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CONCLUSIONI SCIENTIFICHE
Zeftera contiene ceftobiprolo medocaril, un profarmaco della frazione attiva ceftobiprolo, sviluppato a
causa di limiti di solubilit .Ceftobiprolo medocaril viene convertito in ceftobiprolo al momento della
somministrazione endovenosa. Il farmaco un antibiotico -lattamico che in vitro mostra attivit
contro un ampio spettro di batteri gram-positivi, comprese le specie di Stafilococco resistenti alla
meticillina (MRS),S. aureus resistente alla vancomicina (VRSA),Enterococcus faecalis sensibile
all’ampicillina e S. pneumoniae resistente a penicillina e ceftriaxone (PRSP). Ceftobiprolo
scarsamente attivo nei confronti di Enterococcus faecium e Proteus vulgaris e mostra un’attivit utile
limitata nei confronti dei batteri anaerobi produttori di -lattamasi, comprese le specie Batterioidi.
Zeftera stato sviluppato come infusione endovenosa per il trattamento delle infezioni complicate
della pelle e dei tessuti molli, comprese le infezioni del piede diabetico senza osteomielite
concomitante nel paziente adulto.
Il CHMP, dopo aver valutato i dati presentati, ritiene accettabili la qualit e i dati non clinici. Per
quanto riguarda i dati clinici, il CHMP ritiene che l’attendibilit dei dati forniti dai due studi cardine
BAP00154 e BAP00414 non sia sufficiente a dimostrare un rapporto rischi/benefici positivo, in
ragione di irregolarit nell’applicazione delle norme di buona pratica clinica (GCP)individuate nelle
varie sedi di svolgimento degli studi.
RIEPILOGO GENERALE DELLA VALUTAZIONE SCIENTIFICA DI ZEFTERA
Qualit
La qualit di Ceftobiprolo stata definita adeguatamente. In generale, la documentazione chimica e
farmaceutica presentata per l’autorizzazione all’immissione in commercio
stata ritenuta
soddisfacente,senza difformit sostanziali rispetto ai requisiti UE ed ICH.
Farmacologia e tossicologia non clinica
I bersagli primari degli antibiotici -lattamici, comprese le cefalosporine come ceftobiprolo, sono
proteine leganti la penicillina (PBP), enzimi batterici localizzati nella membrana cellulare che
intervengono nelle ultime fasi della biosintesi dei peptidoglicani (parete cellulare). Ceftobiprolo ha
dimostrato una buona affinit con le PBP di Staphylococcus aureus, anche con le PBP2a dei ceppi
resistenti alla meticillina, e con le PBP di Streptococcus pneumoniae. Ceftobiprolo ha generalmente
dimostrato una buona affinit con le PBP 1,2,3e 4dei batteri gram-negativi E.coli e P.aeruginosa.
Ceftobiprolo ha mostrato una buona attivit in vitro contro i batteri gram-positivi, con valori di MIC90
4 g/ml per Staphylococcus aureus e per gli isolati resistenti a meticillina / oxacillina. Ceftobiprolo
ha parimenti inibito l’attivit in vitro di altri stafilococchi, con un valore di MIC90 solitamente 4
g/ml. Rispetto agli streptococchi il valore di MIC90 era in genere 1g/ml. Rispetto ai batteri gramnegativi, ceftobiprolo ha mostrato una buona attivit in vitro nei confronti di isolati ESBL-negativi o
sensibili a ceftazidime (MIC90di 0,5 g/ml), ma non nei confronti di isolati ESBL-positivi o non
sensibili a ceftazidime (MIC90> 256 g/ml).
In un modello di infezione di setticemia murina ceftobiprolo si dimostrato attivo contro MSSA,
MRSA,S. pyogenes, S. pneumoniae (pen-S e pen-R), E.coli, K. pneumoniae, E. cloacae, C.freundii,
S. marcescens, P. mirabilis e P. aeruginosa. In modelli di infezione del tratto respiratorio murino
ceftobiprolo si dimostrato attivo contro S. pneumoniae (pen-S e pen-R), H. influenzae -lattamasinegativo, E. cloacae ESBL-negativo e K. pneumoniae ESBL-negativo .In un modello di infezione
neutropenica della coscia del ratto ceftobiprolo si dimostrato attivo contro P. aeruginosa. Inoltre,
ceftobiprolo attivo contro MRSA in modelli di endocardite nel ratto e nel coniglio, in un modello di
infezione osteomielitica del coniglio e contro MRSA e MSSA in modelli di cute e tessuti molli murini.
