calcio acetato

CALCIO ACETATO (12-04-2010)
Specialità: Phoslo® (Fresenius Medical Care Italia S.p.A.)
Forma farmaceutica:
Fl 200 cps 667 mg - Prezzo: euro 33.1
ATC: A12AA12
Categoria terapeutica: Prodotto per tratto alimentare e metabolismo, integratore minerale
Fascia di rimborsabilità: A
Indicazioni ministeriali:
Prevenzione/trattamento dell'iperfosfatemia in pazienti dializzati affetti da insufficienza renale avanzata
Decisioni PTORV
Data riunione: 12-04-2010
Decisione: Inserito
Nota Ufficiale: INSERITO
Commenti:
Il calcio acetato è già utilizzato nella pratica clinica per la riduzione dei livelli di fosfato sierico, allestito
come prodotto galenico. Rappresenta quindi una vecchia entità farmacologica solo recentemente
registrata come specialità medicinale in Italia. Il farmaco presenta una efficacia paragonabile al
sevelamer nel ridurre le concentrazioni di fosforo sierico, ma si differenzia da quest’ultimo in particolare
relativamente all’ipercalcemia (che si verifica nel gruppo calcio acetato) e al profilo lipidico (riduzione dei
lipidi sierici nel gruppo sevelamer). I chelanti a base di calcio rappresentano una delle alternative previste
dalle linee guida nazionali e internazionali per il trattamento dell'iperfosforemia nei pazienti affetti da
insufficienza renale cronica. Il costo della terapia è inferiore rispetto alle alternative disponibili in PTORV
rappresentate da sevelamer e carbonato di lantanio.
File: CALCIO ACETATO 12.04.2010.pdf
Caratteristiche del prodotto
Il calcio acetato è un legante del fosforo.
Gli ioni calcio del calcio acetato interagiscono con il fosfato nel tratto gastrointestinale legandolo per
formare calcio fosfato, un prodotto insolubile o parzialmente solubile che viene escreto nelle feci.
Il calcio acetato non ha disponibilità sistemica. L'acetato residuo viene, dunque, metabolizzato in
bicarbonato e successivamente escreto attraverso le normali vie metaboliche. La quantità di calcio
coinvolta nel legame del fosfato è variabile e l'eventuale calcio libero può essere assorbito. Per questo
diventa fondamentale monitorare regolarmente i livelli di calcemia.
La dose iniziale di calcio acetato prevede la somministrazione di 2 capsule in concomitanza di ogni pasto.
La dose può essere poi via via aumentata fino al raggiungimento del livello di fosfato sierico desiderato,
purché non insorga ipercalcemia. La maggior parte dei pazienti richiede 3 o 4 capsule per ogni pasto per
ottenere un controllo adeguato dei livelli di fosforo sierico. Si raccomanda di controllare la concentrazione
di calcio due volte alla settimana all’inizio del trattamento e aggiustando la dose. In caso di ipercalcemia,
ridurre la dose o interrompere il trattamento. Non c'è esperienza sull'uso di Phoslo nei bambini. [1]
Inquadramento della patologia
L’insufficienza renale è una patologia cronica sempre più diffusa, associata ad una progressiva perdita
della funzionalità renale, che spesso complica il decorso di altre malattie come il diabete e le malattie
cardiovascolari. L'iperfosfatemia è generalmente il risultato di una riduzione dell'escrezione renale di
fosfato. Un'insufficienza renale di grado avanzato (GFR <20 ml/min) determina una riduzione
dell'escrezione sufficiente a provocare un aumento dei livelli plasmatici di fosforo. Difetti dell'escrezione
renale di fosfato in assenza di insufficienza renale si possono verificare invece nello
pseudoipoparatiroidismo e nell'ipoparatiroidismo. Un'iperfosfatemia si può anche osservare in seguito
all'eccessiva somministrazione orale di fosfato o come risultato di un movimento transcellulare del fosforo
verso lo spazio extracellulare. Ciò si verifica con maggior frequenza nella chetoacidosi diabetica
(nonostante la deplezione corporea totale di fosforo), nei traumi da schiacciamento e nella rabdomiolisi
non traumatica, così come nelle infezioni sistemiche e nella sindrome da lisi tumorale.
L'iperfosfatemia svolge, inoltre, un ruolo decisivo nello sviluppo dell'iperparatiroidismo secondario e
dell'osteodistrofia renale nei pazienti sottoposti a dialisi cronica.
L'iperfosfatemia nel lungo periodo causa calcificazione vascolare e dei tessuti molli ed è associata ad
un'aumentata morbilità e mortalità. Nel caso della calcificazione vascolare, l'iperfosfatemia esercita un
effetto calcificante diretto sulle cellule muscolari lisce vascolari. La calcificazione delle arterie coronariche,
delle valvole cardiache e dei tessuti polmonari sfocia nella patologia cardiaca, la causa principale di morte
nei pazienti con IRC [2].
Il cardine del trattamento dell'iperfosfatemia nei pazienti con insufficienza renale cronica consiste nella
riduzione dell'apporto di fosforo. La maggior parte dei pazienti con IRC avanzata non riesce a mantenere i
livelli di fosforemia nei limiti consigliati con la sola restrizione dietetica di fosfati; pertanto in tali soggetti
sarà necessario integrare la dieta con sostanze chelanti il fosforo, che ne limitano l’assorbimento
intestinale e ne favoriscono l’eliminazione.
Secondo i risultati di uno studio americano, lo studio DOPPS (Dyalisis Outcomes and Practice Patterns
Study) del 2006, la percentuale di pazienti dializzati in Italia che presenta un livello di fosforo superiore ai
livelli consigliati delle Linee Guida Americane del 2002 era pari al 39,7%. Tuttavia, non sono disponibili al
momento dati di prevalenza e incidenza di iperfosfatemia a livello della regione Veneto. Nel 2007, ultimo
dato disponibile ufficiale, i pazienti prevalenti in Veneto in trattamento dialitico erano 2477, dei quali
l'83,3%, presumibilmente in terapia con chelanti del fosfato [3].
Trattamenti alternativi
Tra i trattamenti alternativi registrati in Italia per la cura e il controllo dell'iperfosfatemia in pazienti affetti
da insufficienza renale all'ultimo stadio e sottoposti a dialisi, sia emodialisi che dialisi peritoneale, ci sono
il sevelamer e il lantanio carbonato le cui prove di efficacia principali vengono riportate in tabella.
Entrambi sono già inseriti in PTORV.
