5.Autoimmunità e diabete

FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA
IMMUNITARIO
Dr.ssa Marta Greco
Scienze
Infermieristiche
L’Immunologia si occupa dello studio del sistema
immunitario, del suo sviluppo, della sua evoluzione,
struttura e funzioni. Analizza i tipi di risposta
immunitaria e la loro regolazione.
L’Immunologia è lo studio dei meccanismi di protezione
verso macromolecole esterne o verso micro-organismi
invasori (virus, batteri, funghi, protozoi, in generale
parassiti) e le modalità di risposta contro questi.
Studia anche le risposte che possono svilupparsi contro
le
nostre
stesse
proteine
(o
altre
molecole)
nell’Autoimmunità e contro nostre cellule aberranti
nell’Immunità contro i Tumori.
L’ospite reagisce cercando di eliminare l’agente patogeno in
due modi principali:
– Non specifico, servendosi di vari tipi di cellule, sostanze
biologiche e componenti “preformati” dotati di attività
biologica (Immunità Innata)
– Specifico, producendo e reclutando cellule altamente
specializzate che, se correttamente attivate, produrranno
molecole ad alto valore biologico (Immunità Acquisita)
RISPOSTA IMMUNITARIA INNATA
Le risposte immunitarie NATURALI O INNATE, rappresentano la prima
linea di difesa e si basano su meccanismi che sono gli stessi indipendentemente
dal tipo di patogeno.
• Barriere chimico-fisiche: rivestimento cutaneo ed epiteli che rivestono le
mucose, lisozima, temperatura corporea
• Componenti cellulari: cellule di natura fagocitaria (macrofagi e granulociti),
cellule endoteliali, mastociti, piastrine (entrambe definite cellule ausiliarie) ed
NK (natural killer)
• Molecole circolanti: proteine del complemento (capaci di mediare difesa
dell’ospite, mediante lisi ed opsonizzazione), citochine (interferoni, IL-1 e
TNF) deputate alla regolazione della risposta infiammatoria
RISPOSTA IMMUNITARIA ACQUISITA O
ADATTATIVA
Risposte immunitarie ACQUISITE O ADATTATIVE, intervengono
tardivamente sulla base dei segnali delle risposte naturali e con meccanismi
diversi a seconda del tipo di patogeno. La capacità di riconoscere
l’ANTIGENE è alla base della risposta immunitaria ADATTATIVA.
• Componenti cellulari: cellule linfocitarie (linfociti B e T), cellule presentanti
l’antigene (APC), cellule ausiliarie ed endoteliali
• Molecole circolanti: anticorpi prodotti dai linfociti B in risposta alla
stimolazione con l’antigene e citochine prodotte da cellule linfoidi (IL-2, IL- 4,…)
Il S.I. è costituito da organi e tessuti le cui cellule sono
altamente specializzate, in grado di comunicare l’una con
l’altra e di sintetizzare molecole deputate allo scambio di
informazioni (citochine)
Tali cellule espongono sulla membrana molecole per il
riconoscimento e l’interazione con altre cellule aiutando in
ultima analisi l’organismo nella difesa da agenti estranei
ORGANI DEL SISTEMA IMMUNITARIO
ORGANI LINFOIDI
PRIMARI
MIDOLLO
OSSEO
TIMO
ORGANI LINFOIDI
SECONDARI
MILZA
LINFONODO
ALTRI TESSUTI LINFOIDI
I LINFOCITI T E B
I LINFOCITI T, insieme ai LINFOCITI B, sono le cellule
protagoniste dell' immunità adattativa
Ogni linfocita esprime un solo tipo di recettore
dell'antigene che è differente da quello degli altri linfociti
e mediante il quale riconosce l’antigene.
Y
V
C
W
LINFOCITI T
• I linfociti T riconoscono solo peptidi, mentre i
linfociti B possono riconoscere specificatamente
peptidi, proteine, acidi nucleici, polisaccaridi, lipidi e
piccoli gruppi chimici.