L’eradicazione completa stata riscontrata per S. pneumoniae pen-R in un modello di infezione del
tratto respiratorio murino e per MRSA in modelli di endocardite nel ratto e nel coniglio, in un modello
di cute e tessuti molli murini e in un modello di infezione osteomielitica del coniglio.
Per il momento ceftobiprolo dimostra un basso potenziale per una selezione mutante resistente di
Staphylococcus aureus. Per quanto concerne i batteri gram-negativi, ceftobiprolo non si dimostrato
stabile nei confronti di ESBL, carbapenemasi KPC-2, -lattamasi IMP-1 e VIM-2 di classe B e lattamasi OXA-10 di classe D. Ceftobiprolo si rivelato stabile nei confronti di diverse -lattamasi
non-ESBL di classe A e carbapenemasi SME-3,mentre sembra poco stabile rispetto alle -lattamasi
AmpC,sebbene rispetto a P.aeruginosa con produzione di AmpC siano stati osservati valori di MIC
piuttosto elevati.
Le frequenze di resistenza di tipo single step e l’induzione AmpC sono state esaminate in Morganella
morganii, Citrobacter freundii, Providencia stuartii, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens e
-9
10-6 e
Pseudomonas aeruginosa. La resistenza di tipo single step stata osservata a frequenze di 10
il profilo di resistenza era confrontabile con quello di cefepime e ceftazidime. Nei mutanti resistenti di
C. freundii ed E. cloacae sono stati osservati incrementi dei livelli di -lattamasi AmpC. Nei mutanti
resistenti di P. aeruginosa stata osservata una regolazione verso l’alto delle pompe di efflusso
MexX-MexY.
Studi non clinici hanno individuato tossicit renale, attacchi epilettici ed eventi correlati alla sede di
infusione. In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale condotto sui ratti, dosi tossiche per la madre
hanno determinato riduzione nella taglia dei neonati e nella sopravvivenza fino a quattro giorni dal
parto.
Efficacia
Alle dosi raccomandate ceftobiprolo ha dato risultati favorevoli nelle analisi di efficacia primaria per
quanto concerne i tassi complessivi di guarigione per le serie di analisi clinicamente valutabili. I tassi
di guarigione clinica nelle serie di analisi co-primarie "intent-to-treat" (ITT)erano coerenti con quelli
delle serie di analisi clinicamente valutabili. I due studi BAP00154 e BAP00414 hanno arruolato
soggetti con infezioni da batteri gram-positivi. Per i pazienti che al basale presentavano solo i
principali patogeni gram-positivi MSSA e MRSA, i risultati di entrambi gli studi si sono dimostrati
coerenti nelle serie di analisi clinicamente valutabili e ITT. Nello studio BAP00414 i tassi di
guarigione clinica dei pazienti con infezioni da piede diabetico nei gruppi ceftobiprolo e vancomicina
associata a ceftazidime sono stati dell’86,2% e dell’81,8% rispettivamente per le serie di analisi
clinicamente valutabili e del 77,4% e 71,9% rispettivamente per le serie di analisi ITT. Il numero di
pazienti con recidiva clinica alla visita LFU era ridotto (<2,5%)per entrambi i gruppi di trattamento in
ciascuno studio e negli studi aggregati. La recidiva non era associata alla presenza di infezioni
resistenti al basale o allo sviluppo di infezioni resistenti. Il richiedente ha ammesso che le analisi
aggregate avevano natura esplorativa. L’aggregazione dei singoli studi per le analisi di efficacia serve
a valutare la coerenza degli effetti terapeutici e le tendenze tra sottogruppi.
Per valutare la non inferiorit di ceftobiprolo rispetto ai regimi di confronto il CHMP ha chiesto al
richiedente di fornire un prospetto dei dati al basale riguardanti segni clinici e sintomi per lo studio
cardine BAP00414 e analisi separate comprendenti i pazienti affetti da infezioni del piede diabetico
(DFI)estratte da questo studio. Inoltre sono state richieste analisi separate per i tassi di guarigione e
miglioramento alle visite TOC e LFU. Le ulteriori analisi fornite in risposta alla richiesta del CHMP
hanno permesso di meglio considerare i risultati di entrambi gli studi per valutare la non inferiorit
dell’efficacia di ceftobiprolo rispetto ai regimi terapeutici di confronto in entrambi gli studi.
