NIACINA (vitamina B3 o PellagraPreventing)

NIACINA (vitamina B3 o PellagraPreventing)
(vitameri: ACIDO NICOTINICO, NICOTINAMMIDE o NIACINAMMIDE)
•Fonti alimentari: carni, fegato, cereali, legumi, tè, caffè
•RDA: 18 (M)-14 (F) mg NE/die
•Coenzima: NAD+, NADP+
•Ruolo metabolico: reazioni di ossidoriduzione, ADP-ribosilazioni e
deacetilazioni di proteine
•Sindrome da carenza: pellagra (3 D: dermatite, demenza, diarrea)
NAD/NADH = 1000
NADP/NADPH = 0.01
BIODISPONIBILITA’ DELLA NIACINA
Nei cereali (mais) è poco biodisponibile perché legata covalentemente a carboidrati
complessi (niacitina) e in minor quantità ai peptidi (niacinogeni) per cui diventa
disponibile solo in seguito a trattamento in ambiente basico
Può essere rilasciata per trattamento con idrossido di calcio
CaOH
La tostatura dei chicchi di caffè trasforma la trigonellina (Acido 1-metil
nicotinico) in acido nicotinico (niacina)
La niacina può essere sintetizzata a partire dal
triptofano (amminoacido essenziale)
60 mg di triptofano → equivalenti a 1 mg di Niacina
100g proteine →1 g Trp
→ equivalenti a 16 mg di niacina
Sintesi del NAD:
dal triptofano
a chinolinato
•Triptofano diossigenasi
•Inibita feed back e repressione sintesi da NADP
•Chinunerinasi:
•inibita dal farmaco anti-tubercolare isoniazide
(solo nel fegato, cervello e rene)
SINTESI
Sintesi del NAD
DEL
NAD
dal chinolinato,
nicotinato,
nicotinammide
(niacin)
Sito di regolazione
Stereoisomeri
Reazioni biologiche del NAD non redox
•Substrato di ADP-ribosilazioni (mono o poli)
coinvolte nella riparazione (enzima PARP) e replicazione
del DNA
•substrato in modificazioni post-traduzionali
di proteine (istoni, fattori di trascrizione)
da parte di sirtuine
Poli-ADP ribosilazione di proteine associate alla cromatine
Importante per riparare il DNA
risposta a danni al DNA indotti da ossidazioni, alchilazioni e radiazioni ionizzanti
Poli ADP ribosio polimerasi (PARP-1 e 2)
PARG = Poli ADP Ribosio Glicoidrolasi
La Poli-ADP ribosilazione fa diminuire l’associazione delle
proteine target alla cromatina e consente il lavoro
degli enzimi di riparo del DNA
SIRTUINE: deacetilasi NAD-dipendenti, coinvolte nel silenziamento genico
Famiglia di 7 proteine nei mammiferi
Deacetilazione (della lisina, serina e treonina) di istoni , fattori di trascrizione, altre proteine
L’attivazione delle sirtuine dipende dal rapporto NAD+/NADH ed è quindi legata allo stato energetico della cellula
Sirt1 (Omologo umano di SIR2, Silent information regulator 2 )
Controllo del metabolismo in risposta a stimoli ambientali e nutrizionali:
deacetilazione di fattori di trascrizione ed altre proteine in diversi tessuti
Scarsa energia metabolica, cioè alte concentrazioni di NAD+, attivano Sirt1:
ipotesi dell’effetto della restrizione calorica sull’allungamento della vita
L’attività della sirtuina può essere modulata da nutraceutici (es. resveratrolo)
Valutazione dello stato nutrizionale
•escrezione urinaria del principale metabolita metilato nel fegato,
N1-metilnicotinammide
Sindrome da deficienza di niacina
PELLAGRA
•malattia dalle tre D: diarrea, dermatite, demenza
CAUSE:
•Diete a base esclusiva di mais
(niacina non disponibile e basso contenuto di Trp)
•Somministrazione di taluni farmaci (isoniazide, cura della tubercolosi),inibisce la
chinureninasi)
•Alcolismo cronico
•Disturbi dell’assorbimento intestinale del Trp su base genetica
(malattia di Hartnup)