• In particolare riconoscono solo determinanti lineari
dei peptidi, definiti dalla sequenza amminoacidica
primaria, presentati loro dalle molecole MHC presenti
sulle cellule presentanti l’antigene (APC), tra cui si
annoverano macrofagi, cellule dendritiche, cellule di
Langherans e cellule endoteliali
LINFOCITI T
Th (helper)
Tc (citotossici)
Questi due tipi rispondono in modo diverso all’attivazione da parte delle APC:
1) Se l’APC attiva il Th, questo risponde producendo citochine che attivano la
fagocitosi dell’antigene (il Th stimola il linfocita B a produrre anticorpi)
2) Se l’APC attiva il Tc, questo lisa la cellula bersaglio esprimente l’antigene
• L’antigene presentato tramite MHC dalle APC viene riconosciuto tramite il
TCR (recettore della cellula T) che attiva il linfocita T grazie anche alla
cooperazione di molecole di co-segnale (integrine) che permettono un legame
più saldo tra APC e linfocita T
MATURAZIONE
LINFOCITA T
MATURAZIONE
LINFOCITA B
LA REAZIONE IMMUNITARIA
Le principali caratteristiche della reazione immunitaria sono:
1. SPECIFICITÀ per ogni antigene (generatore di anticorpi), o
porzione di esso (determinante antigenico o epitopo), riconosciuto
da recettori di membrana dei linfociti)
2. DIVERSITÀ
3. MEMORIA (produzione di cellule memoria che permettono una
risposta veloce nel caso di una seconda invasione da parte dello
stesso agente infettivo)
4. AUTOLIMITAZIONE
5. Capacità di discriminare il “SELF” DAL “NON SELF”
ANTIGENE: qualsiasi molecola (zuccheri lipidi, acidi
nucleici, proteine) che può essere legata da un’anticorpo
ed è riconosciuta da specifici recettori espressi sui
linfociti B e T.
ANTICORPO: proteina prodotta dal S.I. in grado di
riconoscere e legare un antigene specifico, detto anche
immunogeno in quanto genera una risposta immune, si
lega ad una piccola porzione specifica dell’antigene,
chiamata determinante o epitopo.
Gli anticorpi si legano a porzioni molecolari dell’antigene
chiamate determinanti antigenici o EPITOPI. Spesso l’antigene
è un mosaico di determinanti antigenici
ANTICORPI:
Tutti gli anticorpi hanno uno
scheletro comune, formato da 2
catene leggere (L) e 2 catene
pesanti (H), caratterizzate da un
dominio immunoglobulinico
Nell’uomo le classi di anticorpi sono denominate IgA, IgD,
IgE, IgG e IgM, caratterizzate da differenze strutturali e
funzionali
FAGOCITOSI
MALATTIE AUTOIMMUNI
• Malfunzionamento del sistema immunitario
• Stato infiammatorio cronico del tessuto colpito
• Le malattie autoimmuni sono divise in:
• Connettiviti, non organo specifiche
• Malattie organo specifiche
• Malattie di tipo misto
• Incidenza in crescita
• Miglioramento capacità diagnostiche
• Aumentata sensibilità al problema
MECCANISMI PATOGENETICI
DELL’AUTOIMMUNITÀ
FATTORI GENETICI E MALATTIE AUTOIMMUNI
 La presenza di familiarità per le malattie autoimmuni ha
suggerito la presenza di fattori genetici in queste malattie.
 Si tratta di un’eredità poligenica.
 Alcuni tratti genetici sono stati identificati come fattori di
aumentata suscettibilità alle malattie autoimmuni.
CLASSIFICAZIONE MALATTIE AUTOIMMUNI
• ORGANO SPECIFICHE:
il bersaglio della risposta
autoimmune è localizzato ad un organo o tessuto.
• SISTEMICHE O ORGANO NON SPECIFICHE: più tessuti
e organi sono colpiti dalla risposta autoaggressiva.
MALATTIE AUTOIMMUNI ORGANO SPECIFICHE
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Tiroidite di Hashimoto
Tireotossicosi
Gastrite autoimmune
Anemia perniciosa
Morbo di Addison (insuff. surreni)
Diabete mellito tipo I
Miastenia grave
Infertilità
Anemia Emolitica Autoimmune
Porpora trombocitopenica idiopatica
Cirrosi biliare primitiva
Epatite cronica attiva
MALATTIE AUTOIMMUNI SISTEMICHE
•
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Artrite reumatoide
Lupus eritematoso sistemico (LES)
Sclerodermia
Dermatomiosite
AUTOANTICORPI
 ANA(anticorpi antinucleo) = malattie autoimmuni del tessuto connettivo, oltre
che nel LES, sclerodermia, la dermatomiosite, l’artrite reumatoide.
 AMA (anticorpi anti mitocondrio) = Cirrosi biliare primitiva.
 LKM (anticorpi anti microsomi epatici e renali) = Epatite cronica aggressiva
Con evoluzione verso la cirrosi.
 ASMA (anticorpi anti muscolatura liscia) = Epatite cronica attiva.