Il calcio acetato si propone nello scenario terapeutico italiano come primo farmaco della classe dei
chelanti il fosfato a base di calcio.
L'altro farmaco della stessa classe, infatti, il calcio carbonato, è commercializzato in Italia ma non è
registrato per la medesima indicazione.
P.A.
Sevelamer
(uso
orale)*
Lantanio
Carbonato
(uso
orale)*
CATEGORIA
TERAPEUTICA/ATC
farmaci per il
trattamento di
iperkaliemia ed
iperfosfatemia
/V03AE02
farmaci per il
trattamento di
iperkaliemia ed
iperfosfatemia
/ V03A E03
INDICAZIONE TERAPEUTICA
STUDI
REGISTRATIVI
PRINCIPALI
controllo dell’iperfosfatemia in
pazienti adulti sottoposti ad
emodialisi o a dialisi peritoneale
Studio di fase
III**:
RCT, controllato,
in aperto,
in crossover;
vs calcio acetato,
durata 8
settimane.
Coinvolti:
83pz adulti in HD
indicato come agente legante del
fosfato da impiegarsi nel controllo
dell’iperfosfatemia in pazienti affetti
da insufficienza renale cronica
emodializzati o in dialisi peritoneale
ambulatoriale continua
Studio vs
controllo
attivo***:
RCT (2:1), in
aperto,
multicentrico,
controllato
vs calcio
carbonato,
durata 25
settimane.
Coinvolti:
800pz in HD
*farmaci inseriti in PTORV
**riferimenti di studi clinici presi da scheda UVEF Sevelamer
***riferimenti di studi clinici presi da scheda UVEF Lantanio carbonato
ENDPOINTS E RISULTATI PRINCIPALI
End-points principali e comuni agli studi:
variazioni di concentrazioni sieriche di P
(2,5mg/dl<[P]<5,5mg/dl), Ca, Ca x P dopo
trattamento rispetto al baseline
Risultati principali:
Studio di fase III: nessuna differenza statisticam.
significativa tra i due gruppi nella diminuzione di P;
Ca aumenta in entrambi i gruppi ma meno col
sevelamer 0,2±0,6 vs 0,6±0,8, P<0,0001; Ca x P e
iPTH diminuiti in modo significativo e simile in
entrambi i gruppi.
End-point I, studio vs controllo attivo:
concentrazioni sieriche di fosforo≤5,58mg/dl
Risultati:
riduzione della concentrazione media di P in
entrambi i bracci;
incidenza minore di ipercalcemia con lantanio
carbonato rispetto al calcio carbonato (0,4% vs
20,2%)
Linee guida di trattamento esistenti
Le linee guida della Società Italiana di Nefrologia del 2007 [4] propongono 4 opzioni terapeutiche per il
trattamento dell'iperfosforemia nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica:
chelanti a base di calcio
sevelamer HCl
lantanio carbonato
idrossido di alluminio
Secondo le loro raccomandazioni, non emerge alcuna differenza tra i diversi chelanti nel controllo
dell'iperfosforemia. Infatti, in tutti gli studi riportati i chelanti a base di calcio risultano parimenti efficaci
rispetto al sevelamer e al carbonato di lantanio, purtuttavia inducendo con maggior frequenza
ipercalcemia e determinando una maggior incidenza di calcificazioni cardio-vascolari se confrontati con
sevelamer. I dosaggi massimi raccomandati sono (opinione esperti):
Ca carbonato/Ca acetato < 1,5g/die di Ca elemento
sevelamer 800mg 9 cp distribuite ai pasti
carbonato di lantanio sino a 3.0g/die distribuiti ai pasti.
Le linee guida Americane della NKF KDOQI (National Kidney Foundation Kidney Disease Outcome Quality
Initiative) [2] differenziano i range entro cui si deve mantenere il fosforo sierico, a seconda della gravità
dell'insufficienza renale:
nei pazienti di stadio 3 e 4, il P sierico dovrebbe essere mantenuto ≥ 2,7mg/dl (0,87mmol/L)
(evidenza - non specificato livello) e non >4,6mg/dl (1,49mmol/L) (opinione esperti)
nei pazienti di stadio 5, e in coloro sottoposti a emodialisi o dialisi peritoneale, 3,5mg/dl < Psierico <
5,5mg/dl (1,13 < Psierico < 1,78mmol/L) (evidenza - non specificato livello).
Il trattamento proposto è:
in pazienti con IRC di stadio 3 e 4: se le restrizioni dietetiche non sono sufficienti a mantenere la
fosforemia negli intervalli prestabiliti, iniziare terapia (opinione esperti) con chelanti fosfato a base di
calcio, efficaci nell'abbassare i livelli di fosforo sierico (evidenza - non specificato livello);
in pazienti con IRC di stadio 5 possono essere usati come terapia primaria (opinione esperti) sia i
chelanti fosfato a base di calcio, sia quelli non-contenenti calcio, alluminio e magnesio (evidenza non specificato livello). Nei pz dializzati che restano iperfosfatemici (P >5,5mg/dl) in seguito all'uso
selettivo di uno dei trattamenti appena descritti, dovrebbe essere usata una combinazione di essi
(opinione esperti). I chelanti a base di calcio non dovrebbero essere utilizzati in pazienti dializzati che
sono ipercalcemici o i cui livelli plasmatici di PTH<150pg/ml su due misurazioni consecutive (evidenza
- non specificato livello). Inoltre, ne è sconsigliato l'utilizzo nei pazienti dializzati con calcificazioni
vascolari severe o a carico di altri tessuti molli.
Infine, in pazienti con il fosforo sierico>7.0mg/dl (2.26mmol/L), può essere preso in considerazione un
breve periodo di cura (4 settimane) con leganti a base di alluminio, per una sola volta, per essere poi
sostituito da altri leganti fosfato (opinione esperti).
Dati di efficacia
Lo studio CARE (Calcium Acetate Renagel Evaliuation) [5] della durata di 8 settimane ha confronta
l'efficacia del calcio acetato verso il sevelamer per il trattamento dell'iperfosfatemia in pazienti sottoposti
a emodialisi in ultimo stadio della patologia renale, per i quali le restrizioni dell'introduzione di fosforo
mediante la dieta e l'emodialisi non erano sufficienti a garantire un adeguato controllo del fosforo
sierico.
