il centro. Dalla sua posizione iniziale, il piano può
essere ruotato attorno a ognuno dei tre assi del sistema di riferimento del fascio o può
essere traslato lungo questi assi può essere localizzato in ogni punto all’interno
dell’occhio stazionario. Figura 3.4 mostra un esempio del piano di calcolo nella sua
posizione centrale in una sezione verticale dell’occhio. Nella figura, è difficile
evidenziare la posizione e la pendenza del piano all’interno dell’occhio. È sempre
possibile eseguire, tramite un diverso numero di opzioni, delle modifiche nella
visualizzazione delle sezione dell’occhio in modo da posizionare il piano per il calcolo
delle isodosi in relazione alla localizzazione del tumore e delle altre strutture. Un
74
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
esempio è riportato in figura 3.4 che mostra una schermata delle isodosi in cui è attivato
un certo numero di queste opzioni, nella figura sono visualizzate solamente parte delle
strutture comprese su un lato del piano visualizzato.
Figura 3.4
Piano per il calcolo della dose, il rosso è evidenziato il PTV coperto dalle isodosi
Questo modo di visualizzare le strutture e le isodosi aiuta a capire meglio l’anatomia
strutturale dell’organo eliminando molte delle ambiguità che si possono venire a creare
nell’intersezione delle diverse linee come l’intersezione delle strutture dell’occhio con il
piano. Traslando o ruotando il piano attraverso l’occhio e visualizzando le curve di
75
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
isodose, è possibile valutare la distribuzione tridimensionale di dose all’interno
dell’occhio. Uno degli obiettivi più importanti è riuscire a scegliere una geometria
dell’irradiazione adatta a provvedere una adeguata copertura del tumore risparmiando il
disco ottico e la macula. Data che la base del tumore, la macula e il disco ottico
giacciono tutti sulla superficie interna dell’occhio, la visualizzazione della parte
posteriore dell’occhio con le curve isodosi plottate su questa superficie curva può
semplicemente mostrare se è stato raggiunto questo obiettivo.
La capacità da parte del programma di calcolare la distribuzione di dose all’interno dei
volumi che costituiscono la struttura anatomica dell’occhio (istogrammi dose – volume)
può essere importante per valutare la bontà del trattamento analizzando i risultati (nel
confronto di due piani rivali). Figura 3.5 mostra una schermata degli istogrammi dose
volume per un numero di siti anatomici all’interno dell’occhio. Questa proprietà del
programma può essere usata per guadagnare ulteriori conoscenze sulle tolleranze di
radiazione di queste strutture.
76
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Figura 3.5
Istogrammi Dose – Volume calcolati da Eyeplan per il PTV e per altre strutture dell’occhio
3.4 Il metodo Monte Carlo
Il Metodo Monte Carlo fa parte della famiglia dei metodi statistici non parametrici. È
utile per superare i problemi computazionali legati ai test esatti (a esempio, i metodi
basati sulla distribuzione binomiale e sul calcolo combinatorio, che per grandi campioni
generano un numero di permutazioni eccessivo). Il metodo è usato per trarre stime
attraverso simulazioni. Si basa su un algoritmo che genera una serie di numeri tra loro
incorrelati, che seguono la distribuzione di probabilità che si suppone abbia il fenomeno
da indagare. L’incorrelazione tra i numeri è, in genere, assicurata da un test chi
quadrato. La simulazione Monte Carlo calcola una serie di realizzazioni possibili del
fenomeno in esame, con il peso proprio della probabilità di tale evenienza, cercando di
esplorare in modo denso tutto lo spazio dei parametri del fenomeno. Una volta calcolato
questo campione rappresentativo, la simulazione esegue delle “misure” delle grandezze
di interesse su tale campione. La simulazione Monte Carlo è ben eseguita se il valore
medio di queste misure sulle realizzazioni del sistema converge al valore vero. Questo
metodo viene attualmente applicato per molteplici problemi che vanno dal calcolo delle
equazioni differenziali, alla fisica e alle applicazioni ingegneristiche.
3.4.1 Uso del calcolo Monte Carlo per la validazione dosimetrica di un TPS in
protonterapia
Come visto nel primo capitolo, i metodi di calcolo della predizione della distribuzione
di dose all’interno del paziente si possono dividere in tre categorie:
•
modello del fascio esteso o “Broad Beam”
77
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
•
modello del fascio sottile o “Pencil Beam”
•
simulazioni Monte Carlo.
I primi due algoritmi si basano sull’ipotesi che il corpo umano sia assimilabile ad un
“fantoccio”, ovvero ad un parallelepipedo di acqua nel quale i percorsi sono determinati
dallo spessore di massa e dal potere frenante medio dei protoni in acqua.
Nella teoria del fascio esteso, questo è il caso del TPS Eyeplan, si suppone di avere un
fascio non divergente e sufficientemente esteso trasversalmente da poter considerare la
curva di dose in profondità indipendente dall’ampiezza del campo di radiazione. Tale
curva viene sperimentalmente misurata lungo l’asse centrale di un fantoccio e, in base ai
dati misurati, si calcola la dose rilasciata in ogni punto del fantoccio. Il limite di questo
metodo consiste nel fatto che esso non tiene conto della diffusione causata dalle
numerose disomogeneità presenti nell’organismo umano.
Il metodo del fascio sottile si fonda sulla misura di tante curve di profondità relative a
fasci di sezione trasversa quasi nulla diretti a ventaglio su un fantoccio. Si tiene conto in
parte della diffusione multipla prodotta dalle disomogeneità introducendo un fattore
gaussiano che dipende dal cammino percorso. I limiti di precisione sopra accennati
possono essere superati con l’uso di simulazioni Monte Carlo purché i dati fisici e
geometrici siano completamente conosciuti. Il principale problema degli algoritmi
Monte Carlo è l’eccessivo tempo di calcolo che richiedono rispetto alle comuni
esigenze. Essi risultano comunque molto utili nelle seguenti operazioni:
•
studio di situazioni critiche,
•
messa a punto della linea del fascio,
•
verifica dei risultati ottenuti nella pratica (validazione dosimetrica).
78
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
3.4.2 Il toolkit Geant4
Man mano che le dimensioni e la complessità degli esperimenti di fisica delle alte
energie sono aumentate, gli studi di simulazione hanno richiesto sempre più attenzione e
sono diventati sempre più essenziali al fine di:
•
progettare e ottimizzare il funzionamento delle apparecchiature,
•
sviluppare e testare i programmi di ricostruzione e di analisi,
•
interpretare i dati sperimentali.
Geant4 [43] è appunto un codice Monte Carlo che simula il passaggio di particelle
elementari attraverso la materia. Inizialmente ideato per esperimenti di alte energie,
viene oggi applicato anche al di fuori di questo campo, in esperimenti di scienze
mediche, biologiche e di radioprotezione. Le principali funzioni di Geant4 sono:
-
il trasporto di particelle attraverso un apparato sperimentale e la simulazione
della risposta dei rivelatori posti lungo la traiettoria del fascio,
-
la rappresentazione grafica dell’apparato sperimentale e delle traiettorie delle
particelle.
Queste due funzioni sono combinate insieme nella versione interattiva di Geant4, che
consente sia di individuare graficamente eventuali errori fatti nell’impostazione
geometrica del setup sperimentale, sia di verificare e tracciare il percorso seguito da una
particella. La meta prefissata dal progetto GENAT4 è la creazione di un pacchetto di
simulazione completo, usando la tecnologia “Object-Oriented”, per aumentare la
chiarezza delle implementazioni fisiche nonché la possibilità di ottenere validi risultati.
79
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Geant4 utilizza inoltre una serie di blocchi dati e di routine impiegando come
linguaggio base di programmazione il C++, attraverso le quali l’utente può definire la
geometria dell’apparato strumentale, i materiali di cui sono costituiti i vari volumi, la
cinematica della simulazione, le specifiche di risposta dei rivelatori e le modalità con
cui raccogliere i dati di output. Il trasporto delle particelle e il controllo dei processi
fisici è invece affidato direttamente al codice di simulazione. Geant4 presenta una
architettura modulare. Un dominio viene suddiviso in diverse parti, così si è condotti ad
una struttura gerarchica dei sotto-domini, collegati da un flusso unidirezionale di
dipendenze. Le directory di Geant4 e la struttura delle librerie sono direttamente
correlate alla struttura a sottodomini, rendendo disponibile un vasto insieme di
componenti da selezionare in relazione all’esperimento che si vuole realizzare.
Sono possibili e disponibili multiple implementazioni e modelli dei processi fisici che
via via si possono utilizzare. A esempio, la fisica degli adroni fornisce vari modelli e
teorie da poter utilizzare a seconda delle simulazioni che si vogliono effettuare e
permettono di fare utili confronti (sezione 3.4.3).
3.4.3 La scelta del modello fisico in Geant4
Nel disegno di un software molto articolato e complesso come Geant4, è necessario
dividerlo in unità logiche più piccole per poterle meglio gestirlo e controllarlo. Questo
rende il progetto meglio organizzato e più facile da sviluppare. Una volta che le unità
logiche sono stare definite indipendentemente le une dalle altre, quanto più è possibile,
esse possono essere sviluppate in parallelo senza alcuna interferenza. Nell’analisi
Object-Oriented le categorie “classe” sono utilizzate per creare unità logiche. Una
categoria classe contiene classi che hanno strette relazioni; mentre classi che
80
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
appartengono a differenti categorie hanno legami molto deboli, solo un numero limitato
di queste utilizza relazioni con le altre categorie.
Una delle categoria più importati per la determinazione dei processi fisici è la categoria
“Physics”, che permette di controllare tutti i processi fisici che intervengono nelle
interazioni delle particelle con la materia. L’interfaccia dei processi fisici permette
multiple implementazioni di vari modelli fisici. I diversi modelli possono essere
selezionati per range, tipo di particelle, materiali utilizzati e altro. Una caratteristica che
contraddistingue questo toolkit dagli altri sistemi di simulazione è l’ampia gamma di
modelli disponibili per descrivere i processi fisici in un vasto intervallo di energie delle
particelle. I processi fisici implementati descrivono le interazioni delle particelle in un
mezzo definito tramite la sua geometria e i materiali che lo costituiscono.
Secondo la loro natura fisica in Geant4 esistono due grandi categorie:
− Fisica Elettromagnetica
− Fisica Adronica
Per quanto riguarda la fisica elettromagnetica, il toolkit offre diversi modelli alternativi
per i processi elettromagnetici; questi sono raccolti in due packages, Standard e Low
Energy Electromagnetic.
Rispetto ai processi Standard, i cui modelli sono validi fino a 1 KeV, i processi Low
Energy estendono l’implementazione dei processi fisici alle basse energie, fino a 250
eV per elettroni e fotoni e fino all’energia corrispondente al potenziale di ionizzazione
per ciascun elemento per adroni e ioni. Mentre nel package Standard i processi sono
simulati a partire da metodi analitici, il package Low Energy è basato sull’uso di librerie
che contengono sezioni d’urto, fattori di forma, funzioni di scattering e i parametri di
caratterizzazione di transizioni atomiche. Le sezioni d’urto e gli algoritmi usati per
81
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
l’implementazione dei processi fisici nei due packages sono descritti nel
“PhysicsReferenceManual” [44].
Il package Low Energy rappresenta uno strumento unico nell’ambito dei sistemi di
simulazione Monte Carlo disponibili; esso, infatti, ha stimolato l’uso di Geant4 in
ambiti sperimentali, quali ad esempio, la fisica medica, diversi rispetto all’ambiente per
cui era stato inizialmente concepito Geant4, cioè la fisica delle alte energie.
In Geant4 per i processi adronici sono previsti diversi modelli, in un ampio intervallo di
energie (da pochi eV fino a 7 TeV). Ogni modello è legato al tipo di processo fisico,
all’energia e alle particelle che si vogliono simulare. È quindi richiesto il calcolo della
sezione d’urto di ogni processo per ogni particella interagente, questo, in base al
modello scelto, viene svolto in modo differente: ci sono dei modelli che si basano sulla
interpretazione teorica del fenomeno, altri che invece interpolano i dati sperimentali
secondo modelli teorici e altri che si basano interamente sui dati sperimentali raccolti.
