SCLEROSI MULTIPLA ANTILINGO 1: EFFICACI SULLA NEURITE OTTICA, SPERANZA DI PROTEZIONE PRECOCE DALLA SCLEROSI MULTIPLA L'anticorpo monoclonale sperimentale BIIB033 – diretto contro LINGO-1, una glicoproteina di membrana specifica del sistema nervoso centrale con attività di soppressione della differenziazione degli oligodendrociti e della mielinizzazione - sembra non solo migliorare la latenza del nervo ottico nell'occhio affetto di pazienti con neurite ottica acuta (AON), spesso una delle prime manifestazioni della sclerosi multipla (SM), ma anche avere un impatto sull'occhio non alterato. 15 novembre 2015 L'anticorpo monoclonale sperimentale BIIB033 – diretto contro LINGO-1, una glicoproteina di membrana specifica del sistema nervoso centrale con attività di soppressione della differenziazione degli oligodendrociti e della mielinizzazione - sembra non solo migliorare la latenza del nervo ottico nell'occhio affetto di pazienti con neurite ottica acuta (AON), spesso una delle prime manifestazioni della sclerosi multipla (SM), ma anche avere un impatto sull’occhio non alterato. È quanto suggeriscono due studi paralleli del farmaco sperimentale presentati a Barcellona, in occasione dell’ultima edizione dell’ECTRIMS. Questi risultati forniscono informazioni preziose sull'efficacia di questo anticorpo monoclonale in termini di rimielinizzazione e potrebbero significare che tale agente ha le potenzialità per essere la prima terapia neuroprotettiva in questa patologia. I risultati dello studio RENEWS La latenza del nervo ottico è una misura, in millisecondi (ms), del tempo necessario affinché le informazioni viaggino dalla retina alla corteccia visiva nel lobo occipitale del cervello. «Normalmente ci vogliono circa 100 ms alle informazioni per passare tra questi due punti» ha spiegato Orhan Atkas, dell’Università Heinrich-Heine di Düsseldorf (Germania) «e una latenza ritardata del potenziale evocato visivo (VEP) è una delle principali conseguenze dell’AON, mentre un recupero della latenza del VEP è indicativo di rimielinizzazione». L’AON è una presentazione comune nella SM. La maggior parte dei pazienti affetti da questa condizione - fino all’80% - finiscono con ricevere la diagnosi di SM. Lo studio RENEWS ha incluso 82 pazienti in 33 strutture che hanno ricevuto il trattamento con 1 g di metilprednisolone per un periodo variabile da 3 a 5 giorni, non avevano avuto storia della SM, e stavano sperimentando un primo episodio unilaterale di AON con insorgenza entro 28 giorni dalla visita basale. «Questo significa che il nervo ottico in uno degli occhi era acutamente infiammato con perdita di mielina e danni ad assoni e neuroni, mentre l'altro occhio era normale» ha illustrato Atkas. I pazienti sono stati assegnati in modo randomizzato a ricevere per via endovenosa anti-LINGO-1 alla dose di 100 mg/kg o placebo ogni 4 settimane per 24 settimane. L'endpoint primario era il miglioramento nella latenza della conduzione del nervo ottico mediante VEP a campo pieno (FF VEP), una tecnica elettrofisiologica abitualmente usata dai neurologi per misurare la latenza (con l’informazione aggiuntiva della sua forza o ampiezza) allo scopo di valutare la SM. «Una delle ragioni per cui abbiamo scelto questo endpoint è stato perché è ben noto che il cervello umano non è in grado di riparare bene queste lesioni ottiche»» ha detto Atkas. «In media, solo il 20% dei pazienti recupera la propria latenza, quindi quest’ultima è stata un buon target per cercare un effetto del trattamento». C’erano 69 pazienti nel protocollo per-protocol (PP): 33 nel gruppo di trattamento e 36 nel gruppo placebo. In questa popolazione PP, lo studio ha mostrato che, alla settimana 24, la variazione media aggiustata di FF-VEP era 22,24 ms nel gruppo placebo rispetto a 14,69 nel gruppo di trattamento, per una differenza media di 7,55 ms (P = 0,05). «Il fatto che si sia osservato il miglioramento è per noi la prova che questo farmaco è biologicamente attivo negli esseri umani» ha