dia Pedroni - Tumori Ereditari
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Doppia eterozigosi per BRCA1 e hMLH1 in una giovane donna Dr.ssa Monica Pedroni Laboratorio di Medicina 1 Dipartimento ad Attività Integrata di Medicine e Specialità Mediche Case report con doppia eterozigosi per BRCA1 e hMLH1 BRCA1 + ? I KSU 71 BR 40 BRCA1 + ? BRCA1 hMLH1 + II PAN 82 BRCA1 + hMLH1 + CO 39 EN 46 TIR 66 CO 50 CO 55 CO 40 FEG 56 III CO 55 BR dx 35 EN OV REN 39 BR sx 46 IV SNC 13 OV 51 STO 48 Mutazioni costituzionali dei geni BRCA1 e hMLH1 T/G BRCA1 c.300T>G p.Cys61Gly Ins C hMLH1 c.1489dupC p.Arg497ProfsX6 Approfondimento del caso clinico Valutazione dell’ inattivazione dei geni BRCA1 e hMLH1 nei cinque tumori del probando. Confronto delle osservazioni ottenute con i dati di letteratura. Risultati delle analisi di MSI, immunistochimica e LOH nei tumori del probando Tumore MSI IHC MLH1 LOH BRCA1 c.300T>G LOH hMLH1 c.1489dupC Endometrio + non espressa assente presente Ovaio + non espressa assente * presente Rene - espressa assente assente Mammella (bilaterale) + non espressa presente presente * In prevalenza perdita dell’allele mutato LOH nella regione del gene hMLH1 (c.1489dupC) su tessuto tumorale di mammella T T G T A C C C C C C G G A G A Allele wild type T T G T A C C C C C C c g g a g Allele mutato Mutazione in eterozigosi Mutazione costituzionale: linfomonociti T T G T A C C C C C C C G G A G A Mutazione in omozigosi Mutazione somatica: tumore della mammella Considerazioni sul caso clinico • Il sistema del MMR interviene nella carcinogenesi dei tumori dell’endometrio e dell’ovaio. • Il pathway di BRCA1 non sembra coinvolto nello sviluppo del tumore dell’ovaio. • Il tumore del rene sembrerebbe una fenocopia. • L’inattivazione del sistema del MMR potrebbe avere un ruolo nello sviluppo dei tumori bilaterali della mammella, che non sono neoplasie dello spettro ristretto della Sindrome di Lynch. • Il pathway del MMR potrebbe contribuire alla progressione del carcinoma della mammella attraverso l’aumento del tasso mutazionale a livello dei partners di BRCA1. Case report attuale e dati di letteratura KSU 71 BRCA1 hMLH1 + CO 39 EN 46 TIR 66 BRCA1 + hMLH1 + BR dx 35 EN OV REN 39 BR sx 46 CO 50 CO 55 OV 51 CO 40 FEG 56 STO 48 Borg, Int J Cancer, 2000 SNC 13 Conclusioni L’insolito caso clinico osservato suggerisce che: • Il sistema del MMR mostra un importante ruolo nello sviluppo delle diverse neoplasie del probando. • L’ inattivazione combinata dei geni BRCA1 e hMLH1 contribuisce allo sviluppo e alla progressione del carcinoma della mammella. • La doppia eterozigosi per BRCA1 e hMLH1 potrebbe avere un ruolo “non permissivo” verso l’insorgenza di carcinomi colorettali (Borg et al. 2000).