L’utente può scegliere quali di questi modelli attivare e in quale intervallo di energie in
funzione del grado di precisione richiesto e del tipo di processo simulato.
La scelta del modello fisico da utilizzare per le simulazioni delle distribuzione di dose è
basata sui risultati provenienti dal confronto di quattro differenti modelli adronici
associati a uno stesso modello elettromagnetico. La simulazione permette di
discriminare gli eventi di tipo elettromagnetico da quelli di tipo nucleare evidenziando il
modo in cui gli eventi di tipo nucleare contribuiscono al rilascio locale di energia
permettendo, allo stesso momento, di distinguere il contributo energetico dato dalle
singole particelle. I differenti modelli elettromagnetici e adronici sono di seguito
elencati. Modelli elettromagnetici implementabili in Geant4:
− Low Energy Package
82
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
−
Standard Package
Modelli adronici implementabili in Geant4:
− Precompound Model
− Binary Cascade Model
−
Bertini Cascade Model
− Low Energy Parameterised Model (LEP)
All’interno di questi modelli è possibile attivare o disattivare molte opzioni riguardo ai
vari processi. Nel caso del package Low Energy si è per esempio usato lo stesso
modello EM per fotoni, elettroni e positroni e ben cinque diverse parametrizzazioni per
l’interazione dei protoni (sezione 4.5.3). Anche, all’interno dei modelli adronici è
possibile attivare diversi processi. Nel caso del precompound è possibile usare due
diversi processi di vaporizzazione: uno di default che considera tutti i frammenti
prodotti con numero atomico inferiore a 4 e un modello detto GEM che considera tutti i
frammenti prodotti fino al 28Mg. All’interno dello stesso modello precompound, inoltre,
è possibile settare la presenza del “Fermi Break-up model” che si presenta molto adatto
nel caso di processi che prevedono interazioni di nuclei leggeri. È, quindi, possibile
disattivare processi quali la frammentazione e la fissione, previsti dal modello
precompound, ma che non si verificano alle energie dei protoni in considerazione.
Questi modelli sono inseriti nell’applicazione, la scelta di un modello da impiegare e la
conseguente attivazione viene effettuata solo tramite una “macro” (una serie di comandi
che vengono impartiti tramite un file esterno all’applicazione) al momento
dell’esecuzione della simulazione. Nel capitolo 4 sono mostrati i risultati ottenuti sulla
distribuzione di dose in profondità con i diversi modelli implementati.
83
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
3.4.4 La simulazione della linea di trattamento CATANA
Per la realizzazione del TPS Monte Carlo è stata interamente simulata la linea di
trattamento CATANA. Gli elementi della linea sono schematicamente illustrati in figura
3.6. Tutti gli elementi della linea sono inseriti nella simulazione all’interno del volume
“world”, un cubo di 400 cm di lato (corrispondente alle dimensioni della sala di
trattamento), e la loro posizione è sempre calcolata considerando come origine il centro
di tale cubo.
Figura 3.6
Schematizzazione degli elementi simulati in Geant4
84
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Per semplicità si è divisa la simulazione della linea di trattamento in quattro regioni
distinte (figura 3.7):
− Sistema di diffusione,
− Sistema di distribuzione del fascio,
− Sistema di monitoraggio del fascio,
− Tratto finale della linea.
Il sistema di diffusione comprende la “Zona di Vuoto” e il sistema a doppio diffusore
(sezione 3.2). Tale sistema è seguito dal sistema di distribuzione del fascio costituito da
un range shifter e dal modulatore.
Figura 3.7
Simulazione della linea di trattamento, dall’uscita della linea in aria all’isocentro
L’elemento geometricamente più complesso da simulare è stato il modulatore. In
Geant4 è stato implementato solo un singolo modulatore utilizzato per le misure
85
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
sperimentali di questa tesi (modulatore denominato P002). Questo modulatore è
costantemente impiegato anche nella pratica clinica. Il modulatore realizzato è costituito
da una ruota in PMMA di spessore variabile che messa in rotazione permette, appunto,
di “modulare” l’energia del fascio di protoni dando luogo al picco di Bragg modulato.
Tale elemento è essenziale per l’intera irradiazione longitudinale del tumore. Come si
vede in figura 3.7, data la simmetria del modulatore, la realizzazione geometrica del
modulatore in Geant4 è stata effettuata simulando solo una singola “aletta” dell’oggetto
sovrapponendo diverse strutture cilindriche con differenti aperture angolari. Il resto del
modulatore è stato simulato replicando la singola aletta. Grazie a Geant4 è possibile
variare la geometria del setup sperimentale senza intervenire direttamente sul codice di
simulazione.
La
rotazione
del
modulatore
è
realizzata
utilizzando
la
funzione
“GeometryHasBeenModified” che permette di aggiornare la geometria di un singolo
elemento durante due run successivi. Va sottolineato che solo pochi codici Monte Carlo
permettono di inserire la variabile temporale all’interno di una simulazione.
L’implementazione in Geant4 di un sistema “tempo – dipendente” è così un strumento
molto potente. Nella linea simulata il sistema di monitoraggio del fascio costituito da
due camere a trasmissione, la simulazione di questi rivelatori è stata eseguita
considerando i due elementi come semplici sistemi passivi di diffusione. La linea
termina con la simulazione del suo tratto finale costituito dal nozzle di ottone e dal
collimatore finale. In Geant4, oltre all’intera linea di trattamento, è possibile simulare
anche le diverse forme di collimatori così come designate da Eyeplan.
3.4.5 La simulazione dei rivelatori e della distribuzione 3D di dose
86
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
La cura dei tumori con fasci di protoni e in generale con ioni leggeri trae vantaggio
dalle caratteristiche fisiche del deposito di energia di tali particelle nei tessuti. Il
massimo dell’energia viene infatti depositato negli ultimi millimetri di percorso,
permettendo quindi la terapia di neoplasie situate molto vicino a organi sensibili alle
radiazioni. A questa caratteristica, che è intrinseca del tipo di radiazione utilizzata, si
aggiunge il fatto che i metodi di distribuzione della dose permettono di conformare il
rilascio di energia della radiazione utilizzata. Nelle misure sperimentali della
distribuzione di dose in profondità è utilizzata la camera a ionizzazione Markus in acqua
in un fantoccio motorizzato. Invece, per le misure della distribuzione laterale della dose
si sono impiegati dei film radiocromici in un fantoccio di PMMA per la misura dei
profili del fascio a diverse profondità.
Anche per la simulazione Monte Carlo è, quindi, necessario poter calcolare dose in tre
dimensioni con una adeguata risoluzione spaziale. Per fare questo, all’interno della
simulazione si costruito lo stesso fantoccio in acqua (cubo di lato 40 cm) contenente
lungo l’asse centrale del fascio un rivelatore sensibile costituito da un cubo (dimensione
64 cm3). Il rivelatore sensibile siffatto costituisce un dosimetro tridimensionale in grado
di misurare la dose rilasciata dal fascio terapeutico in tre dimensioni. Il rivelatore in
questione è costituito da voxel cubici (dimensione 8 mm3). In questo modo con una
unica simulazione è possibile ottenere in un unico file di output sia la distribuzione
longitudinale della dose che quella trasversale a diverse profondità. La voxelizzazione
del rivelatore, in Geant4, è simulata utilizzando la funzione “G4ROGeometry”. L’uso di
questa funzione permette di accelerare i tempi di calcolo delle simulazioni, infatti, la
stessa simulazione somma i singoli eventi avvenuti (come deposito locale di energia)
all’interno di uno stesso voxel; nel file di output inoltre sono registrati solo i voxel non
87
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
vuoti. In questo modo, le dimensioni del file d’uscita risultano molto ridotte in relazione
al numero di voxel cubici presenti. È possibile applicare la voxelizzazione, di
conseguenza il calcolo di matrici di dose, anche per tutti gli elementi della struttura
dell’occhio, e in particolar modo per strutture vicine al sito della lesione. All’interno
della ricostruzione tridimensionale della struttura oculare è quindi possibile spostare il
rivelatore in diverse posizioni per calcolare la distribuzione di dose sui diversi piani in
modo del tutto simile alle modalità di calcolo delle isodosi effettuato da Eyeplan. In
questo modo è immediato confrontare direttamente le distribuzione sui diversi piani
ottenute in Geant4 con i dati sperimentali. Altresì, si può rappresentare, nelle stesse
condizioni, una distribuzione tridimensionale dell’andamento del rilascio di dose dei
protoni, come quello realizzato nelle simulazioni di Eyeplan.
88
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Capitolo 4
Validazione della simulazione Monte Carlo
4.1 Introduzione
La necessità di realizzare un’applicazione Monte Carlo per il calcolo tridimensionale
delle distribuzioni di dose, nasce dalla impossibilità, con i rivelatori 2D a disposizione,
di ottenere precise misure di dose lungo il piano assiale e quello sagittale in fantocci
appositamente realizzati per le misure delle distribuzioni di dose. I rivelatori 2D
impiegati per questo scopo hanno una risposta fisicamente “veritiera” solo se il fascio di
protoni incide perpendicolarmente al loro piano sensibile. Per i propositi di validazione
dosimetrica programmati, la sola verifica della distribuzione di dose (in un fantoccio di
PMMA rappresentante l’occhio) nel piano direzione trasversale alla propagazione del
fascio è chiaramente insufficiente. Risulta, invece, conveniente avere una stima
dell’intera distribuzione tridimensionale di dose all’interno delle regioni d’interesse. Da
qui, nasce la necessità di avere una quanto più precisa stima delle distribuzione di dose
su diversi piani all’interno dell’occhio. D’altra parte, è universalmente riconosciuto che
i risultati di una simulazione Monte Carlo hanno un alto grado di precisione. Si è,
quindi, scelto di sviluppare, sulla base di un software già esistente, un applicativo che
permettesse di calcolare le distribuzioni di dose sia all’interno di semplici fantocci
usualmente utilizzati per i controlli di qualità in radioterapia che in fantocci più
89
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
complessi appositamente ideati e realizzati per verificare le distribuzioni di dose
desiderate. Prima di confrontare i risultati delle distribuzioni di dose tridimensionali
calcolate dal Monte Carlo con i risultati del TPS analitico, si è verificata la
corrispondenza dei dati della simulazione Monte Carlo con i dati sperimentali validando
così l’applicazione Monte Carlo.
4.2 Misure della distribuzioni di dose in profondità
La corretta misura della distribuzione di dose ha un ruolo fondamentale non solo per la
riuscita della terapia, ma anche per evitare inaccettabili complicazioni che possono
insorgere in seguito a una sua errata determinazione. Diventa, quindi, necessario avere a
disposizione strumenti atti a determinare il valore della dose con la minore incertezza
attuabile. Le misure di validazione dell’applicazione Monte Carlo proposte in questa
tesi per il confronto delle distribuzioni di dose sono realizzate sia in acqua che in
PMMA.
La misura della distribuzione di dose in profondità lungo l’asse centrale del fascio, così
come previsto dal codice di pratica utilizzato [35], è realizzata mediante una camera a
ionizzazione piatta di tipo Markus, usualmente impiegata in radioterapia convenzionale
per la dosimetria relativa e assoluta su fasci di elettroni. La configurazione utilizzata per
le misure di dose in profondità lungo l’asse centrale del fascio di protoni è mostrata in
figura 4.1.
90
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Figura 4.1
Fantoccio motorizzato in acqua. La camera a ionizzazione (Markus) si muove in profondità lungo
la direzione dell’asse centrale del fascio
Come si vede dalla figura, la camera a ionizzazione, posta in un fantoccio d’acqua
motorizzato, si muove in profondità lungo l’asse del fascio con passo costante pari a
200 µm. In questa configurazione sono realizzate le misure della distribuzione di dose
in profondità (PDD, picco di Bragg) per fasci di protoni sia modulati che non modulati.