specificato Atkas. «Questo fatto è qualcosa che non si era mai rilevato prima, avendo avuto finora solo dati provenienti da modelli animali». Per la popolazione intention-to-treat di 82 pazienti, i risultati sono stati meno robusti. La differenza media tra i gruppi si è attestata a -3,48 ms (p = 0,33). Alla settimana 32, nella popolazione PP la media aggiustata di cambiamento FF-VEP era di 22,35 ms nel gruppo placebo vs 13,22 ms nel gruppo di trattamento. Qui, la differenza media è stata una riduzione di 9,13 ms (p = 0,01). Per la popolazione intention-to-treat a 32 settimane, la differenza media tra i due gruppi era di -6,06 ms (P = 0,07). Un'ulteriore analisi ha mostrato una maggiore latenza nei pazienti più anziani. «Abbiamo scoperto che praticamente tutto il beneficio da anti-LINGO è stato osservato nella metà dei pazienti che erano più anziani, con un’età media di 38 anni, mentre l'altra metà costituita da soggetti più giovani, con età media di 25 anni, sembrava in grado di recuperare in modo autonomo» ha commentato Atkas. I risultati dello studio parallelo In un lavoro a parte, i ricercatori hanno effettuato un’analisi di un sottostudio parallelo condotto con VEP multifocale (MF-VEP) sull’occhio non affetto in 39 pazienti dello studio RENEW: 18 nel gruppo placebo e 21 nel gruppo anti-LINGO-1. Il MF-VEP, coprendo una superficie significativamente maggiore del campo visivo, e producendo così un risultato diverso con ciascun segmento, è preferibile al FF-VEP per misurare variazioni di ampiezza. Per questa analisi, i ricercatori hanno seguito il percorso visivo dell’occhio normale per oltre 8 mesi. Il cambiamento di ampiezza MF-VEP alla settimana 32 nel gruppo placebo è risultata di 31,407 vs 1,926 in quelli trattati con anti-LINGO, per una differenza stimata di 33,333 (P = 0,004). «Abbiamo condotto un'osservazione molto interessante: il gruppo randomizzato a placebo ha subito una perdita costante e graduale di ampiezza, cioè di potenza del segnale» ha commentato il primo autore, Diego Cadavid, di Cambridge (Massachusetts, USA). «Nel giro di 8 mesi, questa popolazione stava già avendo una perdita di ampiezza misurabile». È un fatto importante in quanto in questa popolazione è decisivo riconoscere il prima possibile i segni della SM per avviare il trattamento. Altrettanto importante, ha aggiunto, è stata l'osservazione che il gruppo assegnato in modo casuale ad anti-LINGO non ha sperimentato tale perdita. La nuova ricerca fornisce due importanti risultati, secondo Cadavid. «In primo luogo, molto presto nella malattia, anche prima che i pazienti ricevano formalmente una diagnosi di SM, il cervello, e in particolare il tratto visivo, sta vivendo un danno. In secondo luogo, il gruppo randomizzato ad anti-LINGO sembra non aver sperimentato il danno, quindi è protetto o comunque rapidamente riparato». I ricercatori stanno ora conducendo un altro studio, denominato SYNERGY (per il quale è già finito l’arrolamento e i cui risultati sono attesi per il prossimo anno) e, che sta testando quattro dosi dell'agente (3, 10, 30 e 100 mg/kg) e placebo in pazienti che assumono contemporaneamente un trattamento anti-infiammatorio. «Riteniamo che questo ci darà informazioni importanti per quanto riguarda il potenziale di anti-LINGO con la speranza che un giorno ciò sia di aiuto ai pazienti affetti da SM» ha concluso Cadavid. Aktas O, Vanopdenbosch L, Comi G, et al. Anti-LINGO-1 monoclonal antibody BIIB033 improves optic nerve latency in acute optic neuritis: primary efficacy analysis of the RENEW STUDY. Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) 2015. Abstracts 165. Presented October 9, 2015. Cadavid D, Klistorner A, Chai Y, et al. Evidence that the anti-LINGO-1 monoclonal antibody BIIB033 protects against multifocal visual evoked potentialamplitude loss in the fellow eye of subjects with unilateral acute optic neuritis. Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) 2015. Abstracts 231. Presented October 10, 2015.