Tuttavia permangono alcune perplessit che inducono alla cautela:
-
In risposta alle problematiche segnalate,il richiedente ha ribadito che l’esperienza maturata su
pazienti con cSSTI dovute a patogeni gram-positivi diversi dallo stafilococco trova nelle
analisi aggregate una base sufficiente a sottolineare questa conclusione. I dati forniti non sono
abbastanza fondati da permettere di trarre questa conclusione. Il tasso di guarigione clinica in
casi di Streptococchi beta-emolitici, il principale isolato pertinente, nella popolazione
microbiologicamente valutabile era numericamente inferiore nel gruppo ceftobiprolo [56/63
(89%)]rispetto al gruppo di controllo [50/54 (93%)].Per gli isolati pi frequenti di questo
gruppo i tassi di guarigione clinica sono stati: per Streptococcus pyogenes 26/31 (84%)e
26/29 (90%) rispettivamente per ceftobiprolo e gruppo di controllo; per Streptococcus
agalactiae 17/19 (89%)e 4/5 (80%)rispettivamente per ceftobiprolo e gruppo di controllo. Il
richiedente ha spiegato che per S. pyogenes la differenza nei tassi di guarigione clinica tra
ceftobiprolo e i gruppi di confronto nell’analisi aggregata nelle serie di analisi
microbiologicamente valutabili dipendeva principalmente dai risultati osservati nello studio
BAP00154 (rispettivamente 73% e 88% per ceftobiprolo e confronto) e non dallo studio
BAP00414 (rispettivamente 90% e 92% per ceftobiprolo e confronto). I bassi numeri e le
prestazioni apparentemente non coerenti del confronto dimostrano la scarsa fondatezza dei
dati aggregati. I riscontri incongruenti tra gli studi si spiegano almeno parzialmente con il
ridotto numero di pazienti coinvolti. Questa situazione non supporta la supposta idoneit di
ceftobiprolo 500 mg BID per il trattamento delle infezioni da germi gram-positivi accertate in
generale o delle infezioni dovute a streptococchi quali S. pyogenes in particolare. In risposta
alle obiezioni espresse dal CHMP sul secondo dosaggio la dose standard raccomandata era
stata fissata a 500 mg da somministrare ogni 8ore con infusione endovenosa di 120 minuti per
tutte le infezioni sospette o accertate da germi gram-positivi e gram-negativi indicate.
-
Analogamente, l’esperienza maturata su pazienti con cSSTI dovute a patogeni gram-negativi
diversi da E.coli si basava sui dati dello studio BAP00414 e di un’analisi aggregata che
includeva anche dati (mITT)dello studio BAP00154. I dati forniti non sono sufficientemente
fondati da permettere di trarre questa conclusione. I dati sui patogeni gram-negativi per tipo di
infezione dello studio BAP00414 (mITT)mostrano chiaramente il bassissimo numero di
patogeni diversi da E.coli e lo squilibrio nella distribuzione tra i due gruppi di trattamento e i
tipi di infezione (in parte dovuto alla randomizzazione 2:1). Inoltre, nel gruppo ceftobiprolo
sono stati osservati tassi di guarigione clinica numericamente inferiori per gli Enterobatteri
diversi da E.coli pi frequentemente isolati nelle serie di analisi microbiologicamente
valutabili dello studio BAP00414. In generale, il numero di pazienti con infezioni da
Enterobatteri e MIC di ceftobiprolo pari a 0,25-16 mg/l rimane molto basso e non permette di
prendere decisioni in relazione a un breakpoint globale per gli Enterobatteri. Per poter trarre
conclusioni sostenibili sull’efficacia clinica rispetto ai regimi terapeutici di confronto
occorrono maggiori esperienze sulle infezioni da batteri gram-negativi diversi da E.coli.