Per le misure della distribuzione di dose relativa nel piano longitudinale in PMMA si è
utilizzato un fantoccio costituito da una ruota di PMMA con spessore variabile
impiegando come rivelatore un fotodiodo non polarizzato. La figura 4.2 mostra la ruota
montata alla fine della linea del fascio e il collimatore di riferimento utilizzato per le
misure delle distribuzioni longitudinali. Come si vede da figura 4.2, lo spessore
variabile della ruota incrementa costantemente in modo da variare la profondità del
punto effettivo di misura permettendo la misura della distribuzione di dose relativa a
diverse profondità.
91
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Figura 4.2
Ruota in PMMA con spessore variabile per le misure della distribuzione longitudinale della dose
4.3 Misure della distribuzione di dose nel piano trasversale con rivelatori 2D: film
radiocromici
Per permettere di risolvere i ripidi gradienti di dose, sia nella distribuzione longitudinale
dovuti alla caduta distale della dose che nella distribuzione trasversale caratterizzati
dalla penombra laterale, le dimensioni dei rivelatori devono essere necessariamente
contenute. Le misure della curva di ionizzazione lungo la direzione ortogonale a quella
di provenienza del fascio di protoni sono effettuate utilizzando dei film radiocromici.
Per la misura della curva di ionizzazione lungo il piano trasversale alla direzione di
incidenza del fascio, non si possono utilizzare le camere a ionizzazione o i rivelatori a
semiconduttore a causa delle dimensioni relativamente grandi dell’area sensibile
(generalmente dell’ordine del mm2) che porterebbero ad una risoluzione spaziale troppo
bassa. I rivelatori a termoluminescenza (TLD), anche se di piccole dimensioni (1 mm3),
sono comunque poco pratici se utilizzati per costruire queste curve. I problemi di
risoluzione spaziale e di praticità possono essere superati dall’impiego di pellicole
92
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
radiografiche o di film radiocromici, i quali hanno un’elevata praticità e una risoluzione
spaziale dell’ordine di alcune centinaia di µm (nel caso studiato 200 µm). La dosimetria
con film è, probabilmente, il metodo più rapido per ottenere precise distribuzioni di
dose, specialmente per campi di radiazione piccoli e dalla forma irregolare. Ulteriori
vantaggi dei film radiocromici sono l’indipendenza dal rateo di dose e una minima
dipendenza dall’energia del fascio incidente. Difetto di questo dosimetro è la non
perfetta omogeneità, derivante dal modo in cui viene steso lo strato attivo in fase di
produzione.
Per avere delle informazioni quantitative sul fascio di radiazioni è necessario definire
una relazione tra l’intensità della colorazione (annerimento) e la dose assorbita.
La quantità di annerimento viene determinata facendo incidere sul film un fascio di luce
di una certa intensità e misurando la frazione della stessa trasmessa dopo aver
attraversato il film. Lo strumento utilizzato per misurare l’annerimento del film è un
fotodensitometro a scansione, con il quale si ottiene una misura di assorbanza o densità
ottica. I film radiocromici utilizzati sono costituiti da uno strato attivo policristallino di
monomeri di diacetilene, spalmato su una base flessibile di poliestere. Di recente è stato
prodotto un nuovo tipo di film, il GafCromico HS [50]. Questo rivelatore ha una
risposta lineare tra 1 e 30 Gy e risulta più omogeneo dei precedenti modelli di
gafcromici in commercio [51].
4.4 Comparazione tra le simulazioni Monte Carlo e i dati sperimentali
I confronti delle distribuzioni di dose per i propositi di validazione dell’applicazione
Monte Carlo sono stati eseguiti sia in acqua che in PMMA. Le necessità di confrontare i
risultati della simulazione con il dato sperimentale non solo in acqua, ma anche con le
93
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
distribuzioni in PMMA sta nel fatto che le successive misure di validazione del TPS con
il confronto delle distribuzioni di dose sono eseguite in un fantoccio rappresentato da un
occhio in PMMA.
La simulazione della distribuzione di dose sia nel piano longitudinale che in quello
trasversale è effettuata in Geant4 tramite la funzione ROGeometry. Questa funzione
permette di simulare interamente la risposta di diversi rivelatori, costruendone la forma,
i materiali e le dimensioni.
Nei calcoli Monte Carlo della distribuzione di dose in profondità in acqua si è simulato
il fantoccio d’acqua di figura 4.1 e la camera a ionizzazione Markus. La simulazione del
fantoccio è effettuata con un semplice cubo d’acqua delle stesse dimensioni di quello
reale. Al suo interno è posto, sulla finestra d’entrata del fascio, un cubo più piccolo
(spigolo 4 cm) che costituisce il rivelatore sensibile in cui viene raccolta l’energia
depositata dal fascio di protoni. La funzione ROGeometry permette di suddividere il
rivelatore sensibile in voxel regolari. Per riprodurre l’assetto sperimentale le dimensioni
dei voxel sono identiche al passo della camera a ionizzazione in acqua e alla risoluzione
spaziale del film radiocromico adoperato. In questo modo, la simulazione calcola
l’energia depositata dalle particelle in ogni voxel sommandola di volta in volta, dando
come output un unico file in cui viene rappresentata l’energia totale depositata in ogni
voxel. È facile intuire che, questa modalità di calcolo dell’energia depositata permette in
una sola simulazione di ricostruire la distribuzione tridimensionale della dose ottenendo
contemporaneamente sia il profilo longitudinale lungo l’asse centrale del fascio che
quello trasversale a diverse profondità. Per conseguire la curva di deposito di energia
lungo l’asse centrale del fascio basta integrare l’energia depositata nel rivelatore
sensibile lungo le dimensioni della camera a ionizzazione. Per il calcolo dei profili di
94
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
dose alle diverse profondità è sufficiente selezionare il piano trasversale d’interesse del
rivelatore sensibile. Date le dimensioni della voxellizazione, il piano selezionato ha le
stesse dimensioni del gafcromico utilizzato per le misure sperimentali.
4.4.1 Distribuzioni di dose in profondità: picco di Bragg modulato e non modulato
Il confronto tra le distribuzioni calcolate e simulate di dose lungo l’asse centrale del
fascio è effettuato comparando i parametri dosimetrici del fascio clinico di protoni.
Questi parametri permettono di stabilire quantitativamente la bontà dell’accordo tra le
misure e i risultati delle simulazione. I parametri dosimetrici confrontati sono di seguito
enunciati:
− Range Pratico (Rp, definito per propositi dosimetrici, come riportato in ICRU
59 [45] e in IAEA398 [35]): profondità in acqua alla quale la dose assorbita oltre
il picco di Bragg si riduce al 10% del suo valore massimo
− Penombra (caduta distale di dose): definita sull’asse centrale della curva di
distribuzione della dose, come la distanza tra i punti del 90% e 10% della dose
assorbita lungo l’asse centrale oltre il picco di Bragg in acqua. Per fasci clinici
modulati, è assunto che il 100% corrisponde al massimo dello SOBP. Tale
parametro permette di valutare la dose ai tessuti sani oltre il bersaglio
− Dose in ingresso: dose assorbita a profondità zero (plateau entrante). Quello che
viene usualmente considerato ai fini del trattamento è il rapporto dose piccoplateau
− FWHM: la larghezza del picco di Bragg a metà altezza (solamente per fasci di
protoni non modulati)
95
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
− Picco di Bragg modulato (SOBP): la larghezza dello SOBP è normalmente
definita, sulla curva di profondità della dose, dalla larghezza del 95% livelli di
dose, cioè la distanza tra i punti prossimali e distali corrispondenti al 95%
dell’altezza del picco; il 100% è associato al massimo punto dello SOBP.
Prima di confrontare direttamente le distribuzioni di dose sperimentali con quelle
calcolate si è analizzato il comportamento dei parametri dosimetrici ottenuti dalla
simulazione Monte Carlo in termini di riproducibilità. Inoltre, si è costruita la funzione
di asintoticità di tali parametri atta a definire il numero minimo di particelle da
inizializzare per avere una buona statistica per calcolare i valori di questi parametri. I
risultati dei parametri dosimetrici del picco non modulato sono analizzati in termini di
coefficiente di variazione. L’asintocità della simulazione è rappresentata dalla
variazione dei parametri dosimetrici all’aumentare della statistica degli eventi.
Tabella 4.1 – Riproducibilità delle caratteristiche fisico – dosimetriche del fascio di protoni
simulato. Valori riportati per tre milioni di eventi inizializzati alla sorgente. Nell’ultima riga si
riporta il coefficiente di variazione percentuale
Rapporto
FWHM
Picco-Plateau (mm)
1
4.27
3.59
2
4.31
3.56
3
4.27
3.59
4
4.30
3.59
5
4.31
3.56
6
4.32
3.55
7
4.30
3.59
8
4.31
3.57
9
4.31
3.53
10
4.32
3.57
11
4.28
3.59
12
4.30
3.60
13
4.30
3.61
Coefficiente di Variazione
0.4%
0.6%
Simulazione
Penombra
d90% - d10% (mm)
1.11
1.10
1.11
1.11
1.12
1.10
1.11
1.12
1.12
1.11
1.11
1.11
1.10
0.6%
Range Pratico
d10% (mm)
31.38
31.38
31.38
31.38
31.38
31.37
31.38
31.38
31.37
31.38
31.38
31.38
31.38
0.01%
96
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Tabella 4.2 – Funzione asintotica delle variazioni delle caratteristiche dosimetriche del fascio non
modulato simulato al variare del numero di eventi per la stessa simulazione
Numero di Eventi (Milioni)
0.5
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Variazioni Massima
Rapporto
FWHM
Picco-Plateau (mm)
4.30
3.65
4.33
3.51
4.29
3.57
4.29
3.57
4.30
3.55
4.30
3.59
4.30
3.59
4.30
3.58
4.30
3.59
4.30
3.60
4.29
3.59
0.7%
2%
Penombra
d90% - d10% (mm)
1.12
1.11
1.11
1.11
1.11
1.10
1.10
1.11
1.11
1.11
1.11
1%
Range Pratico
d10% (mm)
31.30
31.27
31.27
31.28
31.27
31.28
31.28
31.28
31.28
31.28
31.28
0.07%
Come si vede dalle due tabelle, le variazioni percentuali delle simulazioni sono molto
contenute, infatti il coefficiente di variazione non supera mai il valore del 1%
evidenziando una buona riproducibilità della simulazione Monte Carlo. Come si vede
da tabella 4.2 per la ricostruzione della curva di ionizzazione in profondità è sufficiente
avere a disposizione anche 1 milione di eventi in sorgente per avere una corretta
predizione della dose (Variazione Massima minore del 2%).
4.4.2 Distribuzioni di dose in profondità: misure in acqua
In questo paragrafo si riportano i confronti della distribuzione di dose, picco di Bragg
modulato e non modulato in acqua. In tabella 4.3 sono riportati i confronti dei valori
dosimetrici tra la simulazione e il dato sperimentale. I confronti sono effettuati per tre
diverse configurazioni, il primo grafico rappresenta il picco puro, il secondo è il picco
con aggiunta del range shifter dello spessore di 10 mm di eyetissue (corrispondenti a
uno spessori pari a 8.9 mm di PMMA) e poi il terzo grafico con uno spessore di 20 mm
97
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
di eyetissue (corrispondenti a uno spessori pari a 17.8 mm di PMMA). Inoltre il
confronto è effettuato anche per il picco modulato senza range shifter e con un
particolare modulatore utilizzato nella pratica clinica (sigla P002). In tabella 4.4 vi sono
riportati i valori per i confronti dosimetrici. In figura 4.6, è riportata la distribuzione di
dose per una fascio modulato impiegando il modulatore P002.