PANTOTENATO (Vit B5)
•Fonti alimentari: fegato, rene, lievito, tuorlo d’uovo, verdure, pappa
reale, flora batterica
•AI: circa 5 mg/die
•Coenzima: CoA, proteina trasportatrice di acili
•Ruolo metabolico: attivazione acili, sintesi acidi grassi,colesterolo,
triacilgliceroli, fosfolipidi etc., legame di lipidi a proteine (palmitoilazioni,
miristoilazioni)
•Sindrome da carenza: rara o inesistente
• Tossicità: assente
Ac. pantoico
Beta-alanina
HOCH2─C ─CHOH ─CO ─NH ─CH2 ─CH2 ─COO-
Acido pantotenico
Coenzima A:
attivazione dei gruppi acile
Forma un legame tioestere con gruppi acilici
Non è legato stabilmente agli enzimi che lo utilizzano
Sintesi del Coenzima A
nel citoplasma in 5 passaggi
a partire da acido pantotenico, cisteina, ATP
pantotenato chinasi *
4’ fosfopantotenato
Pantotenato + ATP
4’ fosfopantotenoil cisteina sintetasi
4’-fosfopantotenato + cisteina
4’ fosfopantotenoil cisteina
4’ fosfopantotenoil cisteina decarbossilasi
4’ fosfopantotenoil cisteina
4’fosfopanteteina + CO2
Adenilil transferasi
4’ fosfopanteteina + ATP
Defosfocoenzima A + ATP
Defosfocoenzima A + PPi
Defosfocoenzima A chinasi
Coenzima A + ADP
L’acido
grasso sintasi
Nei vertebrati è un’unica catena
polipeptidica che presenta 6 attività
enzimatiche
Il dominio ACP si trova al centro,
con il suo gruppo fosfopanteteinico
legato a una serina
La proteina che trasporta gli acili (ACP) lega acido pantotenico su una serina
Biotina (vit H o vit B7)
•Fonti alimentari: fegato, rosso d’uovo, soia, lievito,
flora batterica intestinale
•AI : 30 microgrammi/die
•Coenzima: biocitina (biotinil -lisina)
•Funzione: reazioni di carbossilazione (piruvato carbossilasi, acetilCoA
carbossilasi)
•Carenza: rara, per terapie antibiotiche, nutrizione parenterale totale, o per
consumo di albume d’uovo crudo (presenza di avidina).
Assottigliamento dei capelli, alopecia, dermatiti, sintomi neuropsichiatrici
Deficienza di enzimi del metabolismo della biotina: olocarbossilasi sintetasi,
biotidinasi
•Tossicità: nessuna
Anello ureidico
+ tiofenico
Legame ammidico
formato da olocarbossilasi
e scisso da biotidinasi
pancreatica
Formazione delle olo-carbossilasi
ATP
Biotina
PPi
Biotinil AMP + residuo di lisina della
apo-carbossilasi
AMP
Olo-carbossilasi sintetasi
Olo-carbossilasi
Difetto genetico di olo-carbossilasi sintetasi: diminuita attività delle 4 carbossilasi
biotina-dipendenti.
Può essere eseguita la diagnosi pre-natale e trattata con somministrazione di biotina
(20 mg/die).
Funzioni della biotina: coenzima delle carbossilasi
mitocondrio
Attivazione del bicarbonato
a carbonil fosfato
citosol
mitocondrio
mitocondrio
Nuova funzione per la biotina: la Biotinilazione degli istoni
Regolazione dell’espressione genica
•Alti livelli di biotina e olocarbossilasi (HCS) sono presenti nel nucleo
•Istoni sono stati trovati biotinilati, soprattutto su lisina, portando al rimodellamento
della cromatina, e silenziamento genico
•Uno dei geni bersaglio: SMVT (Trasportatore Multivitaminico Sodio –Dipendente)
•La biotina quindi è in grado di modulare il suo ingresso intestinale: repressione di
SMVT ad alti livelli di biotina, derepressione in seguito a carenza.
Zempleni J et al., J. Nutr. 139: 163–166, 2009
Biotina: valutazione dello stato nutrizionale
•Bassa attività della propionil-CoA carbossilasi nei linfociti
•Escrezione con le urine di acido 3-idrossiisovalerico
(per bassa attività di metilcrotonil-CoA carbossilasi)