-
Per poter trarre conclusioni sostenibili sull’efficacia clinica rispetto ai regimi terapeutici di
confronto occorrono maggiori esperienze sulle infezioni da batteri gram-negativi diversi da E
coli. Solo E.coli si qualificato come specie per la quale gli studi condotti hanno dimostrato
efficacia clinica.
-
Alcuni gruppi di pazienti idonei sono stati esclusi dagli studi clinici: infezioni dovute a corpi
estranei (ad esempio cateteri, ecc.); endocardite, osteomielite, artrite settica, fascite
necrotizzante, eczema superinfetto o neoplasia, ischemia critica degli arti, pazienti
immunocompromessi. Per altri gruppi invece l’esperienza limitata (ad esempio pazienti
batteriemici, gravi ustioni infette). Secondo quanto discusso nell’ambito del CHMP,la scarsa
esperienza negli studi clinici di fase III sui pazienti affetti da DFI non giustificava una nozione
separata nell’indicazione proposta.
-
Non stato possibile escludere l’ipotesi di potenziale resistenza dopo l’impiego clinico di
ceftobiprolo. La bassissima frequenza riscontrata nell’attuale database dei dati clinici deve
essere interpretata con cautela, poich il database di per s limitato e le condizioni di studio
erano controllate.
A seguito della notifica di carenze nell’applicazione delle GCP, il CHMP ha messo in dubbio
l’integrit dei dati forniti dagli studi BAP00154 e BAP00414 nel loro complesso. Sollecitato in tal
senso, il richiedente ha fornito analisi di sensibilit che escludevano 11 sedi di dubbia affidabilit
(S11). Il richiedente ha presentato altre analisi di sensibilit per le sedi ispezionate e non escluse
dall’FDA (7su 10)e dall’Agenzia europea per i medicinali (2su 4)(SG9).
Anche se le analisi di sensibilit sembrano in linea con le conclusioni di non inferiorit ,occorre
comunque cautela nell’interpretazione dei risultati. In effetti, il ridotto numero di pazienti inclusi
nell’analisi compromette l’attendibilit della conclusione, in particolare nei sottogruppi pertinenti
(diagnosi specifiche per patogeno o cSSTI), con scarsi dati nelle popolazioni di pazienti clinicamente
valutabili in entrambi i bracci di questi studi cardine. Cionondimeno, per le diagnosi principali quali
lesioni, ascessi e piede diabetico i risultati sembrano concordare con le conclusioni originarie, anche se
l’intervallo di confidenza appare pi ampio nello studio BAP00414;lo stesso accade per il patogeno S.
aureus (MRSA e MSSA). Per E.coli i numeri sono troppo limitati per trarre conclusioni chiare
sull’efficacia, e tuttavia non sfavorevoli n per ceftobiprolo n per il regime di confronto.
Un’ulteriore analisi di sensibilit comprendente 42sedi (SG42,incluse anche le 9sedi gi menzionate)
controllate dall’FDA o dagli ispettori dell’UE o valutate da un ispettore indipendente e non segnalate
come non verificabili o inaffidabili ha coinvolto 879 dei 1612 soggetti originari (54,5%).I risultati
delle analisi in questo sottogruppo si sono rivelati coerenti con quelli dell’analisi dei dati completi.
Tuttavia, lo scarso controllo che ha contraddistinto gli studi, evidenziato da numerosi riscontri GCP in
svariate sedi sottoposte a ispezione e verifica, indica mancanza di rigore nei dati disponibili. Tale
scarso controllo favorisce una conclusione di non inferiorit ,in quanto le potenziali differenze tra i
risultati possono non essere rilevabili. Occorre considerare che negli studi finalizzati a dimostrare una
differenza fra i trattamenti doveroso scegliere un buon design e ridurre al minimo gli errori, in
quanto le imperfezioni aumentano in proporzione la probabilit di non poter dimostrare le eventuali
differenze fra i trattamenti.
Il fatto che ogni serie di ispezioni o verifiche abbia portato all’esclusione di ulteriori sedi porta a
ritenere discutibili i metodi con sui stato condotto lo studio, impedendo di escludere che tali metodi
abbiano compromesso la capacit dello studio di distinguere un trattamento efficace da uno meno
efficace o inefficace.
Il potenziale vantaggio o il ruolo superiore rivendicato rispetto ad altri agenti disponibili per pazienti
critici affetti da forme gravi di cSSTI non sufficientemente giustificato in ragione della mancanza di
dati clinici fondati per questi pazienti.