Figura 4.3
Confronto tra la distribuzione di dose sperimentale in profondità lungo l’asse centrale del fascio e
la simulazione Monte Carlo (i valori dei parametri dosimetrici sono riportati in tabella 4.3)
98
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Figura 4.4
Confronto tra la distribuzione di dose sperimentale in profondità lungo l’asse centrale del fascio
con la simulazione Monte Carlo. Il picco è degradato in energia da uno spessore di 8.9 mm di
PMMA (i valori dei parametri dosimetrici sono riportati in tabella 4.3)
Figura 4.5
Confronto tra la distribuzione di dose sperimentale in profondità lungo l’asse centrale del fascio
rispetto alla simulazione Monte Carlo. Il picco è degradato in energia da uno spessore di 17.8 mm
di PMMA (i valori dei parametri dosimetrici sono riportati in tabella 4.3)
99
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Tabella 4.3 – Confronto tra i parametri clinico-dosimetrici del picco full energy simulato rispetto a
quello sperimentale
Parametri
Dosimetrici
Simulazione
Geant4
Dato
Sperimentale
Rapporto
FWHM
Penombra
Picco – Plateau
(mm)
(mm)
Picco di Bragg puro (Figura 4.3)
Range Pratico
(mm)
4.43
3.40
1.03
31.31
4.40
3.53
0.80
31.29
Picco di Bragg puro con RS 10 mm (Figura 4.4)
Simulazione
Geant4
Dato
Sperimentale
3.22
3.74
1.02
20.90
3.70
3.40
0.80
20.82
Picco di Bragg puro con RS 20 mm (Figura 4.5)
Simulazione
Geant4
Dato
Sperimentale
2.81
3.18
0.99
10.47
2.60
3.61
0.80
10.40
Figura 4.6
Confronto tra la distribuzione di dose sperimentale in profondità lungo l’asse centrale del fascio
con la simulazione Monte Carlo per un fascio di protoni modulato
(i valori dei parametri dosimetrici sono riportati in tabella 4.4)
100
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Tabella 4.4 – Confronto tra i parametri clinico-dosimetrici del picco di Bragg modulato simulato
rispetto a quello sperimentale
Parametri Dosimetrici
Simulazione Geant4
Dato Sperimentale
Picco di Bragg modulato (Figura 4.6)
Regione di modulazione
Penombra
d90% - p100%
(mm)
11.85
1.15
12.35
0.95
Range Pratico
(mm)
31.25
31.30
La indeterminazione della distribuzione di dose per le misure sperimentali come
previsto dal codice di pratica adottato [35] è del 3%. Considerando come valore di
riferimento questa indeterminazione i dati simulati riproducono correttamente il dato
sperimentale.
4.4.3 Distribuzioni di dose in profondità: PMMA
Le misure effettuate in acqua sono state ripetute in PMMA sia per il fascio non
modulato che per quello modulato. Di seguito si riportano i risultati e i confronti
ottenuti.
Figura 4.7
Confronto tra la distribuzione di dose sperimentali in profondità lungo l’asse centrale del fascio con
la simulazione Monte Carlo (i valori dei parametri dosimetrici sono riportati in tabella 4.5)
101
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Figura 4.8
Confronto tra la distribuzione di dose sperimentale in profondità lungo l’asse centrale del fascio
con la simulazione Monte Carlo per un fascio clinico di protoni modulato
(i valori dei parametri dosimetrici sono riportati in tabella 4.5)
Tabella 4.5 – Confronto tra i parametri clinico-dosimetrici del picco full energy simulato rispetto a
quello sperimentale
Parametri
Dosimetrici
Simulazione Geant4
Dato Sperimentale
Parametri
Dosimetrici
Simulazione Geant4
Dato Sperimentale
Picco di Bragg non modulato (Figura 4.7)
Rapporto
FWHM
Penombra
Picco – Plateau
(mm)
(mm)
4.42
2.95
0.95
4.40
3.15
0.76
Picco di Bragg Modulato (Figura 4.8)
Regione di modulazione
Penombra
d90% - p100% (mm)
(mm)
9.90
1.05
10.00
0.95
Range Pratico
(mm)
26.95
26.81
Range Pratico
(mm)
26.91
26.98
4.4.4 Profili trasversali
Le misure delle distribuzioni di dose sul piano perpendicolare sono state effettuate con i
gaf radiocromici in un apposito fantoccio posto all’isocentro alla profondità di 1 mm di
PMMA (figura 4.9). La configurazione è quella di un fascio modulato con il collimatore
finale di diametro 20 mm.
102
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Spread Out and Full Enery Bragg Peak
120
100
A
A
80
Dose %
D
60
40
20
0
0
Radiochromic film
Nozzle
12.6 cm
C
5
10
15
20
25
30
35
Depth in water (mm)
6.3 cm
Isocenter
PMMA Phantom
B
Final collimator
Figura 4.9 – Rappresentazione della configurazione utilizzata per irradiare il gaf
Figura 4.10 – Profilo laterale lungo l’asse X
103
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Figura 4.11 – Profilo laterale lungo l’asse Y
È chiaro dalle figure 4.10 e 4.11 che il numero di eventi realizzati è insufficiente per
permettere un confronto più quantitativo tra le due distribuzioni di dose.
4.4.5 Confronto tra i vari modelli di fisica adronica implementabili
Come detto nella sezione 3.4.3, in Geant4 è possibile integrare diversi modelli di fisica
sia elettromagnetica che inserire diversi modelli adronici.
Le simulazioni sono state avviate combinando, per tutti i possibili casi di nostro
interesse, i vari modelli adronici con quelli di tipo EM. Nella tabella 4.6 è riepilogato
l’insieme dei modelli implementabili.
104
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Tabella 4.6 – Riepilogo dei diversi modelli EM e Adronici implementabili in GEANT4
MODELLO
MACRO ASSOCIATA
Modelli ELETTROMAGNETICI
LOW ENERGY PACKAGE
(Alternative Low Energy models for protons and same Low Energy model for
ions)
EM Low Energy electrons process
EM Low Energy photons process
same process for the following macros
EM standard process for positrons
protonEMLowEnergyICRU49.mac
protonEMLowEnergyZeigler1977.mac
protonEMLowEnergyZeigler1985.mac
protonEMLowEnergyZeigler2000.mac
ICRU49 parameterisation
ZIEGLER 1977 parameterisation
ZIEGLER 1985 parameterisation
ZIEGLER 2000 parameterisation
STANDARD PACKAGE
EM standard process for electrons
EM standard process for photons
protonEMStandard.mac
EM standard process for positrons
EM standard process for ions
PENELOPE
Penelope process
protonEMPenelope.mac
Modelli ADRONICI
PRECOMPOUND MODEL
Precompound with the default evaporation
but without Fermi Break-up process
precompoundDefaultEvaporation.mac
Precompound with the GEM evaporation but
without the Fermi Break-up process
precompoundGEMEvaporation.mac
Precompound with the default evaporation
and with the Fermi Break-up process
precompoundDefaultEvaporationFermi.mac
Precompound with the GEM evaporation and
with the Fermi Break-up process
precompoungGEMFermi.mac
BINARY CASCADE MODEL
Binary cascade
precompoundBinary.mac
BERTINI CASCADE MODEL
Bertini cascade
bertini.mac
105
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
In tabella 4.7 sono descritti i modelli utilizzati e contemporaneamente sono riportati tutti
i valori dei parametri dosimetrici ottenuti dalle diverse simulazioni.
Nella prima colonna è rappresentata la combinazione “modello fisico EM + fisica
adronica” , nelle restanti colonne sono collocati i valori dei parametri dosimetrici più
importanti per la valutazione del picco di Bragg.
Figura 4.12
Simulazione del picco di Bragg con due differenti modelli EM (non è stato implementato alcun
modello adronico). Si nota come il differente comportamento dei due diversi modelli (LowEnergy
ICRU49 e Standard) in confronto al dato sperimentale. Inoltre, entrambe le simulazioni
sovrastimano il rapporto picco – plateau per la mancanza dei processi adronici
106
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Figura 4.13 – Simulazione del picco di Bragg con un modello EM a cui è stato accoppiato un
modello adronico (LowEnergy ICRU49 + Precompound). L’aggiunta della fisica adronica porta a
una diminuzione del rapporto picco – plateau evidenziando l’importanza di tali processi nella
cessione di energia sul picco.
Dai risultati delle simulazioni sulla distribuzione di dose in profondità non è possibile
affermare quale combinazione tra modello fisico adronico e elettromagnetico sia quella
da utilizzare. La scelta del modello fisico è stata quindi basata sui lavori riportati in
letteratura ed è ricaduta sull’accoppiamento tra fisica elettromagnetica Low-Energy e
modello adronico precompound.
107
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Tabella 4.7 – Variazioni delle caratteristiche del picco utilizzando i vari modelli adronici
Rapporto
Range
Fisica EM+Adronica Utilizzata
PiccoFWHM
Penombra90/10
Pratico
Plateau
EnergyDepositICRU49.out
4.63
3.40
31.29
1.17
EnergyDepositICRUDefaultEvaporationFermi.out
4.29
3.67
31.29
1.18
EnergyDepositICRUGEM.out
4.26
3.67
31.28
1.17
EnergyDepositICRUGEMFermi.out
4.26
3.69
31.29
1.18
EnergyDepositICRUBertini.out
4.28
3.67
31.28
1.18
EnergyDepositStandard.out
4.73
3.38
30.83
1.16
EnergyDepositSTDefaultEvaporationFermi.out
4.35
3.66
30.81
1.16
EnergyDepositSTGEM.out
4.35
3.66
30.82
1.16
EnergyDepositSTGEMFermi.out
4.34
3.67
30.82
1.18
EnergyDepositSTBertini.out
4.34
3.67
30.82
1.17
EnergyDepositZeigler1977.out
EnergyDepositIZ1977DefaultEvaporationFermi.ou
t
EnergyDepositZ1977GEM.out
4.58
3.75
30.99
1.07
4.24
4.07
30.98
1.08
4.26
4.04
30.98
1.08
EnergyDepositZ1977GEMFermi.out
4.23
4.08
30.98
1.08
EnergyDepositZ1977Bertini.out
4.26
4.06
30.98
1.08
EnergyDepositZeigler1985.out
EnergyDepositIZ1985DefaultEvaporationFermi.ou
t
EnergyDepositZ1985GEM.out
4.90
3.66
31.97
1.19
4.51
3.98
31.95
1.19
4.51
3.98
31.96
1.20
EnergyDepositZ1985GEMFermi.out
4.50
3.98
31.96
1.21
EnergyDepositZ1985Bertini.out
4.52
4.00
31.95
1.20
SPERIMENTALE
4.40
3.53
31.29
0.80
108
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Capitolo 5
Validazione dosimetrica del TPS Eyeplan - Risultati
5.1 Introduzione
In questo ultimo capitolo sono presentati i risultati della validazione dosimetrica del
TPS Eyeplan. Le misure della distribuzione di dose nel piano perpendicolare alla
direzione di propagazione del fascio sono realizzate impiegando dei film radiocromici
inseriti in fantocci di PMMA appositamente realizzati (sezione 5.2). Questi rivelatori
non possono essere impiegati per le misure delle distribuzioni di dose lungo la direzione
del fascio. In quest’ultimo caso, le matrici di dose provenienti dal TPS sono confrontate
con i risultati della simulazione Monte Carlo (sezioni 5.4.3 e 5.5.2). Per i propositi di
validazione presentati nel terzo capitolo si sono analizzate due diverse configurazioni
per la pianificazione di un trattamento radioterapico in Eyeplan. Nella prima
configurazione, caso non clinico, il TPS è impostato in modo da trascurare la
ricostruzione della struttura oculare. Tale struttura è sostituita dal TPS con la
simulazione di un fantoccio cubico in PMMA (sezione 5.4). Nella seconda
configurazione, caso clinico, è riprodotta la struttura oculare per una particolare
situazione clinica (sezione 5.5). I risultati dei confronti tra il dato sperimentale e il TPS
nonché tra il TPS e la simulazione Monte Carlo sono analizzati con diverse metodiche
di analisi basate sull’analisi composita (sezione 2.5). Il processo di validazione è
ricondotto al confronto delle distribuzioni di dose predette dal TPS rispetto al dato
sperimentale ovvero ai risultati della simulazione Monte Carlo.