Al baseline i livelli medi di Calcio sierico e di P sierico erano simili tra i due gruppi di trattamento. Il calcio
acetato ha ridotto le concentrazioni di P sotto il target dei 5,5mg/dL (obiettivo primario dello studio) già
dalla terza settimana di trattamento, mantenendole tali durante tutta la durata dello studio. I livelli di
fosforo sierico si sono rivelati più bassi nel gruppo calcio acetato rispetto al sevelamer per una differenza
nelle concentrazioni medie tra i due pari a 1,08mg/dL, (P=0.0006). Si è osservato, inoltre, che dalla
seconda settimana di trattamento in poi era più probabile per circa il 20%-24% dei riceventi calcio
acetato di raggiungere l'obiettivo dello studio (nell'arco di tutto il trattamento: OR: 2.37, 95%IC 1.284.37, P=0.0058). D'altro canto, il gruppo trattato col sevelamer non è mai sceso sotto la concentrazione
target durante tutte le 8 settimane.
Nelle 8 settimane il calcio rilevato si è dimostrato sempre superiore nel gruppo trattato col calcio acetato
rispetto a quello misurato nel gruppo sevelamer per una differenza nelle concentrazioni medie tra i due
pari a 0,63mg/dL, (P<0.0001), manifestando quindi un leggero effetto ipercalcemizzante del farmaco in
esame rispetto al comparator. Le analisi di regressione hanno confermato, infatti, che l'ipercalcemia è
significativamente più probabile nei pazienti riceventi calcio acetato (OR 6.1, 95%IC 2.8-13.3,
P<0.0001). Complessivamente, nello studio si sono sviluppati episodi di ipercalcemia transitoria in 8 dei
48 soggetti trattati con calcio acetato (16,7%), i quali, peraltro, stavano già ricevendo concomitante
terapia endovena di vitamina D.
Infine, le concentrazioni rilevate di Ca x P durante la 8 settimane sono state inferiori nel gruppo del calcio
acetato rispetto al sevelamer per una differenza nelle concentrazioni medie tra i due pari a 6,1mg2/dL2,
(P<0.0001). Si è osservato, inoltre, che era più probabile per circa il 15%-20% dei riceventi calcio
acetato di raggiungere l' obiettivo del Ca x P in ciascuna settimana (nell'arco di tutto il trattamento: OR:
2.16, 95%IC 1.20-3.86, P=0.0097).
Una delle limitazioni di questo studio è la relativa breve durata del periodo di trattamento, tuttavia, le
dosi di calcio acetato e sevelamer usate sono state simili a quelle impiegate negli studi dei leganti fosfato
di maggior durata [6].
Il secondo studio è indicativo del comportamento del calcio acetato in un periodo di trattamento di 34
settimane, più lungo rispetto a quello degli altri studi considerati [7]. Si tratta comunque di uno stadio
randomizzato che ha arruolato 51 pazienti, con P sierico maggiore di 6mg/dL, e randomizzati a ricevere
in parte sevelamer, in parte calcio acetato.
Per quanto riguarda i livelli di P si è verificata una significativa diminuzione per entrambi i bracci di
trattamento: -2,29±0,05mg/dL per il gruppo Sevelamer vs -1,6±0,1mg/dL del gruppo calcio acetato.
Inoltre, c'è stato un incremento non significativo del calcio sierico in entrambi i bracci dello studio e
almeno un episodio di ipercalcemia (Ca>11mg/dL) nel 7,1%dei pazienti riceventi sevelamer e nel
8,9%dei pz riceventi calcio acetato. Infine si è verificata una diminuzione importante del prodotto Ca x P
simile in entrambi i trattamenti: -20,6%mg2/dL2 nel gruppo sevelamer vs -15,4mg2/dL2 nel gruppo calcio
acetato.
L'aspetto di maggior differenza tra i due farmaci in studio è il profilo lipidico. Infatti mentre i pz del
gruppo calcio acetato non hanno mostrato alcuna variazione circa il colesterolo totale e nella fattispecie
quello HDL e quello LDL, i pz del gruppo sevelamer hanno registrato le seguenti diminuzioni: -16,5% per
il colesterolo totale, -29,9%per il colesterolo LDL e -19,5% per il colesterolo HDL [7].
Il terzo studio è il primo ampio studio randomizzato effettuato per valutare l'efficacia e la tollerabilità del
sevelamer verso il calcio acetato in pazienti in dialisi peritoneale [8]. Si tratta di uno studio di non
inferiorità che ha coinvolto 143 pazienti maggiorenni, affetti da insufficienza renale all'ultimo stadio e
sottoposti a dialisi peritoneale. I pazienti, che dovevano avere una concentrazione di Psierico >5,5mg/dl
sono stati randomizzati secondo un rapporto 2:1 a ricevere sevelamer o calcio acetato per 12 settimane.
L'end point primario era stabilire la non inferiorità del sevelamer rispetto al calcio acetato nell'indurre
diminuzioni dei livelli di fosforo sierico dopo 12 settimane di trattamento; la non inferiorità era dimostrata
se il limite più alto dell'intervallo di confidenza al 97,5% relativo alla differenza tra il cambiamento medio
di P sierico nei pz sevelamer e nei pz calcio acetato era inferiore a 0,94mg/dl. Tali misurazioni sono state
rilevate alla settimana 2, 4, 8 e 12.
Il sevelamer si è dimostrato non inferiore al calcio acetato, secondo il primo outcome di efficacia.
Tuttavia i due trattamenti hanno determinato una diversa modifica dei livelli di Ca sierico, osservando
una riduzione nel gruppo trattato con sevelamer ed un aumento nel gruppo trattato con calcio acetato.
Anche i profili lipidici generati dal trattamento con i due diversi farmaci sono risultati differenti: con il
sevelamer, a differenza del calcio acetato, sono stati osservati diminuzioni significative nel colesterolo
totale, nel colesterolo LDL e in quello non HDL. Mentre sono rimasti invariati in entrambi i bracci i livelli di
colesterolo HDL. Il trattamento con Sevelamer, infine, ha causato anche diminuzioni nell'acido urico e
aumenti significativi della fosfatasi alcalina osseo-specifica.
Da queste evidenze nei pazienti in PD emerge come il sevelamer sia paragonabile al calcio acetato in
termini di efficacia nel controllo del fosforo sierico, determinando un migliore profilo lipidico e minori
episodi di ipercalcemia, e questo conferma, quindi, l'analogo profilo di efficacia e sicurezza del sevelamer
in
pazienti
in
PD
come
in
HD.
Un limite di questo studio è la relativa brevità del follow up. Tuttavia, considerando i dati di efficacia a
lungo termine dagli studi paragonabili a lungo termine e condotti su pz HD, non c'è ragione di ipotizzare
che le conclusioni di questo siano diverse se il follow up fosse più lungo [8].