Pertanto il CHMP non ha ritenuto le ulteriori analisi di sensibilit svolte e le considerazioni di
supporto aggiuntive (in parte teoriche) sufficienti a sostenere la dimostrazione di efficacia per questa
domanda di autorizzazione all’immissione in commercio.
Sicurezza
Per l’indicazione ricercata, il database sulla sicurezza era piuttosto limitato,in particolare considerando
separatamente i dati delle due dosi raccomandate. Solo 543 pazienti hanno assunto la dose di 500 mg
TID (studio BAP00414). Nello studio clinico principale i pi comuni effetti avversi correlati al
trattamento sono stati nausea, reazioni nella sede di infusione, vomito, diarrea e disgeusia. Gli ultimi
tre non sembrano modificarsi in relazione alla dose assunta, anche se in genere al dosaggio attuale di
500 mg TID raccomandato per l’immissione in commercio presentavano intensit da lieve a moderata.
Permangono alcune preoccupazioni:
-
Data la scarsa esperienza con i dosaggi BID e TID considerati separatamente, gli effetti
avversi nella sede di infusione,comprese flebiti e tromboflebiti, hanno suscitato perplessit .
-
Sono emerse preoccupazioni sulla possibilit che concentrazioni molto elevate di ceftobiprolo
si associno al rischio di disturbi convulsivi iatrogeni nei pazienti oggetto di studio o in
qualsiasi paziente critico e debilitato o ancora in pazienti affetti da disturbi convulsivi o che
assumono in concomitanza una terapia epilettogenica.
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L’RMP dell’UE considera l’iponatremia tra i rischi identificati rilevanti.
-
Alla luce del problema non clinico irrisolto e della limitata esperienza di sicurezza sulla
tossicit renale, il richiedente ha proposto idonee misure di riduzione dei rischi destinate ai
pazienti che presentano maggior rischio di nefropatia da deposito di cristalli (ad esempio
pazienti affetti da disturbi del metabolismo come acidosi o alcalosi metabolica sistemica o
acidosi renale tubulare che comportano alterazioni del pH urinario le quali favoriscono la
precipitazione di cristalli).
-
La colite da C. difficile fa parte delle reazioni avverse legate al farmaco. Poich ceftobiprolo
viene eliminato quasi integralmente per via renale in forma intatta e in ragione della scarsa
esperienza maturata con il farmaco, la manifestazione e l’incidenza di questa forma di colite
destano preoccupazioni. La colite da C. difficile sarebbe stata monitorata durante la normale
sorveglianza post-marketing.
Le non conformit alle GCP riscontrate nello svolgimento dei due studi clinici cardine non consentono
di concludere che il database sulla sicurezza disponibile al momento per ceftobiprolo sia completo e
rifletta davvero tutti i potenziali eventi avversi legati al trattamento con il composto. L’eventualit che
possano mancare informazioni fondamentali sulla sicurezza del prodotto annulla la validit del profilo
di sicurezza definito inizialmente e non permette pi al CHMP di valutare ogni potenziale rischio
associato all’impiego del prodotto medicinale.
Ispezioni GCP
Sulla base dei riscontri delle ispezioni GCP richieste dall’UE, il CHMP ha concluso che i due studi
cardine BAP00154 e BAP00414 non erano stati condotti nel rispetto delle norme di buona pratica
clinica. Tali riscontri sono inoltre confermati da quelli delle ispezioni GCP condotte in precedenza
dalla statunitense Food and Drug Administration. La dichiarazione fornita nel prospetto clinico e nella
relazione sullo studio clinico in merito alla conformit alle GCP non pu pi essere ritenuta valida.
Le verifiche ispettive GCP condotte per conto del promotore hanno evidenziato numerosi riscontri, ma
occorre ricordare che gli ispettori hanno considerato accettabili dati gi respinti dagli ispettori dell’UE.
Ogni nuova serie di ispezioni o verifiche ha portato ad escludere ulteriori sedi. La natura dei riscontri
tale per cui il metodo di svolgimento dello studio e i relativi risultati non possono essere utilizzati per
sostenere la rivendicata non inferiorit di ceftobiprolo. Inoltre, lo scarso controllo dei dati non
garantisce al CHMP che il profilo di sicurezza di ceftobiprolo sia sufficientemente caratterizzato.