109
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
5.2 Studio e realizzazione di particolari fantocci per i confronti delle distribuzioni
di dose
Al fine di verificare le distribuzioni di dose calcolate da Eyeplan, si sono confrontate le
matrici bidimensionali calcolata dal TPS con le distribuzioni di dose sperimentali
misurate in due particolari fantocci in PMMA. Questi fantocci riproducono le due
diverse configurazioni di trattamento scelte in Eyeplan per il processo di validazione.
L’impiego di questi fantocci e dei film radiocromici permette la misura delle matrici di
dose, poste all’interno dell’occhio a diverse profondità, solo nel piano perpendicolare
alla direzione di propagazione del fascio.
Nella prima configurazione di trattamento realizzata (caso non clinico), la ricostruzione
tridimensionale della struttura oculare è attuata posizionando il piano della cute del
paziente (skin-plane) in modo da coincidere con la superficie esterna della cornea
(figura 5.1). In questa modo, il TPS trascura l’intera struttura oculare sostituendola con
la simulazione di una superficie piana costituita da un cubo in PMMA. Questa
configurazione è riprodotta nella pratica sperimentale utilizzando un semplice fantoccio
cubico in PMMA (fantoccio F01, figura 5.2) all’interno del quale è possibile alloggiare
il film radiocromico per la misura della distribuzione di dose trasversale. Il fantoccio,
F01, costruito utilizzando due semplici blocchi di PMMA, presenta le stesse dimensioni
del piano sensibile in cui Eyeplan calcola le distribuzioni di dose.
110
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Figura 5.1
Sezione verticale della ricostruzione dell’occhio effettuata da Eyeplan, lo skin-plane (linea verticale
verde) è posto sulla superficie esterna della cornea. In questo modo Eyeplan trascura la struttura
oculare e considera l’occhio un unico cubo in PMMA
Figura 5.2
Schematizzazione e foto del fantoccio cubico F01 utilizzato per le misure delle matrici di dose nel
piano perpendicolare al fascio nel caso della configurazione non clinica. Nella foto, all’interno del
fantoccio è presente un film radiocromico irradiato
La seconda configurazione, con cui sono stati confrontati i risultati della simulazione
analitica con il dato sperimentale, è riportata in figura 5.3. In questo caso, clinicamente
più realistico del precedente, lo skin-plane è posizionato a una distanza di 7 mm
posteriormente alla superficie della cornea. La ricostruzione geometrica dell’occhio è
realizzata utilizzando le dimensioni di default presenti in Eyeplan. Inoltre, la
111
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
simulazione è ultimata posizionando il centro dell’occhio all’isocentro e la luce di
fissazione nell’origine delle coordinati polari facendo così coincidere l’asse dell’occhio
con quello del fascio (figura 5.3). La scelta di queste due semplici configurazioni
geometriche fa si che, per un tumore con base circolare, è possibile realizzare anche un
collimatore finale di forma circolare.
Figura 5.3
Sezione verticale della ricostruzione dell’occhio simulato in Eyeplan, lo skin-plane (linea verticale
verde) è posto a una profondità di 7 mm dalla superficie esterna alla cornea. In questo modo per il
calcolo delle matrici di dose Eyeplan evidenzia la struttura oculare
Il fantoccio in PMMA, costruito per riprodurre la configurazione clinica simulata dal
TPS, è realizzato in modo da potere utilizzare contemporaneamente uno o più rivelatori
(fantoccio F03, figura 5.4). In questo fantoccio è possibile irradiare un singolo rivelatore
a una profondità fissa oppure più rivelatori, posizionati a diverse profondità, in un unico
irraggiamento. La prima fetta del fantoccio F03 (piano F), schematizzato in figura 5.4,
riproduce la struttura oculare costruita da Eyeplan con lo skin-plane posizionato a una
distanza di 7 mm dalla superficie della cornea. Come si vede ancora da figura 5.4, le
112
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
altre fette del fantoccio sono costituite da semplici spessori di PMMA di 2 mm (piani
A). Per il posizionamento dei rivelatori si sono costruite delle apposite fette (piano B)
con all’interno un scalanatura appositamente ideata per contenere interamente il gaf in
modo che la sua presenza non modifichi le dimensioni del fantoccio. Con questa
configurazione è possibile effettuare misure di matrici di dose sul piano coronale a
diverse profondità con un passo da 2 mm.
Figura 5.4
Schematizzazione e foto del fantoccio F03 utilizzato per le misure delle matrici di dose a diverse
profondità nel piano coronale nella configurazione clinica
5.3 Il codice Monte Carlo per il calcolo 3D della dose
Anche in Geant si sono riprodotte le due diverse configurazioni di trattamento simulate
dal TPS per il calcolo delle matrici di dose. A differenza di Eyeplan, in cui è possibile
archiviare in un file solo distribuzioni di dose in un determinato piano, in Geant è
possibile avere un unico file di output in cui sono interamente contenute le informazioni
della distribuzione tridimensionale di dose all’interno del volume dichiarato sensibile.
La prima configurazione non clinica è facilmente riprodotta in Geant4 e mostrata in
figura 5.5. In questa configurazione è stato fedelmente riprodotto il fantoccio F01 con
un cubo diviso in voxel in cui viene raccolta l’energia depositata. La divisione in voxel
113
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
del cubo e la flessibilità del codice Monte Carlo permettono, in una singola soluzione,
di calcolare le matrici di dose su qualunque piano all’interno del fantoccio.
Figura 5.5
Simulazione del fantoccio F01 (cubo blu). Nella figura è possibile vedere anche l’ultimo tratto della
linea di trattamento con il collimatore finale.
Nella figura di destra è mostrato un momento della simulazione
Nella seconda configurazione, caso clinico, in Geant è simulata la stessa struttura
geometrica dell’occhio ricostruita da Eyeplan (figura 5.6). Nella simulazione Monte
Carlo lo skin-plane coincide con la faccia del rivelatore cubico diviso in voxel. Allo
stesso modo della configurazione non clinica, la simulazione Monte Carlo calcola
l’intera distribuzione di dose tridimensionale all’interno del volume sensibile.
La risoluzione spaziale con la quale Geant calcola le distribuzioni di dose è di 200 µm
uguale a quella dei rivelatori utilizzati per le misure sperimentali.
114
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Figura 5.6
Simulazione Monte Carlo della configurazione clinica proposta in Eyeplan e misurata nel fantoccio
F03. Nelle figure sono ben evidenziate la struttura oculare, il cubo sensibile dove è calcolata
l’energia depositata e il tratto finale della linea di trattamento
115
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
5.4 Confronto delle distribuzioni di dose sperimentali e analitiche per una
configurazione non clinica
In questa sezione si riportano i risultati ottenuti per i confronti dosimetrici effettuati.
Simulato il trattamento in Eyeplan, le misure sono effettuate in modo da impiegare solo
il modulatore P002 senza alcun range shifter e con collimatore finale del diametro di 15
mm. Con questo assetto sperimentale, sono realizzate le misure nel fantoccio F01 alla
profondità di 1 mm (tratto iniziale dello SOBP) e alla profondità di 20 mm (zona di
omogeneità dello SOBP). La risoluzione spaziale con cui Eyeplan calcola la
distribuzione di dose è variabile in funzione delle dimensioni del piano di calcolo
(sezione 3.3.5). In questo caso, per avere come risultato del TPS una matrice con passo
regolare e l’intera distribuzione di dose all’interno del piano, si è deciso di utilizzare la
risoluzione spaziale di 1 mm. Per confrontare due diverse matrici di dose utilizzando
l’analisi composita, è necessario che le due matrici abbiano la stessa spaziatura. Visto
che la spaziatura della matrice misurata è pari alla risoluzione spaziale del film
radiocromico (passo 200 µm) è necessario riportare la risoluzione spaziale della matrice
di output del TPS a quella del dato sperimentale. A questo scopo si è eseguito un
processo di interpolazione dei punti della matrice del TPS, utilizzando i metodi
“meshgrid” e “interpolation”
implementati
nel software
di analisi
Matlab.
L’interpolazione non comporta alcuna perdita dell’informazione da parte delle matrici
di dose del TPS.
5.4.1 Distribuzioni sul piano coronale
In figura 5.7 sono riportati i risultati sulla distribuzione di dose sul piano coronale del
fantoccio F01 calcolate da Eyeplan e le corrispettive sperimentali misurate con un film
HS a una profondità di 20 mm in PMMA.
116
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Figura 5.7
Confronto delle distribuzioni di dose predette da Eyeplan (a sinistra) con il dato sperimentale (lato
destro). Caso non clinico, fantoccio F01 alla profondità di 20 mm di PMMA
Il confronto tre le due matrici (calcolata e misurata) è inizialmente affrontato
confrontando direttamente le curve di isodose e i profili lungo gli assi centrali (figure
5.8 e 5.9).
Figura 5.8
Confronto tra le isodosi calcolata da Eyeplan e quelle misurate nel Fantoccio F01
117
Dose Relativa (a.u.)
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Dose Relativa (a.u.)
Profilo X (mm)
Profilo Y (mm)
Figura 5.9
Profili di dose lungo gli assi principali per le distribuzioni di figura 5.7
Come si vede da figura 5.8, c’è un buona corrispondenza tra le misure sperimentali e i
calcoli del TPS. La massima distanza tra due curve della stessa isodose è 0.5 mm. Per
avere un confronto più quantitativo tra le due matrici si è usata l’analisi composita
(sezione 2.5) impiegando le grandezze Dose Difference (DD), DTA e distribuzione
gamma. I criteri di accettabilità per il calcolo di queste due quantità sono proposti nel
secondo capitolo, in cui è fissato un limite del 5% nelle regioni a basso gradiente di
118
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
dose e una distanza inferiore ai 3 mm nelle regioni ove sono presenti alti gradienti di
dose. In figure 5.10 sono riportati le distribuzioni di DTA e DD per le due matrici
confrontate.
Figura 5.10
Matrice bidimensionale del Dose Difference (immagine sinistra), in prossimità di alti gradienti di
dose vi sono variazioni superiori al 15%. Matrice bidimensionale del DTA (immagine destra), nella
zona di maggiore omogeneità si presentano differenze nel DTA fino a 10 mm
Dato che in letteratura non è presente alcun riferimento bibliografico in cui sono
riportati i criteri di accettabilità per DD e DTA per campi clinici di protoni, si è
condotto uno studio sulle variazioni della funzione di distribuzione gamma al variare di
questi criteri. Tale studio ha riguardato solo le variazione dell’indice gamma in funzione
della tolleranza di accettabilità per il DTA. Per il criterio di accettabilità del DD è
accettato il valore del 5%, legato all’indeterminazione sul calcolo della dose previsto dal
codice di pratica utilizzato e alla modalità di misura adottata (le misure effettuate con il
gaf presentano in molti casi disomogeneità della distribuzione di dose anche del 5%).
Nella figura seguente si riportano le variazioni della funzione di distribuzione gamma al
variare della tolleranza sul DTA (ΔdM) da 1 a 3 mm.
119
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
(A)
(B)
(C)
Figura 5.9
Variazione della distribuzione gamma al variare del criterio di accettabilità del DTA.
(A) ΔdM = 1 mm, (B) ΔdM = 2 mm e (C) ΔdM = 3 mm.
Nei grafici sono riportate anche le isodosi misurate
Da figura 5.9 si percepisce cha a una diminuzione della tolleranza ΔdM corrisponde un
aumento del numero di voxel che hanno un valore di gamma maggiore o prossimo
all’unita (dall’altra parte questo è l’andamento atteso). Nel caso ΔdM = 1 mm il 98.5%
dei voxel ha un valore di gamma inferiore all’unità. Negli altri due casi, in cui è fissato
un valore di tolleranza superiore a 1 mm, il 100 % dei voxel presenta un valore di
gamma inferiore all’unita. Nei lavori presenti in letteratura viene fornita una soglia di
accettabilità per questo criterio nella quale il test va a buon fine se almeno il 95% dei
punti della distribuzione gamma è inferiore all’unità. Per i confronti riportati in questo
lavoro, si è accettato di utilizzare come criterio del DTA la tolleranza di 1 mm.