Principali studi clinici:
Referenza
Qunibi W.Y. et al
Kidney
International
2004
[5]
Hervás J.G.
et al
Kidney
International
2003
[7]
Pazienti e trattamento
100 pz adulti affetti da
iperfosfatemia
in ESRD sottoposti a HD
Trattamento sperimentale:
-calcio acetato; dosi iniziali:
se 6mg/dL≤Psierico<7,5mg/dL,
2cps da 667mg 3volte al gg
7,5mg/dL≤Psierico<9mg/dL,
3cps da 667mg 3volte al gg
Psierico≥9mg/dL,
4cps da 667mg 3volte al gg
[N=48]
Confronto:
-sevelamer HCl (cps da 403mg)
[N=50]
Durata trattamento: 8 settimane
51 pz≥18anni affetti da
iperfosfatemia e sottoposti a HD
Trattamento sperimentale:
-sevelamer; dosi iniziali:
da 2 a 4 cps da 400 mg 3 volte
al gg
Confronto:
-calcio acetato; dosi iniziali:
da 1 a 4 cpr da 500 mg 3 volte al
gg
Durata trattamento: 34
settimane
Disegno/Fase
Misure di esito
RCT,
doppio cieco,
multicentrico,
prospettico/
analisi ITT
End-points principali:
1)misure settimanali di P
sierico<5,5mg/dL
2)misure settimanali di
8,5mg/dL≤Ca sierico≤11mg/dL
2a.ipercalcemia
2b.normale calcio sierico
2c.ipocalcemia
3)misure settimanali di
Ca x P≤55mg2/dL2
RCT,
controllo attivo
End-points:
monitoraggio e confronto tra i due
bracci delle seguenti
concentrazioni rilevate:
a)Psierico
b)Ca sierico
c)Ca x P
Risultati principali
End-point principali:
1) settim 1-settim 8: livelli più
bassi nel gruppo Calcio Acetato:
1,08mg/dL di differenza tra le
Cavg tra i due gruppi di
trattamento
(P=0,0006)
2) settim 1-settim 8: livelli più
alti nel gruppo Calcio Acetato:
0,63mg/dL di differenza tra le
Cavg tra i due gruppi di
trattamento
(P<0,0001)
-2a. All'8^ settim: 6,5% nel
gruppo Calcio Acetato vs 0,0%
nel gruppo Sevelamer HCl
-2b. All'8^ settim: 91,3% nel
gruppo Calcio Acetato vs 93,3%
nel gruppo Sevelamer HCl
-2c. All'8^ settim: 2,2% nel
gruppo Calcio Acetato vs 6,7%
nel gruppo Sevelamer HCl.
3) settim 1-settim 8: livelli più
bassi nel gruppo Calcio Acetato:
6,1mg2/dL2 di differenza tra le
Cavg tra i due gruppi di
trattamento
(P<0.0001)
a) significativa diminuzione a
partire dal baseline in entrambi
i bracci:
-2,29±0,05mg/dL (P=0.001)
per il gruppo Sevelamer
vs
-1,6±0,1mg/dL (P=0.005) per il
gruppo calcio acetato
b) aumento non significativo in
entrambi i bracci
c) significativa diminuzione a
partire dal baseline in entrambi
Jadad
score
3*
2*
i bracci:
-20,6mg2/dL2 per il gruppo
sevelamer vs 15,4mg2/dL2 per il
gruppo calcio acetato
Evenepoel P. et
al
Nephrology
Dialisis
Transplantation
2009
[8]
143 pz≥18anni con
Psierico>5,5mg/dl e sottoposti a
PD
Trattamento sperimentale:
-sevelamer; dosi iniziali:
2cps da 800mg 3 volte al gg
[N=97]
Confronto:
-calcio acetato; dosi iniziali:
3cps da 538mg 3 volte al gg
[N=46]
Durata trattamento: 12
settimane
ESRD: ultimo stadio della patologia renale
protocol
Cavg: concentrazione media
RCT,
multicentrico,
controllato,
in aperto,
in parallelo,
non inferiorità/
analisi ITT e PP
End-point primario:
diminuzione dei livelli di fosforo
sierico (P<5,5mg/dl) alla 12^
settimana di trattamento e
confronto con la diminuzione nel
gruppo calcio acetato
End-point primario:
dimostrata la non inferiorità:
la differenza nel cambiamento
medio del P sierico tra i gruppi
è di 0,197mg/dl
(97,5% IC: 0,741mg/dl)
(popolaz ITT)
HD: emodialisi
PD: dialisi peritoneale
analisi ITT: analisi intention to treat
GM: medie geometriche
iPTH: paratormone intatto
2*
analisi PP: analisi per
*Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere
maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le
pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due.
Dati di sicurezza
Relativamente allo studio CARE nessuna differenza significativa è stata notata tra i due gruppi di
trattamento riguardo l'incidenza globale degli eventi avversi e nemmeno riguardo gli eventi avversi seri.
Nessuno di questi ultimi è stato dimostrato essere correlato al trattamento; inoltre, non si sono
riscontrate discordanze tra i due bracci sulla rilevazione dei classici eventi avversi gastrointestinali.
In questo studio uno degli outcome principali era la misurazione del calcio sierico e quindi la
constatazione di qualche possibile effetto ipercalcemizzante indotto dal calcio acetato. Come già spiegato
precedentemente, il calcio sierico si è mantenuto nel range target in entrambi i gruppi di trattamento, ma
solo nei soggetti trattati con calcio acetato si sono verificati episodi di ipercalcemia, anche a partire da
basse dosi di farmaco. Da qui, nasce la preoccupazione circa il potenziale rischio di ipercalcemia e
calcificazione cardiovascolare con i chelanti del fosfato contenenti calcio. Sebbene questa ipotesi rimanga
senza risposta, essa è basata su alcuni studi osservazionali che suggeriscono una correlazione tra la
calcificazione vascolare o la rigidità arteriale e la dose prescritta di legante del fosfato contente calcio
[9],[10].
In particolare la quantità di calcio contenuta nei leganti fosfato a base di calcio può essere solo una delle
possibili spiegazioni di una progressione di calcificazione vascolare più lenta nei pazienti trattati con
sevelamer piuttosto che con calcio acetato, dal momento anche che il sevelamer è un sequestratore di
acidi biliari che dato in larghe dosi può significativamente ridurre i livelli di colesterolo [11]. Infatti, il
gruppo trattato con calcio acetato presenta livelli di colesterolo che sono quasi il doppio di quelli misurati
nel gruppo trattato col sevelamer [5].