 ANCA (anticorpi anti citoplasma dei granulociti neutrofili) = Morbo di Crohn,
Colangite Sclerosante Primitiva.
 ENA (Anticorpi anti antigeni nucleari estraibili) = LES
 Gli ANA reagiscono contro numerosi antigeni nucleari (DNA, istoni,
proteine non istoniche, nucleoli).
Si riconoscono in IMMUNOFLUORESCENZA su substrati ricchi di nuclei
come le cellule epatiche, le cellule dei tubuli renali, oltre che su colture di
cellule ricche di mitosi (cellule Hep-2 derivate da un carcinoma laringeo
umano).
Hep-2 sono i substrati sensibili più indicati nella ricerca degli ANA
 LKM
(anticorpi
anti
microsomi
epatici),
si
riconoscono
immunofluorescenza su sezioni criostatiche di rene e fegato di ratto.
in
Hep2
Enzyme-Linked
Immunosorbent Assay
Metodo di analisi immunologica usato per rilevare la presenza di
un dato ANTIGENE (ANTICORPO) caratteristico di un
organismo patogeno in un campione che ne è probabilmente
affetto.
ELISA
ELISA
DIRETTO
ELISA
INDIRETTO
DIAGNOSTICA H. PYLORI
Dosaggio Abs di classe IgG
13C-Urea
Breath Test
Dosaggio Ag fecali
Gastropanel
DOSAGGIO Abs anti Hp
di classe IgG
Test immunoenzimatico in fluorescenza con metodo "sandwich"
substrato fluorescente
Abs anti IgG + FA
siero del pz
Ag
La fluorescenza, valutata tramite fluorimetro, è direttamente proporzionale
al titolo anticorpale nel siero del paziente
Il test documenta la memoria immunologica, non l'infezione in atto
INDAGINI DI LABORATORIO PER LO STUDIO DELLA FISIOPATOLOGIA DEL
SISTEMA ENDOCRINO E DEL METABOLISMO
DIABETE MELLITO
Il
diabete
mellito
o
DM
comprende
un
gruppo
di
disturbi metabolici accomunati dal fatto di presentare una
persistente instabilità del livello glicemico del sangue, passando da
condizioni
di
iperglicemia,
più
frequente,
a
condizioni
di ipoglicemia.
Malattie caratterizzate da poliuria (abbondante produzione di
urina) e polidipsia (abbondante ingestione di acqua).
DIABETE MELLITO
Diabete mellito di tipo 1 = a patogenesi autoimmune (distruzione cellule β
pancreatiche dalle T CD4+ e CD8+ e infiltrazione dei macrofagi nelle isole
pancreatiche) provoca insulino-deficienza assoluta.
Diabete mellito di tipo 2 = familiare non autoimmune (caratterizzata
da glicemia alta in un contesto di insulino-resistenza e insulino-deficienza
relativa)
Diabete mellito gestazionale = gravidanza
DIAGNOSI DIABETE MELLITO
L'Organizzazione Mondiale della Sanità ha stabilito la condizione di diabete (tipo 1 e tipo
2) in presenza di elevati livelli di glucosio nel sangue con la presenza di sintomi tipici.
I valori elevati di glicemia possono essere così rilevati:
 Glicemia plasmatica a digiuno (FPG) ≥ 126 mg/dl – Diabete- (normale fra 70-100
mg/dl)
 Glicemia plasmatica rilevata 2 ore dopo la somministrazione orale di 75g glucosio in
250-300 mL di acqua (OGTT) ≥ 200 mg/dl (test orale di tolleranza al glucosio)
•
IFG e IGT tra 100 e 125 mg/dL
EMOGLOBINA GLICOSILATA (HbA1c)
L’emoglobina glicosilata è un test utile nel monitoraggio del soggetto diabetico durante
la terapia e alla valutazione del metabolismo glicidico nei due mesi precedenti il
prelievo.
L’emoglobina glicosilata HbA1c è una forma di emoglobina usata principalmente per
identificare la concentrazione plasmatica media del glucosio per un lungo periodo di
tempo. Viene prodotta in una reazione non-enzimatica a seguito della esposizione della
emoglobina normale al glucosio plasmatico (glicosilazione non enzimatica).
Intervallo di riferimento HbA1c = 4,3 – 5,9 % dell’emoglobina totale
< 6,3% = ottimo controllo glicemico.
> 9% = pessimo controllo glicemico.
HbA1c (%)
Glicemia media (mg/dL)
5
90
6
120
7
150
8
180
9
210
10
240
11
270
12
300