Motivi per il riesame
Sebbene abbia riconosciuto le perplessit sui metodi di svolgimento dei due studi di fase III presentati
con la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio, ed abbia ammesso che tali
preoccupazioni determinano incertezza per quanto concerne le evidenze mirate a confermare efficacia
e sicurezza di ceftobiprolo, il richiedente ha chiesto che la domanda relativa al prodotto fosse
sottoposta a riesame con riferimento a due motivi principali:
1) Ceftobiprolo un agente antibatterico unico capace di offrire notevoli vantaggi rispetto alle
terapie attualmente disponibili.
2) Il richiedente ha valutato in maggior dettaglio le conseguenze delle difformit nei metodi di
svolgimento dello studio rispetto a quanto prescritto dalle GCP e se tali difformit sono tali da
annullare la capacit dello studio di distinguere tra un trattamento efficace e uno inefficace
("sensibilit del saggio"). L’attenzione si concentrata su:
a. risposta microbiologica, che si pu ritenere un end point pi obiettivo,
b. un’analisi dettagliata dei fattori che le linee guida CHMP/ICH/364/96 (ICH E-10)
indicano come importanti per condurre adeguatamente studi di non inferiorit ,da
"valutare integralmente al completamento dello studio di non inferiorit con controllo
attivo".
Inoltre il richiedente ha chiesto di considerare i risultati delle due analisi conservative che dal suo
punto di vista dimostravano chiaramente la fondatezza dei risultati degli studi.
Il CHMP ha considerato che:
dati l’ampio spettro antibiotico, l’attivit battericida e il profilo di sicurezza di ceftobiprolo,
questo principio sarebbe particolarmente valido nel trattamento di pazienti con forme gravi di
cSSTI. Tuttavia i numeri dei sottogruppi a maggior rischio sono bassi e queste analisi non
sono ritenute abbastanza attendibili da specificare nella sezione 4.1 dell’SmPC i sottogruppi
che potrebbero trarre particolare giovamento dall’assunzione di ceftobiprolo.
L’archivio dei dati storici del richiedente sulla sensibilit del saggio in studi condotti su altri
medicinali per questa indicazione non direttamente pertinente al problema della violazione
delle GCP nello studio in questione. I sette fattori discussi dal richiedente sulla base delle
linee guida CHMP/ICH/364/96 sono importanti, ma non escludono preconcetti causati dalle
perplessit sui metodi di svolgimento dello studio o su eventuali errori di
registrazione/presentazione dello studio
Le analisi di sensibilit e i risultati microbiologici non hanno evidenziato alcun nuovo
riscontro. Le analisi, inclusa la sicurezza clinica, sembrano coerenti. La non inferiorit stata
ottenuta nell’end point di efficacia primaria per entrambi i sottogruppi (S11e SG42).
Il CHMP ha ribadito che la questione principale e tuttora irrisolta riguarda i dati che si possono
ritenere affidabili (compresi i dati di sicurezza), in quanto svariate serie di ispezioni/verifiche hanno
dato risultati differenti e determinato l’aumento delle sedi non affidabili. Il quadro generale degli studi
dimostra che la conformit presso le diverse sedi di svolgimento stata incostante, mentre la gestione
non stata ottimale.
Pertanto il CHMP non in grado di definire un bilancio rischi/benefici positivo per ceftobiprolo.
MOTIVI DEL RIFIUTO
Considerando quanto segue:
Gli studi clinici cardine BAP00154 e BAP00414 non sono stati condotti conformemente
alle GCP come richiesto dall’Allegato I della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, e
la natura dei riscontri tale per cui non possibile fare affidamento sui metodi di
svolgimento degli studi e sui loro risultati per concedere un’autorizzazione all’immissione in
commercio.
L’efficacia terapeutica e la sicurezza clinica non sono sufficientemente comprovati dal
richiedente secondo l’articolo 12(1)del regolamento (CE)N. 726/2004 e l’articolo 26(1)(b)
della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche;
A maggioranza il CHMP ha raccomandato il rifiuto dell’autorizzazione all’immissione in commercio
per Zeftera conformemente all’articolo 9(1)del regolamento (CE)N.726/2004.