Anche nel secondo studio tabulato sono state riscontrate delle diminuzioni significative di colesterolo
totale, HDL e LDL nel braccio di trattamento col sevelamer, cambiamenti che indurrebbero la riduzione
dell'incidenza di malattia cardiovascolare e potenzialmente l'allungamento della sopravvivenza in questi
pazienti.
L'incidenza degli effetti avversi di natura gastrointestinale, come costipazione, diarrea e dispepsia non è
stata diversa tra i due gruppi di trattamento. Da ricordare che almeno un episodio di ipercalcemia, ossia
di Ca>11mg/dL, si è verificato in 9 pz del gruppo sevelamer (7,1%) e in 15 pz del gruppo calcio acetato
(8,9%) [7].
Nel terzo studio sono stati valutati come end-points di sicurezza l'incidenza di eventi avversi e il numero
di episodi di ipercalcemia (definita come calcio sierico≥11mg/dl).Sebbene entrambi i trattamenti siano
stati ben tollerati, il 18% dei pazienti del braccio sevelamer vs il 28% dei pz nel braccio calcio acetato
hanno interrotto il trattamento per eventi avversi. Più pazienti inoltre tra quelli trattati col sevelamer
piuttosto che col calcio acetato hanno registrato eventi avversi legati al trattamento a carico del tratto
gastrointestinale: 27% vs 13%. Episodi di ipercalcemia si sono registrati con incidenza nettamente
maggiore nei pazienti del calcio acetato rispetto al sevelamer: 18% vs 2% (P=0,001)[8].
Altri report HTA
Non si rilevano per il momento rapporti di HTA pubblicati.
Analisi economiche
Sono 4 gli studi disponibili in letteratura che presentano delle analisi economiche sui leganti a base di
calcio tra cui il calcio acetato. Questi confronti sono tutti presentati per il sevelamer in quanto questo è il
farmaco più caro. Si sottolinea che il sevelamer è presente in PTORV e quindi che si sta valutando un
farmaco meno costoso rispetto a quello già inserito.
Il 1° studio è un analisi Costo-Efficacia statunitense, con prospettiva del Terzo Pagante, in pazienti
dializzati; il confronto è tra sevelamer vs i leganti del fosfato a base di calcio, tra cui anche il calcio
acetato. Partendo da dati di efficacia del trial clinico TTG (Treat To Goal), [6], dal quale emerge una
minore progressione della calcificazione cardiovascolare con l'utilizzo di sevelamer, è stato sviluppato un
modello clinico-economico, con simulazione ad eventi discreti e con orizzonte temporale 13 anni. Gli
eventi cardiovascolari sono stati stimati utilizzando come variabile i cambiamenti nella calcificazione a
loro volta dipendenti da variabili quali il sesso, l'età, la razza, le co-morbidità e soprattutto il tipo di
trattamento. Gli eventi cardiovascolari sono stati valorizzati anche in termini di costo economico. La
sopravvivenza è stata calcolata attraverso la funzione di Gompertz, mentre il rischio di insorgenza di
eventi cardiovascolari attraverso Cox. Sono stati considerati i costi sanitari diretti quali il costo dei
farmaci, le ospedalizzazioni, le cure successive alla dimissione, mentre come esiti gli anni di vita
guadagnati (LYG) e gli eventi cardiovascolari evitati. E' stato stimato un ICER<$2500 per LYG, e di circa
$4500 per evento cardiovascolare evitato. L’analisi risulta altamente sensibile all'orizzonte temporale del
modello. A 2 anni l'ICER è $111.000/LYG, decade velocemente a $50.000/dLYG a 3 anni e si stabilizza
attorno ai $2.500/LYG dai 12 anni in avanti. Il maggior limite dello studio è che i risultati del modello
sono sensibili alle stime dei parametri fisiologici e renali e quindi i risultati potrebbero variare molto in
popolazioni diverse rispetto a quella in esame (ad esempio in Italia questi parametri potrebbero essere
diversi rispetto agli USA) [13].
Il 2° studio è un'analisi Costo-Utilità Inglese con la prospettiva del SSN, e con orizzonte temporale di 5
anni, per pazienti appena entrati in emodialisi, condotta per confrontare il trattamento con sevelamer vs
leganti fosfato a base di calcio. E' stato sviluppato un modello di Markov per prevedere i cambiamenti
dello stato di salute in ogni paziente, la qualità della vita, l'uso delle risorse e i costi. I tassi di
sopravvivenza e di ospedalizzazione sono stati estrapolati dalla letteratura evidenziando una riduzione
pari al 79% della probabilità di ospedalizzazione. E' stato stimato un ICER=£27.120/QALY e un
ICER=£15.508/LYG considerando un orizzonte temporale di 5 anni. Si evidenzia comunque che qualora si
considerino anche i costi di dialisi il rapporto incrementale cresce fino a £80.289/QALY. Inoltre qualora si
considerino tassi di mortalità ed ospedalizzazione più bassi in pazienti con almeno 65 anni si avrebbero
ICER=81.211/QALY o ICER=£41.771/LYG [14].
Il 3° studio è un'analisi Costo-Utilità Canadese che ha valutato il trattamento con sevelamer vs i leganti a
base di calcio (tra cui anche il calcio acetato) in 4 scenari (o modelli diversi). L'articolo parte dai dati di
efficacia del trial DCOR [17]. I costi considerati sono quelli relativi a farmaci, ospedalizzazione, dialisi, e
al possibile trapianto. I costi medi di ospedalizzazione sono stati calcolati in due gruppi per un cut-off di
età di 65 anni (≥65 e <65). La valuta di riferimento utilizzata è stata il dollaro canadese (CAN$). Sono
stati sviluppati dei modelli di Markov a 3 anni. Nel 1° Modello si considera un efficacia marginale pari 0,21
QALY e si trova un ICER=157.500 CAN$/ QALY. Nel 2° Modello invece si ipotizza che i trattamenti siano
ugualmente efficaci, quindi si sviluppa un’analisi di Costo-Minimizzazione nella quale sevelamer risulta
dominato. Il 3° Modello considera la mortalità oltre i 3 anni e individua un’efficacia pari a 0,5 QALY con
un ICER=127.000 CAN$/QALY. Il 4° Modello pondera la mortalità in funzione dell'età, individua un
efficacia pari a 0,097 QALY con un ICER=278.100 CAN$/QALY.