120
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Dal grafico (A) di figura 5.9, è possibile evidenziare come la distribuzione di voxel che
sono fuori dalla tolleranza del gamma non è uniforme, ma concentrata sulla parte
inferiore intorno all’isodose del 90%. Questo può essere dovuto a un non perfetto
centraggio del fantoccio. Allo stesso modo le “macchie” di voxel, prossime all’unita,
all’interno della isodose del 90% sono una indicazione di una non perfetta omogeneità
del rivelatore. Questi due aspetti sono meglio chiariti nel successivo paragrafo.
Da quanto detto, è evidente come dal confronto effettuato i risultati di Eyeplan sono in
pieno accordo con il dato sperimentale.
Infine, in figura 5.10 si riporta, utilizzando dei semplici istogrammi, il riepilogo dei
risultati dell’analisi adottata. Un’ulteriore conferma della bontà dell’accordo tra il TPS e
i dati sperimentali è riportata nell’istogramma dell’indice NAT riportato nella stessa
figura. Il valore dell’indice (sezione 2.5), molto vicino a zero, indica la corrispondenza
tra il dato sperimentale e le predizioni del TPS, per la verifica della distribuzione di
dose nel piano coronale.
121
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Figura 5.10
Riepilogo dei risultati, sotto forma di istogrammi, dell’analisi applicata alle matrici di dose lungo il
piano orizzontale per la configurazione non clinica
5.4.2 Distribuzioni di dose sul piano coronale calcolate con il metodo Monte Carlo
Nel quarto capitolo si sono presentati i risultati di validazione dell’applicazione Monte
Carlo utilizzando le distribuzioni di dose sperimentali ottenute longitudinalmente e
trasversalmente alla direzione di propagazione del fascio. Dai risultati si evidenzia il
buon accordo tra il dato sperimentale e i profili di dose calcolati. Una ulteriore conferma
della validazione della simulazione Monte Carlo la si può ottenere confrontando i
risultati ottenuti dalla simulazione del fantoccio F01, per il calcolo della matrice di dose
sul piano coronale, con il dato sperimentale. Nella sezione precedente si è verificato che
la distribuzione di dose calcolata del TPS risulta corretta e in linea con il dato
sperimentale, allora i risultati del metodo Monte Carlo possono essere direttamente
confrontati con quelli del TPS. In questo modo è anche possibile eliminare gli eventuali
122
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
errori legati a posizionamento del rivelatore e alla sua omogeneità. Nella figura
seguente sono riepilogate le due matrici di dose confrontate.
Monte Carlo
Monte Carlo
Figura 5.11
Confronto delle distribuzioni di dose predette da Eyeplan (a sinistra) con la simulazione Monte
Carlo (lato destro). Caso non clinico, fantoccio F01 alla profondità di 20 mm di PMMA
Dal semplice confronto delle isodosi (figura 5.12) è possibile vedere l’ottimo accordo
tra le due distribuzioni di dose simulate. In questo caso, le differenze spaziali tra le
isodosi risultano molto più contenute.
123
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Valori Percentuali
Figura 5.12
Confronto tra le isodosi calcolata da Eyeplan e quelle calcolate dal Monte Carlo per la
configurazione non clinica
La distribuzione della funzione gamma riportata in figura 5.13 è l’elemento più
significativo del confronto realizzato. Come si vede, la distribuzione in figura non
presenta la zona di non accettabilità intorno alla isodose del 90% e neanche le
“macchie” all’interno della stessa isodose. Questo risultato conferma l’iniziale
intuizione che le variazioni del dato sperimentale rispetto ai risultati del TPS sono
dovuti alla modalità di misura effettuata, errore di posizionamento e non omogeneità del
film radiocromico. Nella distribuzione gamma di figura 5.13, la distribuzione dei voxel
che falliscono il test è abbastanza uniforme sull’intera distribuzione e concentrata
all’interno della isodose del 90%, queste discordanze sono dovute alle fluttuazioni
statistiche presenti all’interno della simulazione Monte Carlo. Tali fluttuazioni possono
essere sensibilmente ridotte aumentando il campione statistico utilizzato per il calcolo
delle distribuzioni di dose.
124
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Figura 5.13
Funzione di distribuzione dell’indice gamma per il confronto tra i risultati del TPS e quelli della
simulazione Monte Carlo. Il 94% dei voxel supera il criterio di accettabilità del gamma
5.4.3 Distribuzioni sui piani verticale e orizzontale
La validazione dosimetrica del TPS Eyeplan non può ricondursi solo al confronto delle
distribuzioni di dose sul piano coronale. Con Eyeplan è possibile selezionare un
qualsiasi piano, intersecante l’occhio ricostruito, su cui calcolare le matrici di dose. Per
semplicità, la verifica delle distribuzioni di dose è stata fatta scegliendo solo i due piani
principali che dividono esattamente l’occhio: piano verticale e orizzontale. La
simulazione del trattamento è intenzionalmente realizzata in modo che le distribuzioni
in questi due piani siano identiche data sia la simmetria della ricostruzione geometrica
della struttura oculare che la simmetria della lesione simulata e di conseguenza del
collimatore finale. Per verificare che le distribuzioni di dose in questi due piani
principali siano effettivamente identiche si sono confrontate le corrispettive isodosi
125
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
calcolate dal TPS. Come si vede immediatamente dal figura 5.14, le due distribuzioni
sono identiche e quindi interscambiabili per il confronto con le simulazioni Monte
Carlo.
Figura 5.14
Confronto tra le isodosi calcolate dal TPS lungo i due piani principali (orizzontale e verticale)
Per fissare le idee si è scelto il piano orizzontale in Eyeplan e si sono confrontate le
distribuzioni di dose del TPS con quelle ottenute dalla simulazione Monte Carlo. Anche
in questo caso, la risoluzione spaziale è di 0.2 mm per quanto riguarda la simulazione
Monte Carlo e di 1 mm per quella analitica che è interpolata in modo da avere una
matrice delle stesse dimensioni di quella calcolate dal Monte Carlo.
Nella figura 5.15 sono riportate le due distribuzioni nel piano orizzontale da
confrontare.
126
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Monte Carlo
Monte Carlo
Figura 5.15
Confronto delle distribuzioni di dose predette da Eyeplan (a sinistra) con quelle calcolata con
Geant4 (lato destro). Il confronto è effettuato per la configurazione non clinica
Dal confronto di figura 5.16 è evidente come le isodosi calcolate da Geant4 seguono
bene l’andamento predetto da Eyeplan. Anche se va sottolineato che al diminuire del
valore percentuale delle isodosi queste si discostano maggiormente dal valore calcolato
dall’algoritmo Monte Carlo. In particolar modo la maggiore discordanza è per l’isodose
del 20% che presenta una discrepanza solo lungo la direzione del fascio di 0.6 mm.
Le discrepanze mostrate nel confronto tra le isodosi possono essere maggiormente
evidenziate se sono confrontati direttamente i profili di dose lungo l’asse centrale del
fascio. In questo caso è possibile non solo confrontate le predizioni di Eyeplan con il
dato Monte Carlo, ma direttamente utilizzare il dato sperimentali acquisito con il setup
descritto nel quarto capitolo (sezione 4.4.1).
127
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Figura 5.16
Confronto tra le isodosi calcolata da Eyeplan e quelle calcolate dal Monte Carlo per la
configurazione non clinica nel piano orizzontale
Come si vede dalla figura 5.17, il TPS non solo trascura la non omogeneità nel campo
utile di trattamento, ma non è in grado, con la risoluzione spaziale adottata, di predire la
caduta distale di dose. In questo particolare caso, la zona di non omogeneità, all’interno
del campo utile di trattamento, ha una differenza massima del 5% e la differenza
massima nella isodose del 20% in termini di DTA è di 0.6 mm.
128
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Figura 5.17
Confronto tra la distribuzione di dose sperimentale in profondità lungo l’asse centrale del fascio
con i dati di output del TPS per la configurazione non clinica
Come si vede dalla figura precedente, Eyeplan approssima la regione utile di
trattamento a un valore costante. Inoltre, non riesce a riprodurre la caduta distale di dose
inizialmente inserita nell’Enviroment file per configurare il TPS.
Visto che la caduta distale di dose nel fascio clinico di protoni a disposizione è sempre
minore di 1 mm, sarebbe opportuno utilizzare nel TPS una griglia di dose con una
risoluzione spaziale non superiore ai 0.5 mm. Questo di norma non è sempre possibile,
dato che la risoluzione spaziale dipende univocamente dalle dimensioni del piano di
calcolo utilizzato.
In molti casi per comprendere tutta la distribuzione di dose, le dimensioni di questo
piano non possono essere inferiore ai 25 mm, questo comporta che in generale non può
essere raggiunta una risoluzione spaziale migliore di 0.8 mm. In figura 5.18, è evidente
come i risultati della simulazione Monte Carlo riproducano molto meglio non solo
129
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
l’andamento delle disomogeneità nella regione utile di trattamento dovute al modulatore
utilizzato, ma anche la caduta distale di dose.
Figura 5.18
Confronto tra la distribuzione di dose sperimentale in profondità lungo l’asse centrale del fascio
con la simulazione Monte Carlo per la configurazione non clinica
Per completare il confronto tra le distribuzioni di dose predetta dal TPS e quelle
calcolate dalla simulazione Monte Carlo si riporta il profilo di dose nella direzione
trasversale alla direzione di propagazione del fascio e la funzione di distribuzione
gamma. Dalla figura 5.19 è evidente, così come si vede dalle curve di isodose
precedentemente mostrate, che il TPS concorda bene con il dato simulato per le
distribuzioni trasversali. Nella matrice gamma graficata in figura 5.20 è importante
sottolineare che il 95% dei voxel soddisfano il criterio di accettabilità del gamma, ma
che tale distribuzione non è perfettamente omogenea. Questo è dovuto alla presenza in
parte alle fluttuazioni statistiche, ma sopratutto alla disomogeneità, che il TPS
approssima a un valore costante, presente all’interno del campo utile di trattamento
specialmente alla fine del percorso.
130
Dose Relativa (a.u.)
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Profilo X (mm)
Figura 5.19
Profilo di dose lungo la direzione di propagazione del fascio per le distribuzioni di figura 5.15
Figura 5.21
Funzione di distribuzione dell’indice gamma per il confronto tra i risultati del TPS e quelli della
simulazione Monte Carlo. Il 95% dei voxel supera il criterio di accettabilità per il gamma
131
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
5.5 Confronto delle distribuzioni di dose sperimentali e analitiche per una
configurazione clinica
Il secondo set di misure sperimentali è stato dedicato a riprodurre il caso clinico
simulato in Eyeplan. Nella figura seguente è riportato il setup sperimentale adoperato
per le misure delle distribuzioni di dose sul piano coronale. Nella configurazione
proposta sono stati irradiati contemporaneamente 5 film posizionati a diverse
profondità.
Figura 5. 22
Setup sperimentale per la configurazione clinica simulata in Eyeplan
Per sinteticità sono riportati solo i risultati relativi al confronto di una sola matrice,
posizionata alla profondità lungo l’asse centrale di 20 mm di PMMA in analogia con
quanto fatto per la configurazione non clinica. Analogamente alla configurazione non
clinica è inizialmente analizzata la matrice di dose sul piano coronale e i risultati sono
rapportati al dato sperimentale. In seguito, i dati calcolati dal TPS sul piano orizzontale
sono comparati con i corrispettivi calcoli dalla simulazione Monte Carlo. I parametri di
132
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
trattamento quali modulatore, range shifter e collimatore finale sono quelli della
configurazione non clinica.