Nell’articolo sono state sviluppate diverse analisi di sensibilità facendo variare ad esempio l'orizzonte
temporale fino a 4 anni (e in questo caso gli ICER arrivano anche a superare i 2 milioni di dollari canadesi
per QALY), facendo analisi per sottogruppi (e qui si riscontrano maggiori miglioramenti per i pazienti
≥65) e non considerando i costi di dialisi (con ICER compresi tra i CAN$43.800 e i CAN$186.800 e con
ICER=CAN$23.300/QALY nel 4° modello in pazienti con età ≥65 anni ). Inoltre nell'analisi si stima che il
sevelamer risulterebbe efficace, qualora riuscisse ad evitare almeno il 30% delle ospedalizzazioni;
viceversa i risultati del trial indicano che le differenze non risultano significative. Lo studio infine critica
quanto riportato da Huybrechts et al. [13] altra unica analisi farmacoeconomica completa (fino al 2007)
in merito all'utilizzo di end-point surrogati quali la riduzione della calcificazione vascolare che non è stata
dimostrata essere chiaramente correlata con la diminuzione della mortalità. Inoltre gli autori evidenziano
quanto sia metodologicamente sbagliato il non considerare i costi di dialisi [15]. Questa analisi sembra
tra tutte la più corretta in quanto prende in considerazione anche i costi di dialisi.
Il 4° studio è un analisi di Costo-Minimizzazione USA con prospettiva del Medicare (Terzo Pagante).
Anche in questo studio i leganti del calcio sono stati confrontati con il sevelamer. Sono stati considerati i
costi delle ospedalizzazioni, i costi amministrativi e i costi dei farmaci. Le differenze trovate erano molto
piccole e non statisticamente significative, per cui i 2 trattamenti si possono considerare simili. L'analisi
ha il limite di essere stata sviluppata in un contesto molto diverso da quello italiano o europeo in genere
[16].
Detto questo sottolineiamo che le analisi sono state fatte indagando principalmente il sevelamer (farmaco
gi presente in prontuario) verso i leganti a base di calcio, tra cui anche il calcio acetato e non viceversa.
Referenza
Huybrechts K.F. et
al,
Value in Health,
2005
[13]
Taylor M.J. et al,
Current Medical
Research and
Opinion, 2008
[14]
Manns B et al, NDT,
2007
[15]
St Peter WL et al,
Clin J Am Soc
Nephrol, 2009
[16]
Metodologia/tipo
di analisi
Analisi di costo efficacia,
Modello di simulazione
ad eventi discreti,
Analisi di sensibilità
Analisi di costo utilità,
Modello di Markov,
Analisi di sensibilità
Confronti
sevelamer
vs
leganti fosfato a
base di calcio
(calcio acetato e
calcio carbonato)
sevelamer
vs
leganti fosfato a
base di calcio
(calcio acetato e
calcio carbonato)
Nazione/punto
di vista
Pazienti /time
horizon
USA / terzo
pagante
Pazienti all'ultimo
stadio della
patologia renale
sottoposti a
emodialisi/
13 anni
UK / SSN
Pazienti incidenti
appena entrati in
dialisi/
Misura
efficacia/misura
di costo
LYG.
Nr di eventi
cardiovascolari evitati
/
costi diretti sanitari
costo eventi CV
Analisi di costo utilità,
Analisi di
minimizzazione dei
costi,
Modello di Markov,
Analisi di sensibilità
sevelamer
vs
leganti fosfato a
base di calcio
(calcio acetato e
calcio carbonato)
Canada / Terzo
Pagante
Analisi di costo
minimizzazione,
Analisi di sensibilità
sevelamer
vs
leganti fosfato a
base di calcio
(calcio acetato e
calcio carbonato)
USA / Terzo
Pagante
Sevelamer vs leganti fosfato
a base di calcio:
ICER= £27120/QALY
ICER= £15508/LYG
QALY / costi diretti
sanitari
Modello 1: ICER=157.500
CAN$/QALY
Modello 2: sevelamer è
dominato
Modello 3: ICER=127.000
CAN$/QALY
Modello 4: ICER=278.100
CAN$/QALY
costi diretti sanitari
Costi Sanitari simili nei 2
bracci di trattamento con
differenze statisticamente
non significative.
3 anni e 4 anni in
analisi di
sensibilità
Pazienti con stadio
finale della
patologia renale
Dopo 1 anno di trattamento,
sevelamer riduce del 12% il
rischio cardiovascolare
corrispondente a 9 eventi CV
evitati.
ICER<$2500 per dLYG e
~$4500 per evento
prevenuto
QALY
LYG /
costi diretti sanitari
5 anni
Pazienti all'ultimo
stadio della
patologia renale
sottoposti a
emodialisi
Risultati
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.)
Alla luce dei range di costo di sotto riportati il Phoslo appare il più economico tra le alternative
terapeutiche presenti in Italia, oltre che a presentarsi come farmaco di una nuova classe, non ancora
commercializzata nel nostro paese, per il trattamento dell'iperfosfatemia.
Principio
attivo
Phoslo
Sevelamer
Lantanio
Carbonato
Dosaggio
Dose più
comune:
3-4 cps da
667mg 3 volte
al giorno
(min. 2 cps 3
volte al giorno)
2,4g - 12g
suddivisa in 3
volte al giorno
(1-max 5 cpr da
800mg per ogni
pasto)
Dose più
comune:
15003000mg/die
(min 750mg/die
- max
3750mg/die)
Costo
all'ospedale per
giorno di
terapia
Costo al
pubblico per
giorno di
terapia
Note
€ 0,99 - € 1,332
(min. € 0,666)
€ 1,65 - €
2,196
(min. €
1,098)
Le capsule devono essere
assunte in
concomitanza dei pasti
€ 2,25 - € 11,25
€ 3,90 - €
19,5
La dose media giornaliera
segnata
in CFT per un paziente in fase
cronica
dell'insufficienza renale è di
7g
€ 4,20 - € 8,40
(min € 2,10 max € 10,50)
€ 6,96 - €
13,89
(min € 3,47 max € 17,36)
Le compresse devono essere
assunte
con i pasti o immediatamente
dopo e la dose giornaliera
deve essere suddivisa in base
ai pasti
Bibliografia
1. Riassunto delle caratteristiche del prodotto
2. http://www.kidney.org (accesso del 10/12/2009)
3. Informazioni prese dal modulo di richiesta della ditta
4. http://www.sin-italy.org (accesso del 10/12/2009)
5. Qunibi et al, Kidney Int. 2004; 65(5):1914-26
6. Chertow et al, Kidney Int. 2002; 62:245-52
7. Hervás et al, Kidney Int.Suppl 2003; (85):S69-72
8. Evenepoel et al, Nephrol Dial Transplant 2009; 24(1):278-85
9. Goodman et al, N Engl J med 2000; 342:1478-83
10. Guérin et al, Nephrol Dial Transplant 2000; 15:1014-21
11. Chertow et al, Nephrol Dial Transplant 1999; 14:2907-2914
12. http://www.clinicaltrial.gov (accesso del 11/12/2009)
13. Huybrechts et al, Value in Health 2005; 8(5): 549-61
14. Taylor M.J. et al, Current Medical Research and Opinion 2008; 24(2): 601-608
15. Manns B. et al, Nephrol Dial Transplant 2007; 22:2867-2878
16. St Peter WL et al, Clin J Am Soc Nephrol. 2009; 4(12):1954-1961
17. Suki W. et al, American Society of Nephrology: 2005
SINTESI
Caratteristiche del prodotto
Il calcio acetato è un legante del fosforo.
Gli ioni calcio del calcio acetato interagiscono con il fosfato nel tratto gastrointestinale legandolo per
formare calcio fosfato, un prodotto insolubile o parzialmente solubile che viene escreto nelle feci.
La dose iniziale di calcio acetato prevede la somministrazione di 2 capsule in concomitanza di ogni pasto.
La dose può essere poi via via aumentata fino al raggiungimento del livello di fosfato sierico desiderato,
purché non insorga ipercalcemia. La maggior parte dei pazienti richiede 3 o 4 capsule per ogni pasto per
ottenere un controllo adeguato dei livelli di fosforo sierico. Si raccomanda di controllare la concentrazione
di calcio due volte alla settimana all’inizio del trattamento e aggiustando la dose. In caso di ipercalcemia,
ridurre la dose o interrompere il trattamento [1].
Inquadramento della patologia
L'iperfosfatemia è generalmente il risultato di una riduzione dell'escrezione renale di fosfato.
Un'insufficienza renale di grado avanzato (GFR < 20 ml/min) determina una riduzione dell'escrezione
sufficiente a provocare un aumento dei livelli plasmatici di fosforo. L'iperfosfatemia nel lungo periodo
causa calcificazione vascolare e dei tessuti molli ed è associata ad un'aumentata morbilità e mortalità. Nel
caso della calcificazione vascolare, l'iperfosfatemia esercita un effetto calcificante diretto sulle cellule
muscolari lisce vascolari. La calcificazione delle arterie coronariche, delle valvole cardiache e dei tessuti
polmonari sfocia nella patologia cardiaca, la causa principale di morte nei pazienti con IRC [2].
Il cardine del trattamento dell'iperfosfatemia nei pazienti con insufficienza renale cronica consiste nella
riduzione dell'apporto di fosforo. La maggior parte dei pazienti con IRC avanzata non riesce a mantenere i
livelli di fosforemia nei limiti consigliati con la sola restrizione dietetica di fosfati; pertanto in tali soggetti
sarà necessario integrare la dieta con sostanze chelanti il fosforo, che ne limitano l’assorbimento
intestinale e ne favoriscono l’eliminazione.
Trattamenti alternativi
Tra i trattamenti alternativi registrati in Italia per la cura e il controllo dell'iperfosfatemia in pazienti affetti
da insufficienza renale all'ultimo stadio e sottoposti a dialisi, sia emodialisi che dialisi peritoneale, ci sono
il sevelamer e il lantanio carbonato, entrambi già inseriti in PTORV.
Il calcio acetato si propone nello scenario terapeutico italiano come primo farmaco della classe dei
chelanti il fosfato a base di calcio.
Linee guida di trattamento esistenti
Secondo le linee guida della Società Italiana di Nefrologia del 2007 [4], non emerge alcuna differenza tra
i diversi chelanti nel controllo dell'iperfosforemia. I chelanti a base di calcio risultano parimenti efficaci
rispetto al sevelamer e al carbonato di lantanio, purtuttavia inducendo con maggior frequenza
ipercalcemia e determinando una maggior incidenza di calcificazioni cardio-vascolari se confrontati con
sevelamer.
Quattro
quindi
sono
le
opzioni
terapeutiche
proposte:
-chelanti
a
base
di
calcio
-sevelamer
HCl
-lantanio
carbonato
-idrossido di alluminio
Le linee guida Americane della NKF KDOQI [2] propongono:
in pazienti con IRC di stadio 3 e 4 terapia iniziale (opinione esperti) a base di leganti fosfato a base di
calcio, efficaci nell'abbassare i livelli di fosforo sierico (evidenza - non specificato livello), se le
restrizioni dell'introduzione di fosfato mediante dieta non sono sufficienti a mantenere la fosforemia
negli intervalli prestabiliti
in pazienti con IRC di stadio 5 possono essere usati come terapia primaria (opinione esperti) sia i
chelanti fosfato a base di calcio, sia quelli non-contenenti calcio, alluminio e magnesio (evidenza non specificato livello). Nei pz dializzati che restano iperfosfatemici (P >5,5mg/dl) in seguito all'uso
selettivo di uno dei trattamenti appena descritti, dovrebbe essere usata una combinazione di essi
(opinione esperti).
In pazienti con il fosforo sierico>7.0mg/dl (2.26mmol/L), può essere preso in considerazione un
breve periodo di cura (4 settimane) con leganti a base di alluminio, per una sola volta, per essere poi
sostituito da altri leganti fosfato (opinione esperti).
Dati di efficacia
Dallo studio CARE su pz sottoposti a emodialisi è risultato che il calcio acetato ha ridotto le concentrazioni
di fosforo sotto il target dei 5,5mg/dL già dalla terza settimana di trattamento, mantenendole durante
tutta la durata dello studio. I livelli di fosforo sierico si sono rivelati più bassi nel gruppo calcio acetato
rispetto al sevelamer per una differenza nelle concentrazioni medie tra i due pari a 1,08mg/dL,
(P=0.0006).Purtuttavia nelle 8 settimane il Calcio rilevato si è dimostrato sempre superiore nel gruppo
trattato col calcio acetato rispetto a quello misurato nel gruppo sevelamer per una differenza nelle
concentrazioni medie tra i due pari a 0,63mg/dL, (P<0.0001), manifestando quindi un leggero effetto
ipercalcemizzante del farmaco in esame rispetto al comparator. Una delle limitazioni di questo studio è la
relativa breve durata del periodo di trattamento, tuttavia, le dosi di calcio acetato e sevelamer usate sono
simili a quelle impiegate negli studi dei leganti fosfato di maggior durata [5].