5.5.2 Distribuzioni sul piano coronale
In figura 5.23 sono riportati i risultati del confronto tra le misure sperimentali e le
matrici di dose calcolate dal TPS per il fantoccio F03 alla profondità di 20 mm di
PMMA.
Figura 5.23
Confronto delle distribuzioni di dose predette da Eyeplan (a sinistra) con il dato sperimentale (lato
destro). Caso clinico, fantoccio F03 alla profondità di 20 mm di PMMA
Un primo confronto quantitativo è fatto sovrapponendo le curve di isodose e
confrontando i profili lungo l’asse centrale (figura 5.24). Come si vede dal grafico di
figura 5.24, c’è un ottimo accordo tra il dato sperimentale e i valori predetti da Eyeplan
tranne che per l’isodose calcolata del 90% che presenta una differenza di 0.5 mm lungo
l’intera circonferenza.
133
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Valori Percentuali
Figura 5.24
Confronto tra le isodosi calcolata da Eyeplan e quelle misurate nel Fantoccio F01
I grafici (a) e (b) di figura 5.25 confermano come l’isodose del 90% calcolata dal TPS è
più piccola di quella misurate sperimentalmente. Questa differenza è probabilmente
dovuta alla non omogeneità nella zona di campo utile, dove, come visto in precedenza,
il picco modulato per questo tipo di modulatore presenta una non perfetta omogeneità.
134
Dose Relativa (a.u.)
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Dose Relativa (a.u.)
Profilo X (mm)
Profilo Y (mm)
Figura 5.25
Profili di dose lungo gli assi principali per le distribuzioni di figura 5.23
Sono inoltre riportate in figura 5.26 le matrici del Dose Difference e del DTA per
un’analisi più quantitativa. I risultati proposti mettono in evidenza il buon accordo tra i
dati sperimentali e le distribuzioni di dose calcolate dal TPS.
135
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Figura 5.26
Matrice bidimensionale del dose difference (immagine sinistra), in prossimità di alti gradienti di
dose vi sono variazioni superiori al 15%. Matrice bidimensionale del DTA (immagine destra), nella
zona di maggiore omogeneità si presentano differenze nel DTA fino a 10 mm
Come nella configurazione non clinica, anche in questo caso la distribuzione gamma è
l’elemento più significativo del confronto attuato. Dal grafico di figura 5.27 (A) è
riportata la distribuzione avente come criterio del DTA il valore di 1 mm. C’è una
percentuale del 8% dei voxel che non supera il test del gamma. Ciò potrebbe essere
legato a un possibile errore di posizionamento, anche se queste possono essere attribuite
alla non perfetta omogeneità del campo utile di trattamento. Le “macchie” all’interno
della isodose del 90% confermano i piccoli difetti di disomogeneità presenti nel film.
Per meglio comprendere la distribuzione gamma si riporta una visione tridimensionale
nella stessa figura 5.27 (B), ove possono essere meglio apprezzate le differenza tra le
diverse regioni all’interno della distribuzione.
136
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
(A)
(B)
Figura 5.27
Funzione di distribuzione bidimensionale dell’indice gamma (A) usata per il confronto tra i risultati del TPS
e i dati sperimentali. il 92% dei voxel supera il criterio di accettabilità del gamma. Nel grafico (B) è mostrato
la distribuzione tridimensionale della matrice graficata in (A)
137
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
5.5.2 Distribuzioni sui piani verticale e orizzontale
Infine, per completare il confronto della configurazione clinica, si riportano le
distribuzioni di dose nel piano orizzontale. Il confronto è effettuato tra i calcoli previsti
dal TPS e i risultati della simulazione Monte Carlo. In figura 5.28, si riportano le due
distribuzioni quella del TPS (calcolata) e quella di Geant4 (che in questo caso prende il
nome di misurata).
Monte Carlo
Monte Carlo
Figura 5.28
Confronto delle distribuzioni di dose predette da Eyeplan (a sinistra) con quelle calcolata con
Geant4 (lato destro). Il confronto è effettuato per il piano orizzontale nella configurazione clinica
Come nei casi precedenti, la prima indicazione sulla bontà del confronto è data dalla
sovrapposizione delle curve di isodose. Come si vede, la curva calcolata dal TPS del
90% riproduce bene la corrispettiva calcolata dal Monte Carlo, ma spostandosi alle
isodosi più piccole si vede sempre una maggiore differenza tra le due curve. Anche in
questo caso, tale differenza è imputabile alla scarsa risoluzione spaziale adoperata da
Eyeplan per simulare la caduta distale della penombra del fascio di protoni. Per
l’isodose del 20% tale discrepanza è di 0.6 mm.
138
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Figura 5.29
Confronto tra le isodosi calcolata da Eyeplan e quelle calcolate dal Monte Carlo per una
configurazione di tipo clinico nel piano orizzontale
Le differenze mostrate nella figura precedente possono essere meglio capite se si
confrontano direttamente il profilo di dose lungo la direzione del fascio (figura 5.30).
Figura 5.30
Confronto tra la distribuzione di dose in profondità lungo l’asse centrale del fascio calcolata dal
TPS e i risultati della simulazione Monte Carlo per la configurazione clinica
139
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Inoltre, nel confronto riportato nel grafico precedente sono evidenti anche le differenze
dovute alla non perfetta omogeneità della curva simulata con il Monte Carlo. In
particolare modo, queste discordanze sono evidenziate nei tratti laterali della struttura
oculare dove il dato del TPS sovrastima quello della simulazione Monte Carlo. Come
mostrato in figura 5.31, la curva di isodose corrispondente al 20% calcolata dal TPS
varia maggiormente spostandosi dal centro fino alle estremità.
Valori Percentuali
Figura 5.31
Confronto tra le isodosi calcolate dal TPS e dal Monte Carlo per le isodosi del 90% e del 20%
In particolare, in figura 5.32, si riporta uno spaccato della figura precedente ove è messo
in evidenza che, nel piano trasversale alla direzione di propagazione del fascio, alla
profondità di 22.4 mm, la simulazione Monte Carlo non da alcun contributo al rilascio
140
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
di dose al contrario dei calcoli effettuati dal TPS che danno un contributo del 30% alla
distribuzione in dose.
TPS
Monte Carlo
Figura 5.32
Confronto tra i profili trasversali calcolati dal TPS e dalla simulazione Monte Carlo alla profondità
di 22.4 mm per una configurazione di tipo clinico
Tale discordanze possono essere viste anche nella funzione di distribuzione gamma
(figura 5.33). Queste discordanze sono probabilmente dovute alla non perfetta capacità
da parte del TPS, data la bassa risoluzione spaziale, di riprodurre la caduta distale di
dose. Questa deficienza da parte del TPS sembra amplificata dalla presenza di una
struttura oculare un po’ più complessa, particolarmente nei punti di giunta tra la cornea
e il globo principale.
141
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Figura 5.33
Funzione di distribuzione gamma per il confronto tra i risultati del TPS e quelli della simulazione
Monte Carlo. Il 93.5% dei voxel supera il criterio di accettabilità per il gamma
Infine, in figura 5.34 si riporta, utilizzando dei semplici istogrammi, il riepilogo dei
risultati dell’analisi adottata. Un’ulteriore conferma della bontà dell’accordo tra il TPS e
il dato simulato è riportata nell’istogramma dell’indice NAT riportato nella stessa
figura. Il valore dell’indice indica una buona corrispondenza tra il dato sperimentale e le
predizioni del TPS, per la verifica della distribuzione di dose nel piano coronale.
L’utilizzo di questo indice è molto utile se si confrontano, per esempio, la distribuzione
di dose sul piano orizzontale nel configurazione clinica e nella configurazione non
clinica. Nel caso della configurazione clinica l’indice NAT ha un valore di 1.8, rispetto
alla prima configurazione in cui il suo valore è di 0.74, per cui è possibile affermare che
a parità di condizioni statistiche sulla simulazione Monte Carlo, la presenza in Eyeplan
della struttura oculare porta a un errore anche se molto contenuto e comunque
clinicamente accettabile.
142
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Figura 5.34
Riepilogo dei risultati, sotto forma di istogrammi, dell’analisi applicata alle matrici di dose lungo il
piano orizzontale per la configurazione clinica
143
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Conclusioni
In questo ultimo paragrafo si riassumono i principali risultati ottenuti dall’analisi dei
dati relativi alle misure sperimentali effettuate e all’esito delle simulazioni Monte Carlo.
La validazione dosimetrica del TPS studiato è compiuta comparando le distribuzioni di
dose predette da Eyeplan con il dato sperimentale e con una simulazione Monte Carlo,
per due diverse configurazioni di piano di trattamento, una di tipo non clinico e l’altra di
tipo clinico. Le misure sperimentali effettuata con l’impiego di film radiocromici
inseriti nei fantocci appositamente ideati, ha permesso di confrontare la distribuzione di
dose calcolata dal TPS sul piano coronale. Invece, per verificare le distribuzioni di dose
sui piani orizzontale e verticale lungo la direzione di propagazione del fascio si sono
confrontati i risultati del TPS con quelli della simulazione Monte Carlo.
L’impiego dell’analisi composita quale la distribuzione gamma e l’indice NAT hanno
messo meglio in evidenza i punti più critici per il confronto.
I dati del TPS, per entrambe le configurazioni, concordano bene con i risultati
sperimentali. La massima differenza stimata in termini di DTA è di 0.6 mm e del 5% in
termini di Dose Difference. Le differenze in termini di DTA sono dovute alla
risoluzione spaziale utilizzata dal TPS per il calcolo delle distribuzioni di dose.
Tale risoluzione risulta insufficiente per riprodurre correttamente la caduta distale di
dose. Va sottolineato anche che queste differenze aumentano per la configurazione di
trattamento clinica ove la struttura oculare accentua la non perfetta predizione della
caduta distale di dose da parte del TPS. Inoltre, la simulazione Monte Carlo indica come
Eyeplan trascura le probabili disomogeneità presenti in un fascio modulato
approssimando a valori costanti l’intera distribuzione longitudinale della dose (5% nel
Dose Difference).
144
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Dalla simulazione Monte Carlo è possibile rilevare anche gli errori legati all’assetto
sperimentale dovuti a un non perfetto posizionamento e allineamento del fantoccio
lungo la linea di trattamento. Da quanto detto, si può affermare che l’accuratezza delle
simulazioni Monte Carlo è superiore a quella offerta da Eyeplan. Anche se, le differenze
riscontrate rimangono sempre molto contenute e comunque clinicamente accettabili.
Inoltre, dai risultati ottenuti si deduce che è possibile effettuare un commissioning del
TPS solamente utilizzando i dati di una simulazione Monte Carlo.
I calcoli della simulazione Monte Carlo utilizzati in questa tesi devono essere ancora
migliorati nella statistica aumentando i tempi di calcolo. I tempi di calcolo, infatti, sono
abbastanza lunghi. Per processare 1 milione di eventi occorrono circa 6 ore di CPU
utilizzando un biprocessore da 2.4Ghz.
Nel caso di un fascio non modulato bastano 1 milione di eventi per riprodurre
correttamente il dato sperimentale, per quanto riguarda invece il calcolo della
distribuzione di dose, visto l’impiego di un sistema di modulazione passivo che ruota
durante la simulazione, si calcola che sono necessari circa 1 milione di eventi per ogni
angolo di rotazione. Questo significa che occorrono circa 90 giorni di tempo per il
calcolo della distribuzione tridimensionale della dose all’interno dell’occhio. Per
superara in parte questo problema si è usato un sistema a cluster (dieci biprocessori da
2.4GHz) su cui distribuire il calcolo. Questo comporta un abbattimento dei tempi di
calcolo di un ordine di grandezza per il calcolo della stessa distribuzione
tridimensionale di dose.
In futuro è presa in considerazione la possibilità di impiegare un sistema che utilizzi
GRID per il calcolo della distribuzione di dose da parte del Monte Carlo.
145
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
In questo modo, ottimizzando il codice della simulazione per velocizzare per i tempi
computazionali e distribuendo questi tempi con l’uso della griglia si avrà la possibilità
di verificare un trattamento reale di un paziente in un solo giorno.