Il secondo studio, effettuato ancora su pz emodializzati, ha registrato i risultati in un periodo più lungo
pari a 34 settimane. Si è verificata una significativa diminuzione di P sierico in entrambi i bracci di
trattamento, sevelamer vs calcio acetato, e un incremento non significativo del calcio sierico per
entrambi. L'aspetto di maggior differenza tra i due farmaci in studio è il profilo lipidico. Infatti mentre i pz
del gruppo calcio acetato hanno mostrato nessuna variazione circa il colesterolo totale e nella fattispecie
quello HDL e quello LDL, i pz del gruppo sevelamer hanno registrato le seguenti diminuzioni: -16,5% per
il colesterolo totale, -29,9%per il colesterolo LDL e -19,5% per il colesterolo HDL [7].
Il terzo studio dimostra la non inferiorità del sevelamer rispetto al calcio acetato in termini di efficacia, in
pz in dialisi peritoneale. Entrambi generano significative diminuzioni di P sierico mentre diverse sono le
concentrazioni di Calcio sierico registrate e i profili lipidici generati coi due diversi farmaci. Il calcio
acetato appare nuovamente come farmaco con un certo effetto ipercalcemizzante a differenza del
sevelamer; mentre, quest'ultimo induce diminuzioni significative nel colesterolo totale, nel colesterolo
LDL e in quello non HDL.
Quindi, si dimostra la continuità di comportamento di efficacia e sicurezza del sevelamer in pazienti in
dialisi peritoneale come in emodialisi.
Un limite di questo studio è la relativa brevità del follow up. Tuttavia, considerando i dati di efficacia a
lungo termine dagli studi paragonabili a lungo termine e condotti su pz HD, non c'è ragione di ipotizzare
che le conclusioni di questo siano diverse se il follow up fosse più lungo [8].
Dati di sicurezza
Relativamente allo studio CARE il calcio sierico si è mantenuto nel range target in entrambi i gruppi di
trattamento, ma solo nei soggetti trattati con calcio acetato si sono verificati episodi di ipercalcemia,
anche a partire da basse dosi di farmaco. Da qui, nasce la preoccupazione circa il potenziale rischio di
ipercalcemia e calcificazione cardiovascolare con i chelanti del fosfato contenenti calcio. Sebbene questa
ipotesi rimanga senza risposta, essa è basata su alcuni studi osservazionali che suggeriscono una
correlazione tra la calcificazione vascolare o la rigidità arteriale e la dose prescritta di legante del fosfato
contente calcio [9],[10]. Infatti, il gruppo trattato con calcio acetato presenta livelli di colesterolo che
sono quasi il doppio di quelli misurati nel gruppo trattato col sevelamer [5].
Anche nel secondo studio tabulato sono state riscontrate delle diminuzioni significative di colesterolo
totale, HDL e LDL nel braccio di trattamento col sevelamer, cambiamenti che indurrebbero la riduzione
dell'incidenza di malattia cardiovascolare e potenzialmente l'allungamento della sopravvivenza in questi
pazienti.
L'incidenza degli altri effetti avversi non è stata diversa tra i due gruppi di trattamento [7].
Nel terzo studio sebbene entrambi i trattamenti siano stati ben tollerati, il 18% dei pazienti del braccio
sevelamer vs il 28% dei pz nel braccio calcio acetato hanno interrotto il trattamento per eventi avversi.
Episodi di ipercalcemia si sono registrati con incidenza maggiore nei pazienti del calcio acetato rispetto al
sevelamer: 18% vs 2% (P=0,001) [8].
Analisi economiche
Sono 4 gli studi disponibili in letteratura che confrontano il sevelamer vs leganti a base di calcio tra cui il
calcio acetato. Il 1° studio è un analisi Costo-Efficacia statunitense, in pazienti dializzati in cui si sviluppa
un modello molto sofisticato con simulazione ad eventi discreti. Risulta dallo studio un ICER=$2.500/LYG
e ICER=$4.500/per evento cardiovascolare evitato. I risultati vanno visti alla luce di una migliore
sopravvivenza, di un minor numero di ospedalizzazioni e di un minor numero di eventi cardiovascolari
avversi (questi vengono valorizzati in termini monetari). Si utilizza un end-point surrogato come la
calcificazione vascolare che però non sembra essere correlato in maniera univoca e con la mortalità [13].
Il 2° studio è un Analisi Costo-Utilità e Costo-Efficacia inglese (con modello di Markov) in pazienti però
appena dializzati e che assumono immediatamente il trattamento con sevelamer in cui si trovano
ICER=£27.120/QALY e £15.508/LYG. Se si considerano anche i costi della dialisi l'ICER cresce fino a
superare le 80.000 sterline per QALY. Nel gruppo con età ≥65 anni (anche non considerando i costi di
dialisi) si trova un ICER molto alto anch'esso superiore alle 80.000 sterline QALY e alle 41.000 sterline
LYG[14].
Il 3° studio è un'Analisi Costo-Utilità canadese in cui si sviluppano 4 modelli per simulare i possibili
scenari (sempre utilizzando modelli di Markov) e in cui si utilizzano dati di efficacia dai trial clinici. Questo
studio da risultati negativi per sevelamer, con un ICER nel Base-case di 157.500 dollari canadesi QALY.
Questi rapporti incrementali nelle analisi di sensibilità, arrivano anche a superare i 2 milioni di dollari
canadesi. Lo studio evidenzia che nel Base- case arriverebbe ad essere costo efficace, qualora riuscisse
ad evitare il 30% delle ospedalizzazioni [15].
Il 4° studio è un'analisi di Costo-Minimizzazione in cui i 2 trattamenti risultano avere un costo simile e le
differenze trovate non sono statisticamente significative [16].
Le analisi danno risultati molto diverse, ma sono state sviluppate indagando principalmente il sevelamer
(farmaco gi presente in prontuario) verso i leganti a base di calcio (tra cui anche i calcio acetato) e non
viceversa.
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.)
Alla luce dei range di costo calcolati per il Phoslo e le sue alternative presenti in Italia il Phoslo appare il
più economico, oltre che a presentarsi come farmaco di una nuova classe, non ancora commercializzata
nel nostro paese, per il trattamento dell'iperfosfatemia.