146
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Bibliografia
Capitolo 1
[1] ICRU Report 50
Prescribing, Recording and Reporting Photon Beam Therapy
International Commission on Radiation Units and Measurements, Baltimore,
Maryland, USA, 1993
[2] ICRU Report 62
Prescribing, Recording and Reporting Photon Beam Therapy
(Supplement to ICRU Report 50)
International Commission on Radiation Units and Measurements, Baltimore,
Maryland, USA, 1999
[3] ICRU Report 24
Determination of Absorbed Dose in a Patient Irradiated by Beams of X or Gamma Rays
in Radiotherapy Procedures
International Commission on Radiation Units and Measurements, Baltimore,
Maryland, USA, 1976
[4] U. Amaldi
Le basi della Radioterapia
Libro blu 2 capitolo 1.4
[5] M. Lee et al.
An empirical method to build up a model of proton dose distribution for a radiotherapy
treatment – planning package
Phys. Med. Biol. 38 (1993) 989 – 998
[6] M. J. Berger et al.
Monte Carlo calculation of the penetration and diffusion of fast charged particle
(PTRAN)
Methods in Computational Phyisics vol. 1
[7] S. Agostinelli et al.,
GEANT4—a simulation toolkit
Nucl. Instrum. Methods Phys. Res. A 506, (2003) 250–303
[8] A. J. Lomax et al.
Treatment planning and verification of proton therapy using spot scanning: initial
experiences
Med. Phys. 31 (11), November 2004
[10] M. Lee et al.
A pencil beam algorithm for proton dose calculation
Phys. Med. Biol. 41 (1996) 1305 – 1330
147
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
[11] J. M. Sisterson et al.
Distal penetration of proton beams: the effects of air gaps between compensating bolus
and patient
Phys. Med. Biol. 34 1309–15
[12] M. Urie et al.
Degradation of the Bragg peak due to inhomogeneities
Phys. Med. Biol. 31 1–15
[13] M. Urie et al
Compensating for heterogeneities in proton radiation
Phys. Med. Biol. 29 553–66
[14] M. Urie et al.
Proton beam penumbra: effects of separation between patient and beam modifying
devices
Med. Phys. 13 734–41
[15] A. K. Carlsoon et al.
Monte Carlo and analytical calculation of proton pencil beams for computerized
treatment plan optimization
Phys. Med. Biol. 42 (1997) 1033–1053
[16] M. Soukup et al.
A pencil beam algorithm for intensity modulated proton therapy derived from Monte
Carlo simulations
Phys. Med. Biol. 50 (2005) 5089–5104
[17] R. Kohno et al
Experimental evaluation of validity of simplified Monte Carlo method in proton dose
calculations
Phys. Med. Biol. 48, (2003 ) 1277–1288
[18] M. Fippel et al.
A Monte Carlo dose calculation algorithm for proton therapy
Medical Physics, Vol. 31, No. 8, August 2004
[19] A. Fasso et al.
FLUKA: Status and Prospective for Hadronic Applications
Advanced Monte Carlo for Radiation Physics, Particle Transport Simulation and
Applications, Proceedings of the Monte Carlo 2000 Conference, Lisbon, October
23–26, 2000, edited by A. Kling, F. Barao, M. Nakagawa, L. Tavora, and P. Vaz
Springer-Verlag, Berlin (2000) pp. 955–960.
[20] A. Tourovsky et al.
Monte Carlo dose calculations for spot scanned proton therapy
Phys. Med. Biol. 50, (2005) 971–981
148
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
[21] R. D Ilic et al.
The Monte Carlo SRNA-VOX code for 3D proton dose distribution in voxelized
geometry using CT data
Phys. Med. Biol. 50, (2005) 971–981
[22] W. Newhauser et al.
Monte Carlo simulation of a nozzle for the treatment of ocular tumours with highenergy proton beams
Phys. Med. Biol. 50, (2005) 5229–5249
Capitolo 2
[23] J. Van Dyk et al.
Commissioning and quality assurance of treatment planning computers.
Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 26: 261-273, 1993
[24] B. Fraass et al.
American Association of Physicists in Medicine Radiation Therapy Committee Task
Group 53: Quality assurance for clinical radiotherapy treatment planning
Med. Phys. 25: 1773-1836, 1998
[25] ICRU Report 42
Use of computers in external beam radiotherapy procedures with high energy photons
and electrons
International Commission on Radiation Units and Measurements, Baltimore,
Maryland, USA, 1987
[26] B. Mijnheer et al.
Quality assurance of treatment planning systems practical examples for non-imrt
photon beams
2004 – First editino - ISBN 90-804532-7 © 2004 by ESTRO
[27] NCS Report - xx
Quality assurance of 3-D treatment planning systems; practical guidelines for
acceptance testing, commissioning, and periodic quality control of radiation therapy
treatment planning systems.
The Netherlands Commission on Radiation Dosimetry, Delft, The Netherlands,
2004 (http://www.ncs-dos.org/draft_01.html)
[28] D. A. Low et al.
A technique for the quantitative evaluation of dose distributions
Med. Phys. 25: 656-661, 1998
[29] W. B. Harms et al.
A software tool for the quantitative evaluation of 3D dose calculation algorithms
Med. Phys. 25: 1830-1836, 1998
149
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
[30] T. Depuydt et al.
A quantitative evaluation of IMRT dose distributions: refinement and clinical
assessment of the gamma evaluation
Radiother. Oncol. 62:309-319, 2002
[31] A. Bakai et al.
A revision of the γ-evaluation concept for the comparison of dose distributions
Phys. Med. Biol. 48: 3543-3553, 2003
[32] D. A. Low et al.
Evaluation of the gamma dose distribution comparison method
Med. Phys. 30: 2455-2464, 2003
[33] S. B. Jiang et al.
On dose distribution comparison
Phys. Med. Biol. 51: 759-776, 2006
[34] N. L. Childress et al.
The design and testing of novel clinical parameters for dose comparison
Int. Radiation Oncology Biol. Phys. Vol. 56, N° 5, pp 1464-1479, 2003
[35] IAEA Report TRS 398
Absorbed dose determination in external beam radiotherapy. An international code of
practice for dosimetry based on standards of absorbed dose to water
International Atomic Energy Agency, Vienna, Austria, 2000
[36] J. L. M. Venselaar et al.
Application of a test package in an intercomparison of the performance of treatment
planning systems used in a clinical setting
Radiother. Oncol. 60: 203-213, 2001.
[37] J. L. M. Venselaar et al.
Tolerances for the accuracy of photon beam dose calculations of treatment planning
systems
Radiother. Oncol. 60: 191-201, 2001.96
150
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Capitolo 3
[38] J. Sisterson (ed) 2005 Particles Newsletter No 35, January 2005
http://ptcog.web.psi.ch/ptcentres.html
[39] M. Goitein et al.
Planning proton therapy of the eye
Med. Phys. Vol. 10, No. 3, May/Jun 1983
[40] J. Adams et al.
Proton beam therapy for age-related macular degeneration: development of a standard
plan
Med. Dosim. 24 233–8 (1999)
[41] M. Sheen 2001
EYEPLAN User Manual v. 3.01
Douglas Cyclotron Laboratory, Clatterbridge, England
[42] Sheen M 2003–2004
Personal electronic communications
Douglas Cyclotron Laboratory, Clatterbridge, England
[43] Agostinelli et al.
Gent4 – A simulation toolkit
Nuclear Instruments and Methods in Physics Research A 506 (2003) 250–303
[44] Geant4 Users’ Documents
Physics Reference Manual
http://geant4.web.cern.ch/geant4/G4UsersDocuments/UsersGuides/PhysicsReferenceManual/html/
PhysicsReferenceManual.html
Capitolo 4
[45] ICRU Report N° 59.
Clinical Proton Dosimetry Part I: Beam Production, Beam Delivery and Measurement
of Absorbed Dose.
Bethesda, MD (USA) 1998
[46] A. Kacperek
Proton Beam Dosimetry at the CCO
Physica Medica – Vol. XVII, Supplement 3, 2001
[47] C. De Angelis e altri
Preliminary results in solid state disimetry of proton beams for ocular pathology
treatment
Physica Medica – Vol. XVII, Supplement 3, 2001
151
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
[48] A. Kacperek
Ophthalmological proton facilities
Report CCO/CYC/01/95
[49] J. Medin, P. Adreo et al.
Ionisation chamber dosimetry of protons beams using cylindrical and plane parallel
cambers. Nw versus Nk ion chamber calibration
Phys Med Biol 1995: 40: 1161 – 1176
[50] M. J. Butson et al.
Polarization effects on a high-sensitivity radiochromic film
Phys. Med. Biol. 48 (2003) N207–N211
[51] Sou-Tung Chiu-Tsao
Dose response characteristics of new models of GAFCHROMIC films: Dependence on
densitometer light source and radiation energy
Medical Physics, Vol. 31, No. 9, 2004
[52] S. Devic et al.
Dosimetric properties of improved GafChromic films for seven different digitizers
Medical Physics, Vol. 31, No. 9, September 2004
[53] S. Devic et al.
Precise radiochromic film dosimetry using a flat-bed document scanner
Medical Physics, Vol. 32, No. 7, 2005
[54] J. F. Dempsey et al.
Quantitative optical densitometry with scanning-laser film digitizers
Medical Physics, Vol. 26, No. 8, 1999
152
Validazione dosimetrica di un Sistema di Piani di Trattamento per protonterapia oculare
Ringraziamenti
Finalmente la parte più interessante della mia tesi, quella che leggeranno sicuramente
tutti. Iniziamo.
Nel dicembre di quattro anni fa, mentre scrivevo in maniera molto formale i
Ringraziamenti della mia tesi di laurea, non avrei mai pensato che un giorno ne avrei
scritto altri (si dice sempre così!!( Tanto lo sapevo che avrei fatto la
specializzazione!)). Da allora e in tutti questi quattro anni sono cambiate tantissime
cose, ho scoperto l’amicizia e i meriti di tante persone che non avevo avuto la
possibilità di conoscere durante la tesi di laurea. In particolare, molte di queste mi
hanno mostrato sempre il loro affetto con la loro presenza e la loro disponibilità.
Ringrazio tutte queste persone che oltre ad essere miei amici hanno contribuito alla
mia formazione professionale.
Grazie Giacomo e Gabriella, Pablo e Lucia, Giuseppe ed Enza, Elio e Valeria, Piero e
Maria Grazia, Giorgio e Claudia.
Sto riflettendo sul fatto che da questo elenco scaturisce che l’unico che è da solo sono
proprio Io. No scusate, dimenticavo Salvo.
Ringrazio, molto sentitamente, il Prof. Salvatore Lo Nigro per avermi dato
concretamente la possibilità di terminare la specializzazione e contemporaneamente di
portare avanti un progetto di ricerca.
Un calorosissimo “grazie” va a Enzo, perché mi ha sempre aiutato e mi è stato
veramente vicino anche in momenti un po’ difficili. Grazie per tutto quello che hai fatto
per me. A te vanno la mia stima e il mio affetto.
Ringrazio il Dott. Luigi Raffaele per avermi seguito in questi anni di specializzazione
con pazienza e disponibilità dandomi sempre preziosi consigli. Se sono entrato nella
scuola di specializzazione è anche merito suo.
Dedico tutto questo piccolo lavoro e parte della mia stessa vita alla persona a cui sono
stato più legato e che adesso mi manca tanto, vorrei dirle solo grazie per tutte le volte
che mi ha aiutato e mi ha consolato abbracciandomi e sussurrandomi “ti voglio bene”.
Grazie Maria Concetta, vorrei tanto che fossi qui con noi.
I miei genitori, Vincenzo e Anna, e la mia piccola sorellina, Norina, sono le persone a
cui voglio più bene. Non trovo proprio le parole, vorrei solo ripagare tutti i vostri
sforzi, ma non penso che mai ci riuscirò. Vado fiero di voi e Vi porto sempre nel mio
cuore.
153